Калетра

Склад

діючі речовини

• лопінавір 200 мг
• ритонавір 50 мг

Допоміжні речовини: коповідон К28 - 853.8 мг, сорбітану лаурат - 83.9 мг, кремнію діоксид колоїдний - 12 мг; другий шар: натрію стеарилфумарат - 12.3 мг, кремнію діоксид колоїдний - 8 мг.

Склад плівкової оболонки: барвник опадрай червоний - 22 мг (гіпромелоза 6 mPa - 58.26%, титану діоксид - 10.32%, макрогол 400 - 9.03%, гипролоза - 5.78%, гіпромелоза 15 mPa - 5.78%, тальк - 4.11%, кремнію діоксид колоїдний - 0.15%, макрогол 3350 - 1.62%, барвник заліза оксид (E172) - 4.8%, полісорбат 80 - 0.15%).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. За 120 шт. - флакони з поліетилену високої щільності - пачки картонні.

Фармакодинаміка

Препарат Калетра - це комбінований препарат, який містить у своєму складі лопінавір і ритонавір. Лопінавір є інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2 протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і забезпечує противірусну активність препарату Калетра. Препарат Калетра, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, проводиться за технологією MELTREX з використанням допоміжної речовини коповідон К28 (від 65 до 75 мас.%). Інгібування ВІЛ протеаз перешкоджає синтезу білків вірусу, що призводить до утворення незрілого і нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір є інгібітор аспартам-протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 для прийому всередину, активний пептидоміметиків, активний пептидоміметиків. Інгібування ВІЛ протеаз перешкоджає розщепленню зв'язку группоспеціфічний антиген-полімераза (gag-pol) поліпротеїну, що також призводить до утворення незрілого і нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір має селективним спорідненістю до ВІЛ-протеази та проявляє незначну активність щодо аспартам-протеази людини.

Він пригнічує опосередкований ферментом CYP3A метаболізм лопінавіру в печінці, в результаті чого підвищується концентрація лопінавіру в плазмі крові.

Фармакокінетика

Фармакокінетику лопінавіру в комбінації з ритонавіром вивчали у здорових добровольців і у ВІЛ-інфікованих пацієнтів; істотних відмінностей між двома групами не виявили. Лопінавір практично повністю метаболізується під дією ізоферментів CYP3A. Ритонавір інгібує метаболізм лопінавіру і викликає збільшення його концентрації в плазмі. При застосуванні лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг 2 рази / добу середні рівноважні концентрації (Css) лопінавіру в плазмі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів в 15-20 разів перевищували такі ритонавіру, а концентрація ритонавіру в плазмі становила менше 7% від концентрації при прийомі ритонавіру в дозі 600 мг 2 рази / добу. EC50 лопінавіру in vitro приблизно в 10 разів нижче такої ритонавіру. Таким чином, противірусна активність комбінації лопінавіру та ритонавіру визначається лопінавіром.

всмоктування

У ВІЛ-позитивних пацієнтів, які отримували лопінавір / ритонавір в дозі 400/100 мг 2 рази / добу під час їжі протягом 3 тижнів, середня максимальна концентрація (Cmax) лопінавіру в плазмі становила 9.8 ± 3.7 мкг/мл і досягалася приблизно через 4 год після прийому. Середня Css (вранці перед прийомом чергової дози) становила в середньому 7.1 ± 2.9 мкг/мл, а мінімальна концентрація (Cmin) - 5.5 ± 2.7 мкг/мл. AUC лопінавіру протягом 12 год становила в середньому 92,6 ± 36.7 мкг × год / мл. Абсолютнабіодоступність лопінавіру в комбінації з ритонавіром не встановлена.

Вплив їжі на всмоктування препарату

При одноразовому прийомі таблеток лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг з їжею AUC і Cmax істотно не змінювалися в порівнянні з такими при прийомі препарату натщесерце. AUC збільшується при прийомі таблеток разом з їжею з помірним вмістом жиру (500-682 ккал, 23-25% калорійності за рахунок жиру) і високим вмістом жиру (872 ккал, 56% калорійності за рахунок жиру) на 26.9% і 18.9% відповідно по порівняно з прийомом натщесерце. Cmax збільшується на 17.6% при прийомі таблеток з помірно жирною їжею, високий вміст жиру в їжі істотно не змінює Cmax. Тому таблетки лопінавір / ритонавір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

розподіл

У рівноважному стані зв'язування лопінавіру з білками плазми становить приблизно на 98-99%. Лопінавір зв'язується як з альфа 1 кислим глікопротеїном, так і з альбуміном, однак має більш високу спорідненість до альфа 1 кислого глікопротеїну. У рівноважному стані зв'язування лопінавіру з білками плазми залишається постійним при концентраціях, які встановлюються в крові після прийому препарату в дозі 400/100 мг 2 рази / добу і є таким самим у здорових добровольців і ВІЛ-позитивних пацієнтів.

