Склад:
діюча речовина: doxorubicin;
1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;
допоміжні речовини: натрію хлорид, розчин кислоти хлористоводневої 0,1 М, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Цитотоксичні антибіотики та споріднені речовини. Код АТХ L01D В01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Доксорубіцин − цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Тепер доксорубіцин виробляють напівсинтетично з даунорубіцину.
Точний механізм дії остаточно не з’ясований. Припускається, що доксорубіцин виявляє свій протипухлинний ефект через цитотоксичні механізми дії, особливо шляхом інтеркаляції ДНК, пригнічення ферменту топоізомерази II, а також утворення активних форм кисню (АФК). Всі вони мають шкідливий вплив на синтез ДНК: інтеркаляція молекули доксорубіцину призводить до пригнічення РНК і ДНК-полімерази шляхом порушення розпізнавання основ і специфічності послідовностей. Пригнічення топоізомерази II спричиняє одно- і дволанцюгові розриви спіралі ДНК. Розщеплення ДНК також виникає внаслідок хімічної реакції з високоактивними формами кисню, такими як гідроксильний радикал ОН*, наслідками чого є мутагенез та хромосомні аберації.
Специфіка токсичності доксорубіцину, очевидно, пов’язана насамперед із проліферативною активністю здорової тканини. Таким чином, кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт і статеві залози є основними пошкодженими нормальними тканинами.
Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину слід застосовувати антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, оскільки первинною мішенню є клітинна мембрана. Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинне захоплення доксорубіцину. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти.
Фармакокінетика.
Розподіл
Після внутрішньовенного введення доксорубіцин швидко виводиться з крові і широко розповсюджується по тканинах, включаючи легені, печінку, серце, селезінку, лімфатичні вузли, кістковий мозок та нирки. Об’єм розподілу становить приблизно 25 л/кг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові становить 60-70 %.
Доксорубіцин не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, хоча за наявності метастазів головного мозку або лейкозної церебральної дисемінації у лікворі можуть досягатися більш високі рівні препарату. Доксорубіцин швидко поширюється в асцит, де він досягає більш високих концентрацій, ніж у плазмі. Доксорубіцин виділяється у грудне молоко.
Виведення
Виведення доксорубіцину з крові є трифазним із періодами напіввиведення в 12 хвилин (розподіл), 3,3 години та 30 годин. Доксорубіцин піддається швидкому метаболізму в печінці. Основним метаболітом є менш активний 13 дигідродеривативний доксорубіцинол. Іншими метаболітами є деоксирубіцин аглікон, глюкуронідний і сульфатний кон’югат. Приблизно 40-50 дози виділяється з жовчю протягом 7 днів, з яких приблизно половина виводиться з організму у вигляді незміненого лікарського засобу, а решта - у вигляді метаболітів. Тільки 5-15 % введеної дози виводиться із сечею.
Особливі групи пацієнтів
Оскільки виведення доксорубіцину здійснюється в основному через печінку, дисфункція печінки призводить до уповільненої екскреції, а отже, до збільшення утримання та накопичення в плазмі крові і тканинах.
Хоча ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення для доксорубіцину, тяжка ниркова недостатність може впливати на повне виведення.
У дослідженні серед пацієнтів з надмірною масою тіла (>130 % від ідеальної маси тіла) кліренс доксорубіцину був скорочений, а період напіврозпаду збільшувався порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною масою тіла.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших складових лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.
При внутрішньовенному введенні:
Персистуюча мієлосупресія; тяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції міокарда; нестабільна стенокардія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка аритмія; серцева недостатність 4-го ступеня; гостра запальна кардіоміопатія; гострий інфаркт міокарда; гостра інфекція; тяжкий стоматит, спровокований попереднім лікуванням із застосуванням цитотоксичних засобів та/або опромінюванням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотечі); наявність виразок ротової порожнини; продромальними симптомами може бути відчуття печіння, подовження лікування при наявності цього симптому не рекомендовано; гострий розвиток серцевої недостатності; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.
При внутрішньоміхуровому введенні:
інфекції сечовидільного тракту; запалення сечового міхура; гематурія.
Не застосовувати інтравезикально для лікування раку сечового міхура хворим зі стенозом уретри, у яких не можлива катетеризація; хворим з інвазивними пухлинами, які проникли крізь стінки сечового міхура.
Особливі заходи безпеки.
Доксорубіцин є сильнодіючим цитотоксичним лікарським засобом, який можуть призначати, підготовлювати та вводити тільки фахівці, які пройшли підготовку щодо безпечного застосування лікарського засобу. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском для зменшення утворення аерозолю при відновленні розчину, тому слід дотримуватися особливої обережності при введенні голки. Слід уникати вдихання аерозолю, що утворюється при відновленні розчину.
При застосуванні доксорубіцину слід дотримуватися таких інструкцій.
Приготування:
Цитостатики підготовлюються для застосування тільки персоналом, який пройшов навчання щодо безпечного поводження з такими лікарськими засобами. Перед початком роботи слід ознайомитися з відповідними чинними настановами. Вагітних жінок не слід допускати до роботи з цим лікарським засобом. Персонал, який працює з доксорубіцином, повинен використовувати захисний одяг: окуляри, халат, одноразові рукавички і маски. Для розчинення препарату слід використовувати відповідну зону (краще під ламінарним потоком повітря). Робочу поверхню необхідно вкрити одноразовим абсорбуючим папером із пластиковою основою. Всі матеріали, що використовуються для розчинення, введення або прибирання, включаючи рукавички, слід зібрати в пакети, призначені для високотоксичних відходів, з метою подальшої високотемпературної утилізації (700
○С). Завжди необхідно мити руки після зняття рукавичок.
