Як і всі інші хіміотерапевтичні препарати, доксорубіцину гідрохлорид слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Належне ведення терапії і ускладнень можливе лише в умовах відповідних лікувально-діагностичних закладів.
До початку лікування Доксорубіцином медак пацієнти повинні оправитися від гострої токсичності попереднього цитостатичного лікування (наприклад стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій).
До початку або під час лікування доксорубіцином рекомендується проводити такі моніторингові дослідження (частота цих досліджень залежатиме від загального стану пацієнта, дози та супутніх лікарських засобів):
- рентгенограма легень, грудної клітки та ЕКГ;
- регулярний моніторинг серцевої функції (ФВЛШ за допомогою, наприклад, ЕКГ, УДС (ультразвукове дослідження серця), РАГ (радіонуклідна ангіографія);
- щоденний огляд ротової порожнини та гортані щодо змін у слизовій оболонці;
- аналізи крові: гематокрит, тромбоцити, диференційний підрахунок лейкоцитів, АСТ, АЛТ, ЛДГ, білірубін, сечова кислота.
Кардіотоксичність
Прояви кардіотоксичності можуть розвинутися в ранньому (гостра кардіотоксичність) або пізньому (відстрочена кардіотоксичність) періоді після застосування антрациклінів.
Ранні (гострі) прояви кардіотоксичності.
Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину, в першу чергу, полягають у синусовій тахікардії та/або змінах електрокардіограми, таких як неспецифічні зміни інтервалу та зубців ST-T. Повідомлялося також про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Ці симптоми, як правило, вказують на гостру минущу кардіотоксичність. Вирівнювання і розширення QRS-комплексу поза нормальними межами може вказувати на кардіоміопатію, спричинену доксорубіцину гідрохлоридом. Як правило, у пацієнтів з нормальним початковим значенням ФВЛШ (фракції викиду лівого шлуночка, 50 %) 10 % зменшення абсолютної величини або зниження нижче 50 % порогу вказує на дисфункцію серця, і в таких випадках лікування доксорубіцину гідрохлоридом слід ретельно зважити.
Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає в пізній період застосування доксорубіцину або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів, через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням ФВЛШ (фракції викиду лівого шлуночка) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відмічені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.
Функцію серця слід оцінювати до початку лікування доксорубіцином і контролювати її протягом курсу лікування з метою зменшення ризику розвитку тяжких порушень з боку серця. Ризик може бути зменшений при регулярному моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) протягом курсу лікування з припиненням застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Відповідний кількісний метод для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включає багатопроекційну радіонуклідну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендується оцінювати початковий стан серця за допомогою ЕКГ та MUGA або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Регулярне визначення ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕхоКГ особливо важливе при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Оцінку слід проводити за допомогою одного і того самого методу протягом усього періоду спостереження.
Вірогідність розвитку застійної серцевої недостатності, за оцінками, становить приблизно 1-2 % при кумулятивній дозі 300 мг/м2 і повільно зростає при збільшенні загальної кумулятивної дози до 450-550 мг/м2. При подальшому збільшенні дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, тому рекомендується не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м2. Якщо у пацієнта є інші потенційні фактори ризику кардіотоксичності (серцево-судинні захворювання в анамнезі, попередня терапія іншими антрациклінами або антраценедіонами, попередня або супутня променева терапія середостіння чи перикардіальної зони, одночасне застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скоротливу функцію серця, включаючи циклофосфамід і 5-фторурацил), кардіотоксичний вплив доксорубіцину може проявитися при застосуванні більш низьких кумулятивних доз, тому слід ретельно контролювати функцію серця.
Існує ймовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.
Попереднє лікування дигоксином (250 мкг на добу, починаючи з 7 дня до застосування доксорубіцину) продемонструвало захисну дію щодо кардіотоксичного впливу доксорубіцину.
Мієлосупресія
Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, зокрема зменшення кількості лейкоцитів, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах лейкопенія зазвичай є транзиторною досягає максимуму на 10-14-й день після введення препарату і повертається до норми, як правило, на 21-й день.
Під час лікування відповідними дозами доксорубіцину кількість лейкоцитів може зменшитися до 1000/мм³. Слід також контролювати рівні еритроцитів та тромбоцитів, оскільки їх рівень може також знижуватися. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або смерть.
Мієлосупресія найчастіше спостерігається у пацієнтів, яким проводилась екстенсивна радіотерапія, при інфільтрації пухлини у кістки, при порушенні функції печінки (якщо відповідне зменшення дози не було прийняте) та при одночасному застосуванні інших мієлосупресивних засобів. При гематологічній токсичності може бути необхідним зниження дози доксорубіцину, припинення або відстрочення його застосування. Внаслідок тяжкої стійкої мієлосупресії можуть розвинутися кровотеча або суперінфекція. Тому необхідний ретельний контроль гематологічних показників у зв`язку з мієлосупресивним впливом препарату.
