Клінічні дослідження
Побічні реакції на препарат, про які повідомлялося найчастіше (виникали у ≥5 % пацієнтів, які отримували монотерапію тоцилізумабом чи комбіновану терапію тоцилізумабом та захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом з приводу ревматоїдного артриту, поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту), були представлені інфекціями верхніх дихальних шляхів, назофарингітом, головним болем, артеріальною гіпертензією та підвищеним рівнем АЛТ.
У більшості випадків серйозні побічні реакції були представлені серйозними інфекціями, ускладненнями дивертикуліту, реакціями гіперчутливості.
Найбільш поширеними повідомленими побічними реакціями (виникали у ≥ 5 % пацієнтів, які отримували лікування тоцилізумабом з приводу COVID-19) були підвищення рівня печінкових трансаміназ, запор та інфекція сечовивідних шляхів.
Дані щодо побічних реакцій, відомих з клінічних випробувань та/або післяреєстраційного досвіду застосування препарату, спонтанних повідомлень, літературних джерел та неінтервенційних досліджень, наведені нижче з використанням термінів з медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) за класами систем органів та частотою виникнення: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і
Ревматоїдний артрит (РА)
Профіль безпеки тоцилізумабу вивчався в 4 плацебо-контрольованих дослідженнях (дослідження фази II, III, IV та V), в одному контрольованому дослідженні із застосуванням метотрексату (дослідження фази I) та в розширених періодах цих досліджень.
Подвійно сліпий контрольований період в чотирьох дослідженнях становив 6 місяців (дослідження фази I, III, IV та V) та до 2 років в одному дослідженні (дослідження фази II). В подвійно сліпих контрольованих дослідженнях 774 пацієнти отримували тоцилізумаб в дозі 4 мг/кг в комбінації з метотрексатом, 1870 пацієнтів отримували тоцилізумаб в дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом чи іншими захворювання-модифікуючими протиревматичними препаратами та 288 пацієнтів отримували монотерапію тоцилізумабом в дозі 8 мг/кг.
Досліджувана популяція тривалого впливу препарату включала усіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу тоцилізумабу як у подвійно сліпому контрольованому періоді досліджень, так і у відкритому розширеному періоді цих досліджень. Із 4009 пацієнтів цієї популяції 3577 отримували лікування протягом не менше 6 місяців, 3296 – не менше 1 року, 2806 – отримували терапію не менше 2 років і 1222 – протягом 3 років.
Інфекції та інвазії: дуже поширені – інфекції верхніх дихальних шляхів; поширені – флегмони, пневмонія, інфекції, спричинені Herpes simplex 1 типу та Herpes zoster; непоширені – дивертикуліт.
З боку крові та лімфатичної системи: поширені – лейкопенія, нейтропенія, гіпофібриногенемія.
З боку імунної системи: рідко поширені – анафілаксія (летальна)1,2,3.
З боку ендокринної системи: непоширені – гіпотиреоз.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – гіперхолестеринемія*; непоширені – гіпертригліцеридемія.
З боку неврологічної системи: поширені – головний біль, запаморочення.
З боку органів зору: поширені – кон’юнктивіт.
З боку судин: поширені – артеріальна гіпертензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – кашель, задишка.
З боку шлунково-кишкового тракту: поширені – виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, болі в животі; непоширені – стоматит, виразка шлунка.
З боку гепатобіліарної системи: рідко поширені – ураження печінки, індуковані лікарським засобом, гепатит, жовтяниця; дуже рідко поширені – печінкова недостатність.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені – висипання, свербіж, кропив’янка; рідко поширені – синдром Стівенса – Джонсона.3
З боку нирок: непоширені – нефролітіаз.
Загальні розлади: поширені – периферичні набряки, реакції гіперчутливості.
Обстеження: поширені – підвищення рівня печінкових трансаміназ, збільшення маси тіла, підвищення рівня загального білірубіну*.
*В тому числі підвищення рівня показника, отримане в рамках рутинного лабораторного моніторингу (див. текст нижче).
1Див. розділ «Протипоказання».
2Див. розділ «Особливості застосування».
3Ця побічна реакція була виявлена під час післяреєстраційного спостереження, однак не спостерігалася в контрольованих клінічних дослідженнях.
Категорія частоти була оцінена як верхня межа 95 % довірчого інтервалу, розрахованого на основі загальної кількості пацієнтів, які отримували тоцилізумаб в клінічних дослідженнях.
Нижче наведена додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій.