метаболізм

Лопінавір первинно піддається інтенсивному окислювальному метаболізму за участю ферментів системи цитохрому Р450 гепатоцитів майже виключно під впливом ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором ізоферменту CYP3A, пригнічує метаболізм лопінавіру, що забезпечує збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. Було виявлено 13 окислювальних метаболітів лопінавіру в плазмі крові людини, 4-оксо і 4-гідроксіметаболітние ізомерні пари є основними метаболітами, що володіють противірусною активністю. Після одноразового прийому 400/100 мг лопінавіру / ритонавіру, міченого 14С-лопінавіром, 89% радіоактивності в плазмі було пов'язано з незміненим препаратом. Концентрації лопінавіру перед прийомом чергової дози з часом знижуються і стабілізуються приблизно через 10-16 днів.

виведення

Після одноразового прийому лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг через 8 днів близько 10.4 ± 2.3% від прийнятої дози лопінавіру виявляється в сечі та 82.6 ± 2.5% від прийнятої дози виявляється в калі, причому незмінений лопінавір становить відповідно 2.2% і 19.8%. Після багаторазового прийому менше 3% дози лопінавіру виводиться.

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей від 3 років в складі комбінованої терапії.

• підвищена чутливість до лопінавіру, ритонавіру або до допоміжних компонентів препарату;
• тяжка печінкова недостатність;
• одночасне застосування препаратів, кліренс яких в значній мірі залежить від метаболізму за допомогою ізоферменту CYP3A. До таких препаратів належать астемізол, блонансерін, терфенадин, мідазолам (при пероральному застосуванні), триазолам, цизаприд, пімозид, салметерол, силденафіл (тільки в разі лікування легеневої гіпертензії), тадалафіл (тільки в разі лікування легеневої гіпертензії), варденафіл, аванафіл, вориконазол , алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін і дигідроерготамін, ергометрін і метілергометрін), інгібітори ГМГ-КоА редуктази (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавір, алфузозін, фузідовая кислота (при лікуванні шкірних інфекцій), аміодарон, кветіапін;
• одночасне застосування з препаратами звіробою, боцепревір, сімепревіром;
• одночасне застосування стандартної дози препарату Калетра зрифампіцином;
• одночасне застосування препарату Калетра і тіпранавіра з низькою дозою ритонавіру;
• дитячий вік до 3 років (дітям у віці від 6 місяців до 3 років призначають препарат в лікарській формі розчин для прийому всередину);
• застосування препарату Калетра 1 раз/добу у дітей і підлітків до 18 років;
• застосування препарату Калетра 1 раз/добу в комбінації з карбамазепіном, фенобарбіталом або фенітоїном;
• застосування препарату Калетра 1 раз/добу в комбінації з препаратами ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір;
• одночасне застосування з кетоконазолом і ітраконазолом у високих дозах (більше 200 мг/добу).
• застосування лопінавіру / ритонавіру 1 раз/добу у вагітних жінок.
• З обережністю:
• вірусний гепатит В і С;
• цироз печінки;
• печінкова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості;
• підвищення активності печінкових ферментів;
• панкреатит;
• гемофілія А і В;
• дисліпідемія (гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія);
• пацієнти похилого віку старше 65 років;
• пацієнти з органічними захворюваннями серця, пацієнти з розладами провідної системи серця в анамнезі або пацієнти, що приймають препарати, що подовжують інтервал PR (такі як верапаміл або атазанавір);
• одночасне застосування з препаратами для лікування еректильної дисфункції, а саме з силденафілом, тадалафілом;
• одночасне застосування з фентанілом, розувастатином, бупропіоном, вдихуваним або вводяться через ніс глюкокортикоїдами (наприклад, флутиказоном, будесонидом), антиаритмічними препаратами (наприклад, бепридилом, лідокаїном, хінідином), дигоксином, ламотриджином, вальпроєвої кислотою;
• одночасне застосування з препаратами, які подовжують інтервал QT;
• одночасне застосування з бедаквіліном, тразодоном.