Забруднення:
У разі контакту препарату зі шкірою забруднену ділянку слід ретельно промити водою з милом або розчином натрію бікарбонату. Однак при цьому не слід використовувати щітку. М’який крем можна використовувати для лікування транзиторного свербежу шкіри. У разі контакту лікарського засобу з очима слід промити око (очі), притримуючи повіки, великою кількістю води щонайменше протягом 15 хвилин або звичайним розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %). Потім необхідно звернутися до лікаря. Розчин, що витік або був розлитий, слід розвести розчином натрію хлориду з 1 % активного хлору або фосфатним буфером (pH>8) до знебарвлення розчину. Використовувати тканину/губку, що зберігається у вказаному місці. Промити два рази водою. Покласти всі тканини у пластиковий пакет і герметично закрити для спалювання.
Утилізація:
Препарат призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Слід дотримуватися інструкції для роботи з цитостатичними лікарськими засобами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Доксорубіцин застосовують переважно у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Може відбуватися адитивний ефект токсичності, особливо щодо впливу на кістковий мозок/гематологію та шлунково-кишковий тракт. При застосуванні доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними сполуками або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад, блокаторами кальцієвих каналів і верапамілом), у період лікування необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу. Зміни функцій печінки внаслідок супутнього лікування можуть змінювати метаболізм та фармакокінетику доксорубіцину, терапевтичну ефективність та/або токсичність. При застосуванні доксорубіцину після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність. Одночасне застосування інших протипухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, паклітаксел, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксани, посилює ризик спричиненої доксорубіцином застійної серцевої недостатності. Препарати не можна змішувати в одному шприці.
Клозапін збільшує ризик і серйозність гематологічної токсичності доксорубіцину.
Якщо терапія із застосуванням доксорубіцину проводиться після лікування із застосуванням циклофосфаміду, це може не тільки збільшити кардіотоксичний ефект, але й загострити геморагічний цистит.
Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов’язковою.
При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрація обох сполук у сироватці крові підвищується. Комбінована терапія циклоспорином і доксорубіцином може призвести до взаємного зниження метаболізму і кліренсу обох речовин із послідовним збільшенням їх вмісту у крові. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.
Застосування разом із препаратами, які впливають на мієлоїдну функцію (у т .ч. антиретро-вірусні препарати, аміодарон, фенітоїн, цитостатики, сульфоніламіди, похідні амідопірину, хлорамфенікол), може спричинити порушення функції кровотворення. У разі необхідності дозування доксорубіцину слід скоригувати. Токсичні ефекти, спричинені терапією із застосуванням доксорубіцину, можуть зростати в разі його застосування у комбінації з іншими цитостатиками (такими як цитарабін, цисплатин, циклофосфамід).
При комбінованій терапії доксорубіцином і цитостатиками (у т. ч. цитарабіном, цисплатином) посилюються токсичні ефекти на організм пацієнта.
Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерицином В через виникнення яскраво вираженої нефротоксичності.
При застосуванні доксорубіцину разом з ритонавіром повідомлялося про підвищення рівня доксорубіцину в сироватці крові.
Застосування барбітуратів може призвести до прискореного виведення доксорубіцину з плазми крові.
Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.
Застосування лікарських засобів, які затримують виведення сечової кислоти (наприклад, сульфаніламідів та деяких діуретиків) може призвести до гіперурикемії. Лікування із застосуванням доксорубіцину може призвести до збільшення рівня сечової кислоти у плазмі крові. Таким чином, може виникнути необхідність у коригуванні дози лікарських засобів, які знижують рівень сечової кислоти.
Доксорубіцин може знизити біодоступність при пероральному прийомі дигоксину. Тому слід регулярно контролювати рівень дигоксину у плазмі крові під час терапії доксорубіцином.
Під час лікування із застосуванням доксорубіцину гідрохлориду пацієнтам не слід проводити вакцинацію. Ризик збільшується у пацієнтів з імунітетом, ослабленим через основне захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнти мають також уникати контакту з особами, яким нещодавно було проведено щеплення проти поліомієліту.
Доксорубіцин зв’язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.
Доксорубіцин метаболізується з участю цитохромів P450 CYP3A4 і CYP2D6, а також P-глікопротеїну (P-gp). Відзначають клінічно значущі прояви взаємодії з інгібіторами CYP3A4, CYP2D6, та/або P-gp (наприклад, із верапамілом), що призводить до підвищення концентрації та клінічного ефекту доксорубіцину. Концентрація доксорубіцину може знижуватися індукторами CYP3A4 (наприклад, фенобарбіталом, фенітоїном, звіробоєм) та індукторами P-gp.
Застосування циклоспорину з доксорубіцином може призвести до збільшення AUC як для доксорубіцину, так і для доксорубіцинолу, імовірно, через зниження кліренсу вихідної субстанції препарату та зменшення метаболізму доксорубіцинолу (може потребуватися коригування дози).
При одночасному введенні циклоспорину кліренс доксорубіцину знижується приблизно на 50 %. AUC доксорубіцину збільшується на 55 %, AUC доксорубіцинолу ― 350 %. За допомогою цієї комбінації можна зменшити дозу доксорубіцину на 40 %. Циклоспорин інгібує, так само як верапаміл, CYP3A4 та Р глікопротеїн, що може пояснюватися взаємодією. Це призводить до збільшення вираженості побічних реакцій. Поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і довготривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також є повідомлення про випадки коми і судом при одночасному введенні циклоспорину і доксорубіцину.
Інгібітори цитохрому Р450 (наприклад, циметидин) також знижують кліренс із плазми крові та збільшують AUC доксорубіцину, можливо за таким самим механізмом, який передбачається для циклоспорину. Це може призвести до збільшення вираженості небажаних реакцій. Навпаки, індуктори цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбітал та рифампіцин) знижують рівень доксорубіцину у плазмі крові і таким чином можуть призводити до зниження ефективності.
Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), та анамнестичний радіаційний феномен, спричинений ним, може бути загрозливим для життя. Будь-які процедури, пов’язані з радіотерапією, одночасні або послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину. Це також стосується комбінованої терапії із застосуванням кардіотоксичних або гепатотоксичних засобів.
При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.
При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквідаром токсичні ефекти можуть посилюватися. Пацієнти, які застосовують антрацикліни (наприклад, доксорубіцин) після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомлялось, що період напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб може залишатись у системі кровообігу до 7 місяців. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від призначення терапії із застосуванням антрациклінів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.