Інфекції: за даними 6-місячних контрольованих досліджень частота інфекцій при введенні тоцилізумабу в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 127 випадків на 100 пацієнто-років порівняно зі 112 випадками на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. В усій досліджуваній популяції загальна частота інфекцій становила 108 на 100 пацієнто-років.
За даними 6-місячних контрольованих клінічних досліджень частота серйозних інфекцій у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, становила 5,3 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з 3,9 випадку на 100 пацієнто-років у групі пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При монотерапії препаратом Актемра® частота серйозних інфекцій становила 3,6 випадку на 100 пацієнто-років порівняно з монотерапією метотрексатом (1,5 випадку на 100 пацієнто-років).
В усій досліджуваній популяції загальна частота серйозних інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових) становила 4,7 на 100 пацієнто-років. Були зареєстровані такі серйозні інфекційні захворювання, деякі з летальним наслідком: активний туберкульоз, який проявлявся легеневими або позалегеневими формами; інвазивні легеневі інфекції, включаючи кандидоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз та пневмоцистну пневмонію; пневмонія, флегмона, оперізувальний лишай, гастроентерит, дивертикуліт, сепсис та бактеріальний артрит. Повідомлялися випадки виникненння опортуністичних інфекцій.
Інтерстиціальна хвороба легень. Порушення функції легень може підвищувати ризик розвитку інфекцій. Існують постмаркетингові повідомлення про інтерстиціальну хворобу легень (включаючи пневмоніт та легеневий фіброз), деякі захворювання мали летальні наслідки.
Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень у групі пацієнтів, які отримували препарат Актемра®, загальна частота перфорації ШКТ становила 0,26 події на 100 пацієнто-років. В усій досліджуваній популяції загальна частота перфорації ШКТ становила 0,28 події на 100 пацієнто-років. В основному випадки перфорації ШКТ повідомлялися як ускладнення дивертикуліту і включали розлитий гнійний перитоніт, перфорацію нижніх відділів ШКТ, фістулу та абсцес.
Інфузійні реакції. Під час проведення 6-місячних контрольованих досліджень небажані реакції, пов’язані з введенням препарату (окремі реакції, які виникають під час введення
препарату чи протягом 24 годин після введення), були виявлені у 6,9 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 5,1 % пацієнтів, які отримували плацебо + захворювання-модифікуючий протизапальний препарат. Небажаними реакціями, які відзначалися під час введення препарату, в основному були епізоди підвищення артеріального тиску. Небажаними реакціями, які спостерігалися протягом 24 годин після завершення введення препарату, були головний біль і реакції з боку шкіри (висипання, кропив’янка). Ці реакції не призводили до обмеження терапії.
Частота анафілаксії (у 8 з 4009 пацієнтів, 0,2 %) була в декілька разів вищою у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 4 мг/кг, ніж у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 8 мг/кг. У контрольованих і відкритих клінічних дослідженнях клінічно значущі реакції гіперчутливості, зумовлені введенням препарату Актемра®, та такі, що вимагали припинення лікування, спостергілися у 56 з 4009 пацієнтів (1,4 %). В основному вказані реакції спостерігалися в період між другою та п’ятою інфузією препарату Актемра® (див. розділ «Особливості застосування»). Про випадок анафілактичної реакції з летальним наслідком під час лікування тоцилізумабом було повідомлено після реєстрації препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуногенність. Антитіла до тоцилізумабу були виявлені у 46 із 2876 досліджених пацієнтів (1,6 %) у 6-місячних контрольованих дослідженнях. У 6 з них були відзначені клінічно значущі реакції гіперчутливості, які призвели до повної відміни лікування у 5 пацієнтів. У 30 пацієнтів (1,1 %) були виявлені нейтралізуючі антитіла.
Зміна з боку лабораторних показників
Нейтрофіли. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 109/л було відзначено у 3,4 % пацієнтів, яким препарат Актемра® вводили у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Приблизно у половині випадків зниження АЧН нижче 1 × 109/л виникало в межах 8 тижнів після початку лікування. Про зменшення числа нейтрофілів нижче 0,5 × 109/л повідомлялося у 0,3 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Повідомлялося про розвиток інфекцій з нейтропенією.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа нейтрофілів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Тромбоцити. В 6-місячних контрольованих дослідженнях зниження числа тромбоцитів нижче 100 × 103/мкл спостерігалося у 1,7 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у дозі 8 мг/кг в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, порівняно з менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували плацебо у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. Ці зміни не супроводжувалися розвитком епізодів кровотеч.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції картина і частота зниження числа тромбоцитів відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Дуже рідко повідомлялося про панцитопенію, яка спостерігалася в постмаркетинговий період.