Всередину, незалежно від прийому їжі. Таблетки Калетра слід ковтати цілими, не розжовуючи, що не ламаючи та не подрібнюючи.

дорослі

Рекомендована доза препарату Калетра (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200/50 мг) становить 400/100 мг (2 таблетки) 2 рази / добу

або 800/200 мг (4 таблетки) 1 раз/добу у пацієнтів з менш ніж 3 мутаціями, пов'язаними з розвитком резистентності до лопінавіру. Недостатньо даних для застосування препарату Калетра 1 раз/добу у пацієнтів 3 і більше мутаціями, пов'язаними з розвитком резистентності до лопінавіру.

Нині клінічний досвід гострого передозування лопінавіром / ритонавіром у людей обмежений.

Лікування: специфічного антидоту не існує. Лікування складається з заходів, спрямованих на підтримку життєзабезпечення організму, включаючи контроль за життєво важливими системами та спостереження за клінічним станом пацієнта. При необхідності видаляють неабсорбованими лікарський засіб за допомогою промивання шлунка, для чого може бути корисно призначення активованого вугілля. Оскільки лопінавір / ритонавір у високому ступені зв'язується з білками плазми крові, то застосування діалізу недоцільно.

Найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними з прийомом лопінавіру / ритонавіру, були діарея, нудота, блювота, гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія. Діарея, нудота і блювота можуть виникати вже на початку терапії, в той час як гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія можуть розвинутися пізніше.

Помірно виражені та серйозні побічні ефекти наведені нижче із зазначенням частоти: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, але <1/100).

З боку імунної системи: часто - реакції гіперчутливості, в т.ч. кропив'янка і ангіоневротичний набряк; нечасто - синдром відновлення імунітету.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - блювання, біль в животі (верхніх і нижніх відділах), гастроентерит, коліт, диспепсія, панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, метеоризм, здуття живота, гепатит, гепатомегалія, холангіт, стеатоз печінки; нечасто - запор, стоматит, виразки слизової оболонки порожнини рота, дуоденіт, гастрит, шлунково-кишкова кровотеча, в т.ч. ректальні кровотеча, сухість у роті, виразки шлунка і кишечника, нетримання калу.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: невідомо - жовтяниця.

З боку нервової системи: часто - головний біль, мігрень, безсоння, невропатія, периферична невропатія, запаморочення, тривожність; нечасто - агевзія, дисгевзія, судоми, тремор, цереброваскулярні порушення, порушення сну, зниження лібідо.

З боку серцево-судинної системи: часто - артеріальна гіпертензія; нечасто - атеросклероз, інфаркт міокарда, AV-блокада, недостатність тристулкового клапана, тромбоз глибоких вен; невідомо - подовження інтервалу PR.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: часто - висип, в т.ч. макулопапульозний, дерматит, екзема, себорея, посилене потовиділення в нічний час, свербіж, ліподистрофія і перерозподіл підшкірно-жирової клітковини; нечасто - алопеція, капілярів, васкуліт.

З боку опорно-рухового апарату: часто - скелетно-м'язовий біль, в т.ч. артралгія і біль в спині, біль у м'язах, м'язова слабкість, спазми м'язів; нечасто - рабдоміоліз, остеонекроз.

Метаболічні порушення і порушення з боку ендокринної системи: часто - гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, зниження маси тіла, зниження апетиту, цукровий діабет; нечасто - підвищення маси тіла, лактоацидоз, підвищення апетиту, чоловічий гіпогонадизм; невідомо - інсулінорезистентність.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - ниркова недостатність; нечасто - гематурія, нефрит.

З боку репродуктивної системи: часто - еректильна дисфункція, аменорея, менорагія.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, лімфаденопатія.

З боку органів чуття: нечасто - вестибулярні запаморочення, шум у вухах, порушення зору.

Інфекції: дуже часто - інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри та підшкірно-жирової клітковини, в т.ч. целюліт, фолікуліт і фурункульоз.

Загальні реакції: часто - слабкість, астенія.