Одночасне застосування антрациклінів та трастузумабу слід обмежити до проведення добре контрольованого клінічного дослідження з моніторингом стану серця. Пацієнти, які раніше приймали антрацикліни, також мають ризик виникнення кардіотоксичності в разі лікування із застосуванням трастузумабу, незважаючи на те, що ризик є нижчим, ніж у разі одночасного застосування трастузумабу та антрациклінів.
Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Деякі дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом. Супутнє введення паклітакселу викликає зниження кліренсу доксорубіцину і підвищення частоти випадків нейтропенії та стоматиту.
Посилення нейтропенії та тромбоцитопенії було зареєстровано після одночасного застосування прогестерону.
Підвищення (21-47%) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалося при сумісному застосуванні зі сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.
Особливості застосування.
Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. Дози доксорубіцину слід визначати з урахуванням виду пухлини, функції серця і печінки, а також супутньої хіміотерапії. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.
Особливу обережність слід проявляти щодо хворих, яким призначена в минулому, теперішньому або майбутньому променева терапія. При застосуванні доксорубіцину можлива тяжка місцева реакція у ділянках опромінення. Повідомлялося про пов’язану з цим тяжку, іноді летальну гепатотоксичність.
Попереднє опромінення середостіння підвищує кардіотоксичність доксорубіцину. У цьому випадку не слід перевищувати максимальну кумулятивну загальну дозу 400 мг/м2 площі поверхні тіла.
До або під час терапії доксорубіцином слід провести такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії): флюорографія грудної клітки; ЕКГ; моніторинг функції серця (фракції викиду лівого шлуночка, наприклад за допомогою ЕКГ, УЗД серця та багатоканальної радіонуклідної ангіографії); щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок; аналізи крові (для визначення гематокриту, тромбоцитів, гематологічних показників, АЛТ, АСТ, ЛДГ, білірубіну, сечової кислоти. Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності, провести тест на антитіла), необхідно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.
Тяжкі інфекції та/або кровотечі необхідно швидко й ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.
Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при стоматиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування доксорубіцином.
У пацієнтів із ожирінням (тобто >130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.
При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.
Доксорубіцин не слід вводити інтратекально або внутрішньом’язово, підшкірно або у формі довготривалої інфузії (оскільки є повідомлення про те, що доксорубіцин у комбінації з гепарином та 5-фторурацилом утворює осад); також його не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.
Екстравазація
Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжке ураження тканин (пухирчастий висип, тяжкий целюліт) і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. Біль можна полегшити шляхом охолодження ділянки протягом 24 годин. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування диметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом декількох тижнів після виникнення екстравазації. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем із пластичної хірургії щодо необхідності широкого розтину ураженої ділянки.
Кардіотоксичність
Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.
Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на ЕКГ. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Зазвичай ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.
Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, зазвичай виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є ЗСН, яка є кумулятивним дозообмежувальним проявом токсичності препарату.
Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж усього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.
У разі перевищення максимальної кумулятивної дози (для дорослих ― 550 мг/ м2 поверхні тіла, у разі попереднього опромінення грудної клітки або під час терапії з одночасним застосуванням алкілуючих засобів ― 400 мг/м2 поверхні тіла) показник антрациклін-індукованої кардіоміопатії швидко зростає навіть у разі попередньої відсутності факторів ризику. Однак в окремих випадках кардіотоксичність спостерігалася у разі застосування набагато нижчих загальних доз. Після застосування кумулятивної дози 550 мг/м2 поверхні тіла у пацієнтів, наприклад, спостерігається 5 % ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.
При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м2 поверхні тіла, також необхідний ретельний моніторинг функції серця.
Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.
Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) і дітей (віком до 15 років).
Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна ЗСН може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м2 поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.
Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.
При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ, як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.
Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих із кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад циклофосфамід.
Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовувати для лікування дітей, які в цілому переносять нижчі загальні дози, яким проводили додаткову радіотерапію та які на момент початку терапії були дуже молодого віку, в яких супутня терапія спричиняє особливо високий ризик більш пізнього розвитку кардіотоксичності з вентрикулярною дисфункцією, серцевою недостатністю та/або аритмією, що загрожує життю. Дівчатка порівняно з хлопчиками більше схильні до розвитку уповільненої кардіотоксичності після лікування із застосуванням доксорубіцину.
Особливої обережності слід дотримуватися також у разі лікування дітей віком до 2 років та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (ішемічна хвороба серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.
Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.
Контроль функції серця
Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Існує ризик розвитку антрациклін-індукованої кумулятивної дозозалежної кардіоміопатії. Тому максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 450‒550 мг/м2. При дозах вище цього рівня ризик розвитку серцевої недостатності значно підвищується. Доксорубіцин-індукована кардіотоксичність зазвичай розвивається під час лікування або протягом двох місяців після припинення лікування, але були і випадки пізніх ускладнень (від декількох місяців до декількох років після лікування). Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ, як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегмента SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.
Найхарактернішою ознакою ризику розвитку кардіоміопатії є зниження ФВЛШ. Ризик може бути зменшений у разі регулярного моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування і негайного припинення застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Належні кількісні методи для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включають багатоканальну радіоізотопну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендовано оцінити початковий стан серця за допомогою ЕКГ та багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Необхідне регулярне визначення ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, особливо при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.
Імовірність розвитку ЗСН, що оцінюється у межах приблизно 1‒2 % при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м2, повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450‒550 мг/м2. Далі ризик розвитку ЗСН стрімко зростає, тому не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м2.
Необхідно проводити дослідження ФВЛШ до початку лікування та повторювати його після кожної кумулятивної дози приблизно 100 мг/м2 і в разі виникнення клінічних ознак серцевої недостатності. Зазвичай абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥10 % або нижче 50 % у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Ризик кардіотоксичності зростає у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію медіастинальної зони, у пацієнтів, які раніше отримували інші антрацикліни та/або антрацендіони, у пацієнтів віком від 70 років або віком до 15 років, у хворих із серцевими захворюваннями в анамнезі. У таких випадках слід з обережністю призначати довготривале лікування із застосуванням доксорубіцину. Ризик виникнення кардіотоксичності може зростати у пацієнтів, які проходили попереднє або супутнє лікування із застосуванням інших потенційно кардіотоксичних засобів, наприклад внутрішньовенне застосування циклофосфаміду у високих дозах, променева терапія у ділянці середостіння або застосування сполук, споріднених з антрациклінами, таких як даунорубіцин.