Рідко повідомлялося про випадки вторинного гострого мієлолейкозу із прелейкемічною фазою або без неї у пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами. У таких випадках латентний період може бути коротким (1–3 роки).
Радіотерапія
Особливої обережності слід дотримуватись пацієнтам, яким проводилась радіотерапія раніше, проводиться на даний час сумісно із застосуванням доксорубіцину або планується проводитись надалі. Ці пацієнти мають особливий ризик розвитку місцевих реакцій в ділянці опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). У зв’язку з цим повідомлялося про тяжкі, іноді летальні випадки гепатотоксичності (ураження печінки). У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію в медіастинальну ділянку, посилюється кардіотоксичність доксорубіцину. У такому випадку максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м2 площі поверхні тіла.
Імунодепресія
Доксорубіцин медак – сильний, але тимчасово діючий імунодепресант. Слід вживати відповідних заходів, щоб уникнути розвитку вторинної інфекції.
Вакцинація
При лікуванні доксорубіцином не рекомендується застосування живих ослаблених вакцин. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтам, які застосовують доксорубіцин.
Посилення токсичності
Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, мукозиту, спричиненого променевою терапією, посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину і токсичності стрептозоцину або метотрексату.
Порушення функції печінки
Токсичність Доксорубіцину медак в рекомендованих дозах збільшується при порушенні функції печінки. Тому перед початком терапії рекомендується проводити оцінку функції печінки, використовуючи стандартні клінічні лабораторні дослідження, такі як визначення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), аспартатамінотрансферази (AСT), лужної фосфатази, білірубіну та БСФ. У разі необхідності дозу препарату слід відповідно зменшити.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності.
Доксорубіцин медак проявляв генотоксичні та мутагенні властивості в тестах in vitro та in vivo.
У жінок Доксорубіцин медак може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.
Доксорубіцин медак проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути необоротними; однак повідомлялось, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може статися через кілька років після завершення терапії.
Реакції у місці введення препарату
При надто швидкому введенні доксорубіцину може спостерігатися місцева еритема вздовж вени, а також почервоніння обличчя.
При внутрішньовенному введенні доксорубіцину відчуття гострого болю або печіння є ознаками екстравазації. Навіть якщо зворотній потік крові при видаленні інфузійної голки хороший, ін’єкцію чи інфузію слід негайно припинити і продовжити в іншу вену. У разі підозрюваної екстравазації до місця ін’єкції необхідно прикласти пакет з льодом. Щоб мінімізувати місцевий некроз тканин застосовують дексаметазон або гідрокортизон у вигляді ін’єкції у місце ураження. Можна також застосовувати місцево гідрокортизон у вигляді 1 % крему.
Доксорубіцин медак не можна вводити інтратекально, внутрішньом’язово або шляхом тривалої інфузії. Пряма внутрішньовенна інфузія не рекомендується у зв`язку з можливістю ушкодження тканин у разі просочення інфузійного розчину у тканини. Якщо використовується центральний венозний катетер, введення доксорубіцину рекомендується здійснювати у розчині натрію хлориду 0,9 %.
Інше
Слід також дотримуватись обережності при одночасній або попередній променевій терапії в медіастинальну/перикардіальну ділянку або після лікування іншими кардіотоксичними препаратами.
Доксорубіцин медак може спричинити гіперурикемію внаслідок широкого катаболізму пурину, що супроводжується швидким лізисом клітин пухлини, викликаним препаратом (синдром лізису пухлини). Після початку лікування необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові, калію, кальцію фосфату та креатиніну. Гідратація, форсований діурез і профілактика алопуринолом для запобігання гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.
Внутрішньоміхурове введення
Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, часте сечовипускання, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, некроз стінки міхура). Особливу увагу слід приділяти проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри, спричиненої інвазією внутрішньоміхурової пухлини).
Внутрішньоміхурове введення протипоказано при пухлинах, які проросли крізь стінку сечового міхура.
Внутрішньоміхурове введення препарату не слід проводити пацієнтам з проліферуючими пухлинами, які проросли крізь стінку сечового міхура, при наявності інфекцій сечовивідних шляхів, запальних захворювань сечового міхура.
Пацієнта слід попередити, що сеча може набувати червонуватого кольору, особливо в перші дні після застосування (перший аналіз), але це не причина для тривоги.
Цей лікарський препарат містить 3,5 мг натрію на 1 мл розчину доксорубіцину гідро- хлориду, розчину для інфузій. Це слід враховувати пацієнтам, які перебувають на безсольовій дієті.