Зміна лабораторних показників: збільшення концентрації глюкози, сечової кислоти, загального холестерину, загального білірубіну, тригліцеридів, підвищення активності в сироватці ACT, АЛТ, ГГТ, ліпази, амілази, КФК, зниження концентрації неорганічного фосфору, гемоглобіну, зниження КК.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Під час вагітності слід аналізувати потенційну користь від прийому препарату щодо можливого ризику для матері та дитини. Жінкам слід припинити грудне вигодовування.

Діти

Безпека і фармакокінетика лопінавіру / ритонавіру у дітей у віці менше 6 місяців не встановлені. У ВІЛ-інфікованих дітей у віці від 6 місяців до 12 років профіль небажаних явищ в клінічному дослідженні був схожим з таким у дорослих. Застосування лопінавіру / ритонавіру 1 раз/добу не вивчалось у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

В період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкої реакції. При розвитку побічних ефектів, які можуть впливати на зазначені здібності, наприклад, запаморочення, рекомендується утриматися від керування автотранспортом і управління механізмами. Дослідження здатності керувати транспортними засобами та управління механізмами не проводилися.

Лопінавір / ритонавір in vitro і in vivo є інгібітором ізоферменту CYP3A. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і препаратів, в основному метаболізуються ізоферментом CYP3A (наприклад, дигідропіридинові блокатори «повільних» кальцієвих каналів, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, імунодепресанти та інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕ5)), може призвести до збільшення плазмових концентрацій цих препаратів, терапевтичне або побічна дія яких може посилитися або продовжитися. У препаратів, які активно метаболізуються ізоферментом CYP3A і мають високий пресистемний метаболізм, при прийомі одночасно з лопінавіром / ритонавіром більш часто спостерігається значне збільшення AUC (більш ніж 3-кратне). Препарати, які протипоказані саме через небажаної взаємодії і можливості розвитку серйозних побічних ефектів, перераховані в розділі «Протипоказання».

Лопінавір / ритонавір метаболізується під дією ізоферменту CYP3A. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і препаратів, які індукують изофермент CYP3A, може зменшити плазмові концентрації лопінавіру і знизити його терапевтичний ефект, хоча ці зміни не були відзначені при одночасному застосуванні з кетоконазолом.

Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру та інших препаратів, які пригнічують ізофермент CYP3A, може збільшити плазмові концентрації лопінавіру.

Препарати для лікування ВІЛ

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Ставудин і ламівудин

Чи не спостерігалося змін фармакокінетики лопінавіру при одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру зі ставудіном і ламівудином в порівнянні з монотерапією лопінавіром / ритонавіром.

Діданозін

Рекомендується приймати діданозин натщесерце; тому в комбінації з диданозином таблетки лопінавіру / ритонавіру слід приймати за годину до або через дві години після прийому їжі.

Зидовудин і абакавір

Лопінавір / ритонавір індукує глюкуронирование, тому препарат може знизити концентрації зидовудину і абакавіру в плазмі. Клінічне значення цього потенційної взаємодії невідомо.

тенофовір

Дослідження показало, що лопінавір / ритонавір збільшує концентрацію тенофовіру в плазмі крові. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнтів, які приймають лопінавір / ритонавір і тенофовір, слід спостерігати на предмет виникнення пов'язаних з тенофовіром побічних ефектів.

інші НІЗТ

Повідомлялося про збільшення активності креатинфосфокінази (КФК), міалгії, міозиті та, рідко, про рабдоміоліз при прийомі інгібіторів протеази ВІЛ, особливо в комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

невірапін

Не відзначалося змін фармакокінетики лопінавіру у здорових дорослих пацієнтів під час одночасного застосування невірапіну і лопінавіру / ритонавіру. Результати дослідження за участю ВІЛ-позитивних дітей показали зменшення концентрацій лопінавіру під час одночасного застосування з невірапіном. Вважають, що вплив невірапіну на ВІЛ-позитивних дорослих пацієнтів може бути схожим з таким у дітей, що може привести до зниження концентрації лопінавіру. Клінічне значення фармакокінетичної взаємодії невідомо.