Повідомляли про розвиток тяжкої аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.
Зміни у показниках ЕКГ, такі як депресія або негативний зубець Т, зниження сегмента S-T або аритмії, зазвичай є ознаками гострого, але короткотривалого (оборотного) токсичного ефекту та не вважаються показанням до припинення терапії із застосуванням доксорубіцину. Однак зниження амплітуди комплексу QRS та подовження систолічного інтервалу вважаються більшою ознакою антрациклін-індукованої кардіотоксичності.
Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами, одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі доксорубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами, окрім випадків, коли є можливість ретельного контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомлялось, що період напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб може залишатись у системі кровообігу до 7 місяців. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від призначення терапії із застосуванням антрациклінів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу.
Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.
Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності зазначених факторів ризику.
У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані регулярні кардіологічні обстеження.
Токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів може бути адитивним.
Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися у період вагітності у жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином (віком до 20 років), навіть якщо раніше в них не було ознак побічних реакцій з боку серця. Повідомляли про випадки ЗСН та набряку легень. Жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином при настанні у них вагітності, необхідно спостерігати щодо побічних реакцій з боку серця.
1 мл розчину доксорубіцину гідрохлориду 2 мг/мл містить 3,54 мг натрію.
Мієлосупресія
Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину і найчастішим гострим дозолімітуючим ефектом препарату. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія. Можливий летальний наслідок. Доксорубіцин не слід застосовувати при наявності мієлосупресії тяжкого ступеня; необхідно зменшити дози або припинити введення.
Контроль показників крові. Перед початком кожного циклу лікування необхідно робити диференціальний аналіз крові на рівень лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники рівня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів вимагає ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекцій та кровотеч. Можливий розвиток тяжкої лейкопенії у разі застосування доз, рекомендованих для лікування солідних пухлин (під час лікування із застосуванням повної дози доксорубіцину гідрохлориду очікується рівень лейкоцитів 1000/мм3 або менше). Лейкопенія найбільше проявляється на 10‒14-й день після початку лікування, у більшості випадків рівень лейкоцитів повертається до норми на 21-й день. Лікування не можна починати або продовжувати, якщо рівень сегментоядерних гранулоцитів становить менше 2000/мм3. У разі лікування гострого лейкозу цей показник може бути меншим, залежно від обставин. Крім того, необхідно робити регулярне гематологічне дослідження у зв’язку з ризиком розвитку вторинного лейкозу після лікування із застосуванням протипухлинних засобів. Ремісія гострого лейкозу може досягатися у разі діагностики на ранній стадії та лікування за допомогою відповідної схеми хіміотерапії. Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.
Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.
Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і в тяжких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії. Доксорубіцин не слід призначати при запаленнях, виразках, діареї.
У пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом 3 днів, можуть спостерігатися виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.
Вторинні новоутворення у ротовій порожнині
Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після застосування останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.
Шкірні реакції у місці введення
Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту у місці введення.
Легенева токсичність
У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом), у тому числі у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.
Гіперурикемія
Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.
Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м2 поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).
Порушення функції печінки
Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну), оскільки може бути необхідним коригування дози. У пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну може спостерігатися уповільнений кліренс препарату зі зростанням загальної токсичності. Для таких пацієнтів рекомендовано зменшити дози препарату. Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин. Повідомляли про серйозну гепатотоксичність у пацієнтів із попередньою променевою терапією у медіастинальній ділянці, яка іноді призводила до летального наслідку. До та під час терапії із застосуванням доксорубіцину слід оцінювати загальний рівень білірубіну у плазмі крові.
Функція нирок
Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок може потребуватися зниження дози. Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.
Інше
Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).
Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).
Синдром лізису пухлин
Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом зводять до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію. Необхідно контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові; пацієнт повинен вживати достатню кількість рідини (добовий мінімум 3 л/м2). Якщо необхідно, можна ввести інгібітор ксантиноксидази (алопуринол).
Вакцинація
Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.
Внутрішньоміхурове введення
Особливої обережності потребує лікування доксорубіцином при інтравезикальному введенні.
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту в ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин). Під час введення розчину препарату і одразу після його видалення із сечового міхура рекомендовано провести ретельне промивання периуретральної зони.
Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ
Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.
Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам з інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.
Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) рекомендується для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозивного холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Фертильність
У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом періоду застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.
Чоловікам, яких лікують доксорубіцином, не рекомендовано зачинати дитину протягом лікування або до 6 місяців після лікування, їм можна спробувати здійснити кріоконсервацію сперми перед лікуванням через можливість необоротного безпліддя через терапію доксорубіцином.
Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними, однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції. Жінкам не слід планувати вагітність ще протягом 6 місяців після завершення терапії.
Вагітність
У дослідженнях in vivo та in vitro продемонстровано потенційну ембріотоксичність доксорубіцину.
Доксорубіцин чинить шкідливий фармакологічний вплив на перебіг вагітності та плід/новонародженого. Доксорубіцин не слід застосовувати у період вагітності. При застосуванні препарату самицям щурів перед та під час періоду парування, вагітності та грудного вигодовування доксорубіцин проявляв токсичність як відносно організму матері, так і відносно плода.
Через ембріотоксичний потенціал доксорубіцину його не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків явної необхідності, лише у разі суворих показань, а користь для матері зважується з урахуванням можливого ризику для плода. Якщо жінка отримує доксорубіцин у період вагітності або вагітніє у період лікування, її слід попередити про потенційну загрозу для плода.
Жінкам та чоловікам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.