Підвищення активності печінкових трансаміназ. У ході проведення 6-місячних контрольованих клінічних досліджень транзиторне підвищення активності АЛТ/АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 2,1 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг, і у 4,9 % пацієнтів, які отримували метотрексат. Ці зміни виникли у 6,5 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® в дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом, та у 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом.
Додавання до монотерапії тоцилізумабом препаратів, що чинять потенційно гепатотоксичну дію (наприклад метотрексату), призводило до збільшення частоти випадків підвищення активності трансаміназ. Підвищення активності АЛТ/АСТ, яке перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Актемра®, і у 1,4 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра® у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом. При цьому у більшості пацієнтів терапію препаратом Актемра® припинили. Протягом подвійно сліпого контрольованого періоду при рутинному лабораторному моніторингу частота підвищення рівня непрямого білірубіну вище верхньої межі норми у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг у комбінації з захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом становила 6,2 %. Загалом у 5,8 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня непрямого білірубіну від 1 до 2 разів вище верхньої межі норми та у 0,4 % – більше ніж у 2 рази вище ВМН.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня АЛТ/АСТ відповідала результатам, зареєстрованим в 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 6-місячних контрольованих дослідженнях при терапії препаратом Актемра® часто спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ). Стійке підвищення показника загального холестерину >6,2 ммоль/л спостерігалося у 24 % пацієнтів, а стійке підвищення показника ЛПНЩ ≥4,1 ммоль/л – у 15 % пацієнтів.
Підвищення рівня показників ліпідного обміну ефективно коригувалося гіполіпідемічними препаратами.
В усій контрольованій і усій досліджуваній популяції характер і частота підвищення рівня показників ліпідного обміну відповідала результатам, зареєстрованим у 6-місячних контрольованих клінічних дослідженнях.
Злоякісні новоутворення
Клінічних даних недостатньо для оцінки можливості розвитку злоякісних новоутворень після застосування тоцилізумабу. Довготривала оцінка безпеки застосування препарату триває.
Реакції з боку шкіри
Про випадки синдрому Стівенса – Джонсона в постмаркетинговий період повідомлялося рідко.
Пацієнти з COVID-19
Оцінка безпеки застосування препарату Актемра® при COVID-19 ґрунтувалась на даних, отриманих в 3 рандомізованих подвійно сліпих та плацебо-контрольованих дослідженнях (ML42528, WA42380 і WA42511). Загалом в цих дослідженнях 974 пацієнти отримували препарат Актемра®. Дані щодо безпеки з дослідження RECOVERY не наведені, оскільки в цьому дослідженні збір даних з безпеки був обмеженим.
Наведені нижче за категоріями «система – орган – клас» MedDRA побічні реакції були зазначені на основі явищ, які виникли щонайменше у 3 % пацієнтів, які отримували препарат Актемра®, і спостерігалися частіше, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, в сукупній популяції пацієнтів, яких оцінювали щодо безпеки в клінічних дослідженнях ML42528, WA42380 і WA42511.
Перелік побічних реакцій1, ідентифікованих в сукупній популяції пацієнтів, які оцінювались щодо безпеки, в клінічних дослідженнях препарату Актемра® при COVID-192
Інфекції та інвазії: поширені – інфекції сечовивідних шляхів.
З боку обміну речовин, метаболізму: поширені – гіпокаліємія.
Психічні розлади: поширені – тривожність, безсоння.
З боку судин: поширені – артеріальна гіпертензія.
З боку гепатобіліарної системи: поширені – збільшення рівня печінкових трансаміназ.
З боку шлунково-кишкового тракту: поширені – запор, діарея, нудота.
1 Пацієнти підраховуються один раз для кожної категорії частоти побічних реакцій, незалежно від кількості побічних реакцій.
2 Включаючи встановлені реакції, повідомлені в дослідженнях WA42511, WA42380 і ML42528.
Опис окремих побічних реакцій
Інфекції
В сукупній популяції пацієнтів, які оцінювались щодо безпеки в дослідженнях ML42528, WA42380 і WA42511, частота інфекцій / серйозних інфекцій була приблизно однаковою у пацієнтів з COVID-19, які отримували тоцилізумаб (30,3 % / 18,6 %, n = 974), та пацієнтів, які отримували плацебо (32,1 % / 22,8 %, n = 483).
Профіль безпеки, що спостерігався в вихідній групі лікування системними кортикостероїдами, збігався з профілем безпеки тоцилізумабу у загальній популяції, наведеним вище. В цій підгрупі інфекції та серйозні інфекції виникали відповідно у 27,8 % і 18,1 % пацієнтів, які отримували тоцилізумаб внутрішньовенно, і у 30,5 % та 22,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.