У пацієнтів, у яких раніше проводилася антиретровірусна терапія або у яких є фенотипічні або генотипические ознаки значного зниження чутливості до лопінавіру, при одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру з невірапіном може знадобитися підвищення дози лопінавіру / ритонавіру до 500/125 мг два рази на день. Лопінавір / ритонавір в комбінації з невірапіном не слід застосовувати один раз в день.

ефавіренц

Збільшення дози таблеток лопінавіру / ритонавіру до 500/125 мг (дві таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) двічі на день не впливає на концентрацію лопінавіру в плазмі крові в порівнянні із застосуванням лопінавіру / ритонавіру по 400/100 мг двічі на день без ефавірензу. Збільшення дози таблеток лопінавіру / ритонавіру до 600/150 мг (три (3) таблетки 200/50 мг) двічі на день при одночасному застосуванні з ефавірензом збільшувало плазмову концентрацію лопінавіру приблизно на 36% і концентрацію ритонавіру приблизно на 56% -92% в порівнянні з дозою таблеток лопінавіру / ритонавіру 400/100 мг (дві (2) таблетки 200/50 мг) при прийомі двічі на день без ефавірензу.

Ефавіренц і невірапін індукують изофермент CYP3A і, таким чином, можуть зменшити плазмові концентрації інших інгібіторів вірусних протеаз при застосуванні в комбінації з лопінавіром / ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру як з ефавірензом, так і з невірапіном один раз в день протипоказано.

делавірдин

Делавірдин здатний збільшувати концентрації лопінавіру в плазмі.

Інгібітори протеази ВІЛ

ампренавір

Лопінавір / ритонавір може збільшити концентрації ампренавіру (прийом ампренавіру в дозі 750 мг двічі на день плюс лопінавір / ритонавір веде до збільшення AUC, схожою Cmax, збільшення Cmin щодо ампренавіру в дозі 1200 мг двічі на день). Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і ампренавіру сприяє зниженню концентрації лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з ампренавіром один раз в день протипоказано.

Фосампренавір

Дослідження показало, що одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з фосампренавір знижує концентрації фосампренавіру і лопінавіру. Адекватні щодо безпеки та ефективності дози фосампренавіру і лопінавіру / ритонавіру в комбінації встановлені не були.

індинавір

Лопінавір / ритонавір може збільшувати концентрації індинавіру (при поєднанні індинавіру в дозі 600 мг два рази на день з одночасним застосуванням лопінавіру / ритонавіру відзначається зниження Cmax, збільшення Cmin в порівнянні з прийомом індинавіру три рази в день в дозі 800 мг, при цьому AUC спостерігається схожа ). Доза індинавіру, можливо, повинна бути зменшена при одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг двічі на день. Прийом лопінавіру / ритонавіру в комбінації з індинавіром один раз в день не був вивчений.

Нелфинавир

Лопінавір / ритонавір може збільшити концентрації нелфінавіру і метаболіти нелфінавіру M8 (при прийомі нелфінавіру 1000 мг двічі на день і лопінавіру / ритонавіру в порівнянні з прийомом нелфінавіру 1250 мг двічі на день спостерігаються схожа AUC, схожа Cmax, збільшена Cmin). Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і нелфінавіру призводить до зниження концентрацій лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з нелфінавіром один раз в день протипоказано.

ритонавір

При спільному застосуванні лопінавіру / ритонавіру з додатковими 100 мг ритонавіру два рази в день, AUC лопінавіру збільшилася на 33%, Cmin збільшилася на 64% в порівнянні з прийомом лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг два рази на день.

саквінавір

Лопінавір / ритонавір збільшує концентрації саквінавіру (прийом саквінавіру 800 мг двічі на день плюс лопінавір / ритонавір у порівнянні з прийомом саквінавіру 1200 мг три рази на день веде до збільшення AUC, Cmax і Cmin). Доза саквінавіру при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром 400/100 мг двічі на день, можливо, повинна бути зменшена. Прийом лопінавіру / ритонавіру в комбінації з саквінавіром один раз в день вивчений не був.

Тіпранавір

При одночасному застосуванні тіпранавіра (500 мг два рази на день) з ритонавіром (200 мг два рази на день) і лопінавіром / ритонавіром (400/100 мг два рази на день) відбувається зниження AUC і Cmin лопінавіру на 55% і 70% відповідно. Одночасний прийом лопінавіру / ритонавіру і тіпранавіра з низькою дозою ритонавіру протипоказаний.