Період годування груддю
Доксорубіцин проникає у грудне молоко. Не можна виключати ризик для немовляти, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Доксорубіцин може незначно або помірно впливати на здатність керувати автомобілем чи працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Доксорубіцин-Віста слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом цитотоксичного лікування. Крім того, необхідно здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнта під час лікування.
Через ризик летальної кардіоміопатії перед кожним застосуванням необхідно зважувати ризик та користь індивідуально для кожного пацієнта.
Перед початком лікування рекомендовано зробити печінкові проби, такі як АсАТ (аспартатамінотрансфераза), АлАТ (аланінамінотрансфераза), ЛФ (лужна фосфатаза) та білірубін, а також оцінити функцію нирок.
Слід провести аналіз фракції викиду лівого шлуночка за допомогою ультразвуку або сцинтиграфії міокарда задля оцінки стану серця пацієнта. Цю процедуру слід проводити перед початком лікування та після кожної сумарної дози ≈100 мг/м2.
Доксорубіцин не слід вводити внутрiшньом’язово, підшкірно, перорально або інтратекально. Доксорубіцин вводити внутрішньовенно та, у випадку місцевого лікування пухлини, шляхом повільної внутрішньоартеріальної інфузії або у вигляді внутрішньоміхурової інстиляції через катетер. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.
Доксорубіцин 0,2 % не є взаємозамінним з ліпосомальними формами доксорубіцину гідрохлориду.
Внутрішньовенне введення
Доксорубіцин-Віста можна вводити внутрішньовенно у вигляді болюсу протягом декількох хвилин, у вигляді короткої інфузії протягом години або у вигляді безперервної інфузії протягом до 24 годин. При монотерапії дозу можна розділити і вводити протягом 2-3 послідовних днів. Розчин вводять за допомогою трубки у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, використовуючи розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або розчин декстрози 50 мг/мл (5 %) для ін’єкцій, протягом 2-15 хвилин. Цей метод мінімізує ризик появи тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, які можуть призвести до серйозних місцевих реакцій у вигляді запалення підшкірної клітковини, утворення пухирів і некрозу тканин. Введення шляхом струменевої ін’єкції не рекомендоване через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.
Доза доксорубіцину залежить від режиму застосування, загального стану і попереднього лікування пацієнта. Режим застосування доксорубіцину може варіювати залежно від показань (солідні пухлини або гострий лейкоз) та залежно від його застосування у певній схемі лікування (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними засобами або у складі багатопрофільної процедури, яка включає комбінацію хіміотерапії, хірургічної процедури та променевої терапії, а також гормональне лікування).
Монотерапія. Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла (мг/м2). Виходячи з цього, рекомендується доза 60-75 мг/м2 площі поверхні тіла кожні три тижні у разі застосування доксорубіцину як монотерапії.
Препарат застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії з 21-денним інтервалом з огляду на стан крові та кісткового мозку пацієнта, за умови нормального відновлення стану організму після токсичного впливу препарату (особливо після пригнічення функції кісткового мозку і стоматиту). Нижча доза (60 мг/м2) рекомендована пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку у літньому віці або внаслідок попереднього лікування чи пухлинної інфільтрації кісткового мозку. Рекомендована доза на цикл може бути введена за 1 раз, бути поділена на 2‒3 введення протягом послідовних днів. Для застосування препарату у дітей рекомендовано вводити альтернативну дозу 30 мг/м2/добу внутрішньовенно протягом 3 днів поспіль; повторювати курс через кожні 4 тижні. Графік дозування та дози можна коригувати згідно з протоколом. Точну інформацію про дозування див. у поточних протоколах.
Комбінована терапія. При введенні доксорубіцину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, такими як циклофосфамід внутрішньовенно у високих дозах або споріднені антрациклінові сполуки, такі як даунорубіцин, ідарубіцин та/або епірубіцин, дозу доксорубіцину потрібно зменшити до 30-60 мг/м2 кожні 3-4 тижні.
Для пацієнтів, які не можуть отримувати повну дозу (наприклад, у випадку імуносупресії, пацієнти літнього віку), альтернативна доза становить 15-20 мг/м2 поверхні тіла на тиждень.
Пацієнти з ризиком розвитку порушень з боку серця
Для профілактики кардіоміопатії рекомендується, щоб сукупна загальна доза доксорубіцину протягом життя (включаючи споріднені лікарські засоби, такі як даунорубіцин), не перевищувала 450-550 мг/м2 площі поверхні тіла. Для пацієнтів із супутньою хворобою серця, які отримують опромінення середостіння та/або серця, попередньо лікувалися алкілувальними лікарськими засобами або отримують супутню терапію потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, а також для пацієнтів із групи підвищеного ризику (пацієнти, які хворіють на артеріальну гіпертензію вже більше ніж 5 років, мають коронарні, клапанні або міокардіальні серцеві порушення, пацієнти віком від 70 років) рекомендована максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м2 площі поверхні тіла, також потрібен ретельний моніторинг функції серця таких пацієнтів.
Для пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку серцевої токсичності слід застосовувати лікування у вигляді 24-годинної інфузії в одноразовій дозі, а не у вигляді ін’єкції. Застосування такого способу знижує ризик розвитку серцевої токсичності без зниження терапевтичного ефекту. Таким пацієнтам перед кожним курсом лікування слід проводити дослідження фракції викиду лівого шлуночка.
Пацієнти з обмеженим резервом кісткового мозку, не пов’язаним із впливом хвороби на кістковий мозок
Дозу можна зменшити для пацієнтів із мієлосупресивним лікуванням в анамнезі. Резерв кісткового мозку у них може бути недостатнім.
Порушення функції печінки
При порушенні функції печінки дозу слід зменшувати, як показано у таблиці 1:
Таблиця 1
| Рівень білірубіну в сироватці крові | Рекомендована доза |
| 20-50 мкмоль/л | ½ звичайної дози |
| >50-85 мкмоль/л | ¼ звичайної дози |
Доксорубіцин не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (>85 мкмоль/л).
Порушення функції нирок
Немає необхідності змінювати рекомендовану дозу препарату при застосуванні препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок середньої тяжкості через низьку екскрецію доксорубіцину із сечею. Пацієнтам із нирковою недостатністю зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 10 мл/хв слід призначати 75 % розрахованої дози.