Відхилення лабораторних показників
Частота відхилення лабораторних показників загалом була подібною у пацієнтів з COVID-19, які отримали одну або дві дози препарату Актемра® внутрішньовенно, та пацієнтів, які отримували плацебо, в рандомізованих подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, за деякими винятками. Зменшення числа тромбоцитів та нейтрофілів і збільшення рівня AЛT та AСT спостерігалось частіше у пацієнтів, які отримували препарат Актемра® внутрішньовенно, порівняно з відповідними показниками при застосуванні плацебо (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Дані щодо профілю безпеки тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом описані нижче. В цілому небажані реакції на препарат у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
Дані щодо побічних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом і поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, наведені нижче за категоріями «Система – Орган – Клас» та із зазначенням їхньої частоти виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до
Інфекції і інвазії: дуже часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.
З боку нервової системи: дуже часто: головний біль (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: головний біль (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом).
З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом), діарея.
Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: інфузійні реакції1.
Лабораторні обстеження: часто: підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ) у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом; дуже часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа нейтрофілів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичном артритом), нечасто: зменшення числа тромбоцитів (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом); часто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом), нечасто: збільшення рівня холестерину (у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом).
1 Інфузійні реакції у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються головним болем, нудотою і гіпотензією. Інфузійні реакції у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом включають, але не обмежуються висипанням, кропив’янкою, діареєю, епігастральним дискомфортом, артралгією і головним болем.
Пацієнти з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом
Профіль безпеки препарату Актемра® для внутрішньовенного введення вивчався у 188 пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. Загальна експозиція становила 184,4 пацієнто-року. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом вказана вище. Типи побічних реакцій у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до побічних реакцій у пацієнтів з РА і системним ювенільним ідіопатичним артритом. Порівняно з дорослими пацієнтіами з РА, назофарингіт, головний біль, нудота і зменшення числа нейтрофілів реєструвалися частіше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів з РА.
Інфекції
Частота виникнення інфекцій в усій популяції пацієнтів становила 163,7 на 100 пацієнто-років. Найчастіше виникали назофарингіт і інфекції верхніх дихальних шляхів. Частота виникнення серйозних інфекцій чисельно була вищою у пацієнтів з масою тіла
Інфузійні реакції
У пацієнтів з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як усі події, які виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії. У популяції усіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, у 11 пацієнтів (5,9 %) розвинулися інфузійні реакції під час інфузії і у 38 пацієнтів (20,2 %) розвинулися інфузійні реакції протягом 24 годин після інфузії. Найчастішими інфузійними реакціями, які розвинулися під час інфузії, були головний біль, нудота і гіпотензія, а протягом 24 годин після інфузії – запаморочення і гіпотензія. В цілому побічні реакції, які спостерігалися протягом інфузії чи через 24 години після інфузії, були подібними до інфузійних реакцій, які були зареєстровані у пацієнтів з РА і системним ювенільним ідіопатичним артритом.
Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які б потребували припинення лікування, не були зареєстровані.
Імуногенність
У одного пацієнта з масою тіла
Нейтрофіли
Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 109/л спостерігалося у 3,7 % пацієнтів.
Тромбоцити
Протягом стандартного лабораторного моніторингу у всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, зменшення числа тромбоцитів ≤50 × 103/мкл спостерігалося у 1 % пацієнтів без асоційованої кровотечі.
Підвищення активності печінкових трансаміназ
Під час стандартного лабораторного моніторингу всіх пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН у ≥3 рази) спостерігалося у 3,7 % і у
Зміна показників ліпідного обміну
Протягом стандартного лабораторного моніторингу під час вивчення препарату Актемра® для внутрішньовенного введення в дослідженні WA19977 підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно спостерігалося у 3,4% та 10,4% пацієнтів у будь-який час протягом досліджуваного лікування.
Пацієнти з системним ювенільним ідіопатичним артритом
Профіль безпеки препарату Актемра® для внутрішньовенного введення вивчався у 112 дітей з системним ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 17 років. У 12-тижневому подвійно сліпому контрольованому періоді клінічного дослідження 75 пацієнтів отримували лікування тоцилізумабом (8 мг/кг чи 12 мг/кг залежно від маси тіла). Через 12 тижнів чи під час переходу на лікування препаратом Актемра® внаслідок погіршення перебігу захворювання пацієнти отримували лікування у відкритому розширеному періоді.