Інгібітори протеази вірусу гепатиту С

телапревір

Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з телапревір призводить до зниження рівноважної концентрації телапревір без зміни рівноважної концентрації лопінавіру.

боцепревір

Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з боцепревір призводить до зниження рівноважних концентрацій боцепревір і лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з боцепревір протипоказано.

Противірусні препарати - інгібітори ХЕМОКІНОВОГО рецептора CCR5

маравірок

Одночасне застосування маравірок з лопінавіром / ритонавіром призводить до збільшення концентрації маравірок. При одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром у дозі 400/100 мг два рази на день доза маравірок повинна бути знижена. Підбір дози маравірок повинен проводитися відповідно до його інструкцією із застосування.

інші препарати

наркотичні анальгетики

фентаніл

Оскільки лопінавір / ритонавір інгібує ізофермент CYP3A4 можливе підвищення концентрації фентанілу в плазмі крові.

При одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру і фентанілу необхідно уважно контролювати терапевтичний і побічний ефект (включаючи пригнічення дихання).

Антиаритмічні засоби (бепридил, лідокаїн і хінідин)

При одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром можуть збільшитися концентрації даних препаратів. Необхідна обережність при застосуванні даних препаратів і контроль терапевтичних концентрацій, якщо можливо.

дигоксин

Аналіз літератури показав, що одночасне застосування ритонавіру (300 мг кожні 12 годин) і дигоксину призводило до значного збільшення концентрації дигоксину в крові. Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні лопінавіру / ритонавіру одночасно з дигоксином з контролем концентрацій дигоксину в сироватці.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Під впливом лопінавіру / ритонавіру концентрації феніраміну, хінідину, еритроміцину, кларитроміцину можуть підвищитись з подальшим подовженням інтервалу QT і розвитком побічних явищ з боку серця. Необхідно дотримуватися особливої обережності при одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру разом з препаратами, які подовжують інтервал QT.

Протипухлинні засоби (наприклад, дазатініб, нілотініб, вінкристин, вінбластин)

Можливе збільшення їх сироваткових концентрацій при застосуванні одночасно з лопінавіром / ритонавіром, що може привести до виникнення побічних ефектів, що пов'язують з даними протипухлинними препаратами.

Доза Нілотиніб і дазатініба має обиратися згідно з інструкціями щодо застосування даних препаратів.

антикоагулянти

Можливо вплив на концентрації варфарину при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром. Рекомендується контролювати МНО (міжнародне нормалізоване відношення).

Ривароксабан

Одночасне застосування ривароксабану з лопінавіром / ритонавіром може викликати підвищення концентрації ривароксабану, що може привести до підвищення ризику виникнення кровотеч.

антидепресанти

бупропіон

Одночасне застосування бупропиона з лопінавіром / ритонавіром зменшує плазмові концентрації бупропиона і його активного метаболіту (гідроксібупропіона). Якщо одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру з бупропіоном необхідно, то його слід проводити під ретельним клінічним контролем за ефективністю бупропиона без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на спостережуване посилення метаболізму.

тразодон

Одночасне застосування ритонавіру і тразодон може привести до збільшення концентрації тразодон. Спостерігалися побічні ефекти: нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія і непритомність. Застосовувати тразодон з інгібітором ізоферменту CYP3A4, таким як лопінавір / ритонавір, слід з обережністю і знизивши дозу тразодон.

Протисудомні засоби (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін)

Відомо, що ці препарати можуть індукувати изофермент CYP3A4 і, таким чином, зменшити концентрацію лопінавіру. Одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру один раз в день в комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном або карбамазепіном протипоказано.

Крім того, одночасне застосування фенітоїну і лопінавіру / ритонавіру призводить до помірного зменшення рівноважних концентрацій фенітоїну. Концентрації фенітоїну слід контролювати при застосуванні препарату одночасно з лопінавіром / ритонавіром.

Ламотриджин і вальпроєва кислота

При одночасному застосуванні даних препаратів з лопінавіром / ритонавіром спостерігалося зниження концентрацій ламотриджину і вальпроєвоїкислоти. Зниження концентрації ламотриджину досягало 50%. Дані комбінації лікарських препаратів повинні використовуватися з обережністю. При одночасному застосуванні даних препаратів з лопінавіром / ритонавіром, особливо в період підбору дози, може знадобитися підвищення дози ламотриджину або вальпроєвоїкислоти, а також контроль їх концентрації в плазмі крові.