Пацієнти з надмірною масою тіла
Може потребуватися зниження початкової дози або подовження інтервалу між застосуванням доз пацієнтам із надмірною масою тіла.
Діти.
У зв’язку з істотним ризиком кардіотоксичності доксорубіцину дітям слід застосовувати максимальні сукупні дози, які залежать від віку. Для дітей (віком до 12 років) максимальною сукупною дозою вважається 300 мг/м2, в той час як для підлітків (віком від 12 років) максимальна сукупна доза становить 450 мг/м2. Для немовлят максимальні кумулятивні дози ще не встановлені, але передбачається ще нижча переносимість.
Дози для дітей слід зменшити, оскільки вони мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності, особливо відстроченої токсичності. Передбачається розвиток мієлотоксичності, щонайменше протягом 10-14 днів після початку лікування.
Внутрішньоміхурове введення.
Доксорубіцин-Віста може застосовуватись для внутрішньоміхурової інстиляції для лікування поверхневого раку сечового міхура або з метою профілактики рецидиву раку після трансуретральної резекції (ТУР). Рекомендована доза однієї інстиляції для внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура складає 30-50 мг препарату, розчиненого в 25-50 мл фізіологічного розчину. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/м. Розчин повинен залишатися в міхурі протягом 1-2 годин. Протягом цього періоду пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин. Для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утримались від споживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції (це має знизити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину).
Обмеження щодо внутрішньовенного застосування препарату не поширюються на інтравезикальне застосування, оскільки абсорбція доксорубіцину та його надходження у кровотік надзвичайно низькі.
Оскільки на даний час застосовується багато схем лікування, що ускладнює інтерпретацію, далі наведена допоміжна інформація:
· препарат потрібно вводити через катетер, розчин має залишатися у сечовому міхурі протягом 1‒2 годин;
· оптимальна концентрація доксорубіцину у міхурі повинна становити ≈1 мг/мл;
· для уникнення небажаного розбавлення сечею слід попередити пацієнтів, щоб вони утрималися від вживання напоїв протягом 12 годин до інстиляції, це має зменшити виділення сечі приблизно до 50 мл на годину;
· після введення препарату пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожні 15 хвилин для збільшення площі дії розчину на сечовий міхур і слизову оболонку сечового міхура.
Після завершення процедури пацієнту слід випорожнити сечовий міхур.
Тривалість лікування визначає лікар індивідуально.
Інстиляції можуть проводитися з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, чи терапевтичне, чи профілактичне це лікування.
Діти.
Препарат застосовувати з народження. У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину.
Передозування.
Специфічний антидот доксорубіцину невідомий.
Маніфестація гострої інтоксикації може відбутися протягом 24 годин з такими проявами як серцева недостатність з болем у грудній клітці, стенокардія та інфаркт міокарда. У таких випадках необхідна консультація кардіолога. Гостре передозування доксорубіцином може призвести до мієлосупресії (зокрема, до лейкопенії і тромбоцитопенії), зазвичай через 10-14 днів, шлунково-кишкових токсичних ефектів (зокрема, запалення слизової оболонки). Якщо з’являються ознаки інтоксикації, введення доксорубіцину слід негайно припинити. Лікування включає внутрішньовенні антибіотики, переливання гранулоцитів і тромбоцитів, а також лікування шлунково-кишкових симптомів і дисфункцій серця. Слід розглянути можливість переміщення пацієнта у стерильну кімнату і використання гемопоетичних факторів росту.
Одноразові дози 250 мг і 500 мг доксорубіцину виявилися летальними.
Хронічне передозування сумарною дозою, яка перевищує 550 мг/м2, збільшує ризик кардіоміопатії та може призвести до серцевої недостатності, лікування якої здійснюється традиційними засобами. Уповільнена форма серцевої недостатності може спостерігатися до 6 місяців після передозування.
Можлива терапія із застосуванням процедури гемодіалізу, якщо немає інтоксикації, викликаної доксорубіцином, оскільки доксорубіцин має дуже великий обсяг розповсюдження, та тільки 5 % дози виводиться нирками.
Екстравазація
Помилкове перивенозне введення спричиняє місцевий некроз та тромбофлебіт. Відчуття печіння у місці введення інфузії є ознакою перивенозного введення.
У разі виникнення екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку слід залишити на місці на короткий період, а потім вийняти після короткотривалої аспірації.
У разі виникнення екстравазації розпочинати внутрішньовенну інфузію дексразоксану слід не пізніше як через 6 годин після екстравазації. Якщо дексразоксан протипоказаний, рекомендовано застосування 99 % диметилсульфоксиду місцево на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір поверхні, про яку йдеться (4 краплі на шкіру на 10 см2 поверхні тіла); процедуру слід проводити 3 рази на добу протягом щонайменше 14 днів. У разі необхідності слід проводити очищення рани. У зв’язку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду для зменшення болю. Диметилсульфоксид не можна застосовувати пацієнтам, які приймають дексразоксан для лікування екстравазації, спричиненої антрациклінами.
Побічні реакції.
Лікування доксорубіцином часто спричиняє побічні реакції, і деякі з цих реакцій досить серйозні, тому потрібний ретельний нагляд за станом пацієнта. Частота і вид побічних реакцій залежать від швидкості введення та дози препарату.
Основними побічними проявами є пригнічення кісткового мозку та кардіотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»). Супресія кісткового мозку є гострою дозолімітуючою побічною реакцію, але у більшості випадків короткочасною. Клінічними наслідками кістковомозкової/гематологічної токсичності доксорубіцину можуть бути підвищення температури тіла, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, крововиливи, тканинна гіпоксія або летальний наслідок. Майже у всіх пацієнтів спостерігають нудоту та блювання.
Найчастішим побічним ефектом, що виникає у 86 % випадків, є алопеція. У чоловіків лікування супроводжується припиненням росту бороди і вусів, проте після припинення терапії ріст волосся відновлюється.