В цілому побічні дії у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до таких у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом вказана вище. Порівняно з дорослими пацієнтіами з РА, назофарингіт, зменшення числа нейтрофілів, підвищення рівня печінкових трансаміназ та діарея реєструвалися частіше у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Підвищення рівня холестерину реєструвалося рідше у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, ніж у дорослих пацієнтів з РА.
Інфекції. У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота всіх інфекцій в групі застосування препарату Актемра® для внутрішньовенного введення становила 344,7 на 100 пацієнто-років і 287 на 100 пацієнто-років в групі плацебо. У відкритому розширеному періоді (частина ІІ) загальна частота інфекцій залишалася подібною – 306,6 на 100 пацієнто-років.
У 12-тижневому контрольованому дослідженні частота серйозних інфекцій в групі застосування препарату Актемра® для внутрішньовенного введення становила 11,5 на 100 пацієнто-років. У відкритому розширеному періоді загальна частота серйозних інфекцій через 1 рік залишалася стабільною – 11,3 на 100 пацієнто-років. Повідомлені серйозні інфекції були подібними до таких, що спостергіалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Окрім того, серед серйозних інфекцій були зареєстровані вітряна віспа та середній отит.
Інфузійні реакції. У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом інфузійні реакції визначалися як всі події, які виникали під час інфузії чи протягом 24 годин після інфузії. У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції виникли у 4 % пацієнтів у групі тоцилізумабу, при цьому одне явище (ангіоневротичний набряк) було серйозним і загрожувало життю та стало причиною повної відміни лікування.
У 12-тижневому контрольованому дослідженні інфузійні реакції, які виникли протягом 24 годин після інфузії, були зареєстровані у 16 % пацієнтів групи тоцилізумабу і у 5,4 % пацієнтів групи плацебо. У групі тоцилізумабу інфузійні реакції включали, але не обмежувалися висипанням, кропив’янкою, діареєю, відчуттям дискомфорту в епігастрії, болями у суглобах і головними болями. Одне з цих явищ (кропив’янка) було серйозним.
Клінічно значущі реакції гіперчутливості, асоційовані із застосуванням тоцилізумабу, які потребували відміни тоцилізумабу, були повідомлені у 1 з 112 пацієнтів (відкритого розширеного періоду клінічного дослідження.
Імуногенність. Дослідження на наявність антитіл до тоцилізумабу проводилося в усіх 112 пацієнтів. Антитіла до тоцилізумабу були виявлені у двох пацієнтів. У одного з цих пацієнтів спостерігалися реакції гіперчутливості, що призвели до повної відміни тоцилізумабу. Частота утворення антитіл до тоцилізумабу може бути недооцінена через вплив тоцилізумабу на тест на визначення антитіл та вищу концентрацію тоцилізумабу в організмі дитини порівняно з дорослим.
Нейтрофіли. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа нейтрофілів нижче 1 × 109/л спостерігалося у 7 % пацієнтів групи тоцилізумабу і не спостерігалося в групі плацебо.
У відкритому розширеному періоді зменшення числа нейтрофілів нижче 1 х 109/л спостерігалося у 15 % пацієнтів групи тоцилізумабу.
Тромбоцити: протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні зменшення числа тромбоцитів ≤100 × 103/мкл спостерігалося у 1 % пацієнтів групи тоцилізумабу і у 3 % групи плацебо.
У відкритому розширеному періоді зменшення числа тромбоцитів нижче 100 × 103/мкл спостерігалося у 3 % пацієнтів групи тоцилізумабу. Ці зміни не супроводжувалися розвитком кровотеч.
Підвищення активності печінкових трансаміназ. Протягом рутинного лабораторного моніторингу у 12-тижневому контрольованому дослідженні підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН ≥3 рази) спостерігалося у 5 % та 3 % пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу та у 0 % пацієнтів у групі плацебо.
У відкритому розширеному періоді дослідження підвищення активності АЛТ чи АСТ (перевищення ВМН більш ніж у 3 рази) спостерігалося у 12 % і 4 % пацієнтів відповідно у групі тоцилізумабу.
Імуноглобулін G. Протягом терапії знижуються рівні IgG. В різних точках дослідження зниження нижче нормальної межі спостерігалося у 15 пацієнтів.
Зміна показників ліпідного обміну. Протягом рутинного лабораторного моніторингу в 12-тижневій контрольованій фазі (дослідження WA18221) у 13,4% та 33,3% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.
У відкритому розширеному періоді дослідження (WA18221) у 13,2% та 27,7% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та рівня загального холестерину від початкового рівня до ≥130 мг/дл та ≥200 мг/дл відповідно у будь-який час протягом досліджуваного лікування.
