Фактори ризику розвитку токсичного впливу циклофосфаміду та їх пізні наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть бути протипоказанням до застосування, якщо тільки лікарський засіб ЕНДОКСАН® не застосовують для лікування стану, що загрожує життю. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваної користі.
Як і всі протипухлинні засоби, ЕНДОКСАН® слід з обережністю застосовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.
Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.
Застереження
Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами
При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальними наслідками.
Повідомлялося про можливість перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.
Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції
Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.
Мієлосупресія, зумовлена застосуванням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.
Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, відзначених на тлі застосування циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.
Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.
Інфекції слід лікувати належним чином.
У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.
У випадку нейтропенічної лихоманки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.
Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів може прискорюватися, а час, необхідний для відновлення їх кількості, може збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.
Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1−2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.
Тяжкої мієлосупресії варто очікувати особливо у пацієнтів, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.
Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно контролювати.
- Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування [з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм3)]. У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.
- Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.
Токсичний вплив на нирки та сечовидільну систему
На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.
У випадку уротоксичності може виникнути необхідність перервати терапію.
Потреба у цистектомії може виникнути у випадку фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.
Повідомлялося про випадки уротоксичності із летальними наслідками.
Уротоксичний вплив можливий як при короткочасному, так і при довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Повідомлялося про геморагічний цистит після застосування разових доз циклофосфаміду.
Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном підвищують ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.
У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.
Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовидільних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).
Необхідно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро-/нефротоксичності.
Належне застосування «Месни» та/або споживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту та тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв сечовий міхур.
Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення застосування циклофосфаміду, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.
На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.
При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної рідини в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Повідомлялося про випадки із летальними наслідками.
Кардіотоксичність: застосування пацієнтам із хворобами серця
На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця і призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.
Результати гістопатологічних обстежень свідчили, у першу чергу, про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарду.
Гостра кардіотоксичність відзначалася після застосування разової дози циклофосфаміду менш ніж 20 мг/кг.
Після проходження схем лікування, що включали застосування циклофосфаміду, у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них відзначалися надшлуночкові аритмії (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).
Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз препарату, у пацієнтів старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє лікування іншими кардіотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.
Легенева токсичність
Під час та після терапії циклофосфамідом відзначалися випадки пневмоніту та легеневого фіброзу. Також відзначені випадки венооклюзійної хвороби легень та інші форми легеневої токсичності.
Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.
Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів несприятливий.
Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після лікування циклофосфамідом.
Гостра легенева токсичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду.
Вторинні злоякісні новоутворення
Як і у випадку будь-якої цитотоксичної терапії, застосування циклофосфаміду пов’язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.
Підвищується ризик раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після застосування циклофосфаміду або схем лікування, що передбачають його застосування, належать лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми.
У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також відзначені після експозиції in utero.
Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.
Венооклюзійна хвороба печінки
Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) відзначені у пацієнтів, які приймали циклофосфамід.
Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає застосування циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.
Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого застосування низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.
Ускладненнями ВОХП можуть бути гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої застосуванням циклофосфаміду.
До факторів ризику, що роблять пацієнта схильним до розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії, належать:
- вже наявні порушення печінкових функцій;
- попередня радіотерапія черевної порожнини;
- низький бал загального стану.
Генотоксичність
Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини та чоловічі і жіночі гамети. З цієї причини жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам – зачаття дітей протягом терапії циклофосфамідом.
Чоловікам слід зачекати щонайменше 6 місяців після припинення терапії циклофосфамідом, перш ніж розпочинати спроби зачати дитину.
Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія препарату на ооцити під час розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні зачаття або вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.
Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Вплив на фертильність
Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. Він може спричиняти стерильність в осіб обох статей.
Розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функції гонад на момент лікування.
У деяких пацієнтів стерильність, зумовлена циклофосфамідом, може бути необоротною.
Жінки
Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, яких лікують циклофосфамідом.
Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.
Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.
У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.
Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніли.
Дівчатка, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).
Чоловіки
Чоловікам, які проходять лікування циклофосфамідом, рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми перед початком терапії.
У чоловіків, яких лікують циклофосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.
Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих пацієнтів.
У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.
Може розвинутися деякий ступінь атрофії яєчок.
Азооспермія, зумовлена циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не відбуватися протягом кількох років після завершення терапії.
Чоловіки, які стали тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинали дітей.
Порушення загоєння ран
Циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.
Заходи безпеки
Алопеція
Відзначені випадки алопеції; її частота може зростати при збільшенні дози.
Алопеція може прогресувати до облисіння.
Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду лікування, однак його текстура або колір можуть змінитися.
Нудота та блювання
Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання.
Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо застосування протиблювотних препаратів для запобігання та полегшення нудоти та блювання.
Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені застосуванням циклофосфаміду.
Стоматит
Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).
Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо запобігання та полегшення стоматиту.
Паравенозне введення
Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.
У випадку ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід негайно припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через вже введену голку та вжити інших необхідних заходів.
Застосування пацієнтам після адреналектомії
Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може потребуватися більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій застосуванням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.
Для пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок необхідно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.
Застосування пацієнтам перед алогенною трансплантацією кісткового мозку
Показання до трансплантації кісткового мозку із застосуванням для підготовчої терапії препарату ЕНДОКСАН® залежать від комплексної сукупності факторів і враховуються в індивідуальному порядку. До важливих факторів щодо прийняття рішення на користь трансплантації кісткового мозку належать: стадія хвороби, прогноз (група ризику), характер та успішність попередніх схем лікування основної хвороби, вік пацієнта та його загальний стан, а також наявність відповідного донора кісткового мозку.