Приблизно через 5‒10 днів після початку лікування може виникнути стоматит. Хвороба проявляється у вигляді болісних ерозій, розташованих на бокових краях язика та слизовій оболонці під язиком. Частота та ступінь тяжкості вищі при схемах дозування, за якими доксорубіцин слід вводити 3 дні поспіль.
Внутрішньоміхурове введення може спричинити такі побічні реакції: гематурія, подразнення міхура та уретри, відчуття печіння в ділянці сечового міхура та при сечовипусканні, дизурія, утруднене сечовипускання і полакіурія. Зазвичай ці реакції середньої тяжкості і нетривалі.
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину іноді може спричиняти геморагічний цистит, це може призвести до зниження місткості сечового міхура.
Екстравазація може призвести до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту і локального некрозу тканин, що може потребувати оперативного втручання (в тому числі трансплантації шкіри). Флебосклероз, зокрема, відзначається при введенні препарату у судини малого діаметра або у випадках повторних ін’єкцій в одну і ту ж саму вену (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Нижче представлена класифікація побічних реакцій, що виникають у зв’язку із застосуванням доксорубіцину, за класами уражених органів (MedDRA) і частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до
Інфекції та інвазії: дуже часто ― інфекції; часто ― сепсис, септицемія.
Доброякісні та злоякісні неоплазми* та утворення невідомої етіології (включаючи кісти і поліпи): нечасто ― гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлобластний лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, що пошкоджують ДНК. Латентний період у таких випадках може бути коротким (1-3 роки).
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто ― мієлосупресія**, лейкопенія, нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія; дуже рідко ― септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.
З боку імунної системи: рідко ― анафілактичні реакції; частота невідома ― анафілактичний шок.
З боку репродуктивної системи: дуже рідко ― аменорея, олігоспермія або азоспермія, припливи.
З боку метаболізму та харчування: дуже часто ― зниження апетиту, зменшення маси тіла; дуже рідко ― гіперурикемія; частота невідома ― дегідратація, анорексія.
З боку органів зору: часто ― кон’юнктивіт; частота невідома ― посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит.
З боку серця: дуже часто ― кардіотоксичність***, яка може проявлятися у вигляді тахікардії, в тому числі надшлуночкової тахікардії та змін на ЕКГ; часто ― ЗСН, конгестивна (дилатаційна) кардіоміопатія із загрозою для життя (після кумулятивної дози 550 мг/м2), синусова тахікардія, вентрикулярна тахікардія, суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистолія, брадикардія, аритмія, асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; дуже рідко ― неспецифічні зміни на ЕКГ (зміни сегмента S-T, низький вольтаж, подовження інтервалу Q-T), окремі випадки аритмії із загрозою для життя, гостра лівошлуночкова недостатність, перикардит, синдром перикардиту/міокардиту з летальним наслідком; частота невідома ― атріовентрикулярна блокада, тахіаритмія, блокада ніжок пучка Гіса.
Ризик розвитку кардіоміопатії зростає зі зростанням сукупної дози препарату. Не слід перевищувати сукупну дозу в 450-550 мг/м2 поверхні тіла, хоча необоротна ЗСН можлива і при отриманні препарату в дозі 240 мг/м2 поверхні тіла.
Факторами ризику слід вважати вік від 70 років або до 15 років. Також є повідомлення про те, що попереднє або одночасне отримання мітоміцину С, циклофосфаміду або дакарбазину спричиняє розвиток кардіоміопатії, індукованої введенням доксорубіцину.
Явища кардіотоксичного впливу можуть спостерігатись через декілька тижнів, місяців, або навіть років після завершення терапії із застосуванням доксорубіцину. Ризик розвитку серцевої недостатності у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні доксорубіцину зберігається протягом усього життя.
З боку судинної системи: часто ― кровотеча; нечасто ― тромбоемболія; частота невідома ― флебіт, тромбофлебіт, припливи крові, шок.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко - токсичне ураження легенів (з такими проявами, як часте дихання, ядуха/плевральний випіт, облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, бронхоцентричний гранулематоз/пригнічення дихання, що загрожує життю; синдром, що нагадує постпульмонектомічний; інтерстиціальний пневмоніт; променевий пневмоніт; емболія легеневої артерії); посилення кашлю, фарингіт, інфекції верхніх відділів респіраторної системи.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто ― мукозит/стоматит, езофагіт, гастроінтестинальні порушення****, діарея, нудота, блювання, коліт; часто ― біль у животі; нечасто ― гастроінтестинальна кровотеча, біль у животі, некроз товстої кишки з масивною кровотечею та тяжкими інфекціями; дуже рідко ― ерозії/виразки слизової оболонки шлунка, виразки слизової оболонки (ротова порожнина, глотка, стравохід, шлунково-кишковий тракт), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.
З боку гепатобіліарної системи: частота невідома ― гепатотоксичність (іноді з розвитком цирозу), незначне транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня загального білірубіну. У разі супутньої променевої терапії на ділянку печінки можливі тяжкі гепатотоксичні ефекти, що можуть призвести до цирозу печінки.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто ― долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), дозозалежна оборотна алопеція розвивається у більшості пацієнтів; почервоніння, фотосенсибілізація; часто ― місцеві реакції гіперчутливості у зоні опромінення (анамнестичний радіаційний феномен), кропив’янка, висипання, місцева токсичність, гіперпігментація шкіри та нігтів, свербіж; рідко ― екзантема, оніхолізис, екстравазація (може призводити до тяжкого целюліту, утворення пухирів, тромбофлебіту, лімфангіту та місцевого некрозу тканин); дуже рідко ― утворення пухирів; частота невідома ― запалення шкіри, актинічний кератоз.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: частота невідома ― генералізована міастенія, артралгія.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже часто ― забарвлення сечі у червоний коліра;
часто ― некроз стінки сечового міхура, зниження ємкості сечового міхура, дизурія, хімічний цистит внаслідок інтравезикального введення препарату (з такими симптомами як подразнення сечового міхура та уретри, дизурія, странгурія, полакіурія, гематурія, везикулярні спазми, геморагічний цистит); дуже рідко ― гостра ниркова недостатність, гіперурикемія та подальша сечокисла нефропатія внаслідок масивного лізису пухлини.
З боку нервової системи: рідко ― тремор, запаморочення.
З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз: частота невідома - аменорея, азооспермія, олігоспермія.
Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто ― підвищення температури тіла, астенія, гарячка; часто ― реакції у місці введення (еритематозні реакції по ходу вени, біль, флебіт, флебосклероз); нечасто ― дегідратація; частота невідома ― дискомфорт, тяжкий целюліт.
Обстеження: дуже часто ― відхилення показників ЕГК від норми, зміни рівнів трансаміназ, збільшення/зменшення маси тілаb.
Хірургічні та медичні процедури: частота невідома ― ушкодження, спричинені опроміненням (шкіра, легені, стравохід, слизова оболонка шлунка, серце), які вже загоюються, після введення доксорубіцину можуть виникати знову.
a Протягом 1‒2 днів після введення.
b Відзначають у жінок з раком молочної залози, які отримують комплексну ад’ювантну терапію із застосуванням доксорубіцину.
* Вторинна лейкопенія (іноді) з чи без прелейкемічної фази спостерігалась у пацієнтів, які застосовували антрацикліни (включаючи доксорубіцин). Частіше вторинна лейкемія спостерігалася при комбінованому застосуванні з ДНК-ушкоджуючими цитостатиками (алкілуючими сполуками, дериватами платини), при застосуванні радіотерапії, при попередньому застосуванні інтенсивної терапії цитотоксичними препаратами, при підвищенні дози антрациклінів. Така лейкемія може виникнути після затримки у 1‒7 років.
** Одним із дозообмежувальних ефектів є пригнічення функції кісткового мозку, яке може бути тяжким. Це проявляється головним чином у зменшенні рівня лейкоцитів. Лейкопенія спостерігалася майже у 75 % пацієнтів із відповідним резервом кісткового мозку, які отримували лікування із застосуванням дози препарату 60 мг/м2 поверхні тіла кожен 21 день. Крім того, з меншою частотою повідомляли про тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію. Спостерігалися також суперінфекції (дуже часто) та кровотечі у зв’язку з пригніченням функції кісткового мозку. Пікове пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається на 10‒14-й день після введення доксорубіцину, та у більшості випадків між 21-м та 28-м днем спостерігається його зменшення. Тромбоцитопенія або анемія, якщо вони виникають, спостерігаються в цей самий період, але зазвичай вони є менш тяжкими.
*** Доксорубіцин є кардіотоксичним. Ризик виникнення кардіотоксичних побічних ефектів підвищений під час та після терапії із застосуванням опромінення у медіастинальній зоні, після попереднього лікування із застосуванням потенційно кардіотоксичних засобів (наприклад, антрациклінів, циклофосфамідів), а також у пацієнтів літнього віку (віком від 60 років) та пацієнтів з артеріальною гіпертензією.
Кардіотоксичний ефект доксорубіцину може проявлятися у двох формах.
Гостра форма
Побічні ефекти гострої форми виникають у більшості випадків у перші 24‒48 годин після початку терапії; вони не залежать від дози та характеризуються такими симптомами: тимчасова аритмія (часто), особливо синусова тахікардія (часто), суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистолія. Вони (дуже рідко) характеризуються неспецифічними змінами ЕКГ (зміни S-T, низький вольтаж та подовження інтервалу Q-T). Ці зміни загалом є оборотними, та їх виникнення не є протипоказанням для повторного застосування доксорубіцину. Однак під час або через декілька годин після застосування доксорубіцину можливе виникнення аритмії із загрозою для життя; в окремих випадках повідомляли про гостру лівошлуночкову недостатність, перикардит або перикардит/міокардит із летальним наслідком.
Уповільнена форма
Побічні ефекти уповільненої форми проявляються у кумулятивній токсичності для органів залежної від дози, що загалом є необоротним ефектом, часто із загрозою для життя. Ці ефекти часто проявляються у вигляді застійної (дилатаційної) кардіоміопатії з ознаками лівошлуночкової недостатності протягом декількох місяців після закінчення терапії. Однак вперше кардіотоксичність може проявлятися навіть протягом декількох років після закінчення терапії; ризик її виникнення зростає разом зі зростанням загальної кумулятивної дози.
**** Доксорубіцин має виражений еметогенний ефект; відносно тяжка нудота та блювання виникають приблизно у 80 % пацієнтів у перший день лікування та пізніше. Потім може виникнути втрата апетиту (часто) та утворення пухирів на слизових оболонках рота та глотки, стравоходу та кишково-шлункового тракту. У тяжких формах це може призвести до інфекцій. Діарея (дуже часто) може виникнути вторинно після інгібування проліферації кишкового епітелію. Повідомляли про некроз товстої кишки з масивним крововиливом та тяжкими інфекціями (не часто) у зв’язку з одночасним застосуванням цитарабіну. Після радіотерапії езофагіт (нечасто) може виникнути під час терапії доксорубіцином та може призвести до звуження стравоходу.
Побічні прояви у хворих, які отримують доксорубіцин як ад’ювантну терапію раку молочної залози. За результатами рандомізованого відкритого дослідження застосування доксорубіцину і циклофосфаміду для лікування ранніх метастазів раку молочної залози в аксилярні лімфовузли, найчастішим побічним проявом (окрім характерних для доксорубіцину) була втрата маси тіла.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Доксорубіцин не слід змішувати з гепарином, оскільки може утворюватися осад. Доксорубіцин несумісний з амінофіліном, цефалотином, флуороурацилом, гідрокортизоном. Якщо необхідна супутня терапія доксорубіцином і флуороурацилом, рекомендується промивати катетер після застосування цих препаратів. Слід уникати контакту з алюмінієм. Слід уникати тривалого контакту з будь-яким розчином лужної рН, оскільки це призведе до гідролізу препарату.
За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка.
По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники.
Актавіс Італія С.п.А.
Сіндан Фарма С.Р.Л.
Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.
Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.
бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.