протигрибкові засоби

Сироваткові концентрації кетоконазолу та ітраконазолу можуть підвищитися під впливом лопінавіру / ритонавіру. Застосовувати кетоконазол і ітраконазол у високих дозах (більше 200 мг/добу) разом з лопінавіром / ритонавіром не рекомендується.

вориконазол

Дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру в дозі 100 мг кожні 12 год зменшує рівноважну AUC вориконазолу в середньому на 39%; одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і вориконазолу протипоказане.

Препарати для лікування подагри

При одночасному застосуванні колхіцину з лопінавіром / ритонавіром можливе підвищення концентрації колхіцину. Призначення і підбір дози колхіцину повинні проводитися відповідно до його інструкцією із застосування.

антибактеріальні засоби

Лопінавір / ритонавір може викликати помірне підвищення AUC кларитроміцину. У хворих з порушенням функції нирок або печінки слід зменшити дозу кларитроміцину при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром.

протитуберкульозні препарати

рифабутин

При одночасному застосуванні рифабутину і лопінавіру / ритонавіру протягом десяти днів Cmax і AUC рифабутину (незмінена лікарський засіб і активний 25-O-дезацетіл метаболіт) збільшилися в 3,5 і в 5,7 разів, відповідно. На підставі цих даних рекомендується зменшення дози рифабутину на 75% (тобто прийом 150 мг через день або три рази на тиждень) при застосуванні з лопінавіром / ритонавіром. Можливо буде необхідно подальше зниження дози рифабутину.

рифампіцин

Рифампіцин з лопінавіром / ритонавіром супроводжується дозозалежним зниженням концентрації лопінавіру в плазмі у порівнянні з застосуванням лопінавіру / ритонавіру в стандартній дозі 400/100 мг без рифампіцину. Застосування рифампіцину зі стандартною дозою лопінавіру / ритонавіру може привести до втрати вірусологічної відповіді та можливого формування резистентності до лопінавіру / ритонавіру або до класу інгібіторів протеази ВІЛ або інших застосовуваних одночасно антиретровірусних препаратів.

При одночасному застосуванні рифампіцину з лопінавіром / ритонавіром (800/200 мг два рази на день) зниження концентрацій лопінавіру в плазмі крові досягало 57% у порівнянні з прийомом лопінавіру / ритонавіру в дозі 400/100 мг два рази на день без одночасного прийому рифампіцину. При одночасному застосуванні рифампіцину з лопінавіром / ритонавіром у дозі 400/400 мг два рази на день відповідне зниження концентрації лопінавіру в плазмі крові досягало 7%.

У дослідженнях з більш високими дозами лопінавіру / ритонавіру при одночасному застосуванні з рифампіцином було відмічено підвищення активності АЛТ і АСТ, це явище може залежати від послідовності прийому дози.

При необхідності одночасного застосування лопінавіру / ритонавіру і рифампіцину прийом лопінавіру / ритонавіру повинен бути початий в стандартній дозі 400/100 мг два рази на день приблизно за 10 днів до початку прийому рифампіцину, при цьому доза лопінавіру / ритонавіру повинна поступово підвищуватися. Необхідний ретельний моніторинг функцій печінки.

протипаразитарні засоби

Можливе зменшення терапевтичної концентрації атовахона при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром. Можливо, необхідно збільшення доз атовахона.

Глюкокортикостероїди (ГКС)

Дексаметазон може спричинити підвищення активності CYP3A4 і зниження концентрацій лопінавіру.

Флутиказон: одночасне застосування лопінавіру / ритонавіру і флутиказону може значно збільшити плазмові концентрації флутиказону і знизити сироваткові концентрації кортизолу. Застосовувати слід з обережністю. Рекомендується розглянути альтернативи флутиказону, особливо при тривалому застосуванні.

Про системні ефекти глюкокортикостероїдів, включаючи синдром Іценко-Кушинга та пригнічення кори надниркових залоз, повідомлялося при одночасному застосуванні ритонавіру з інтраназальними та інгаляційними формами флутиказону і будесоніду.

Спільне застосування лопінавіру / ритонавіру і флутиказону, а також інших ГКС, які метаболізуються CYP3A4, таких як будесонід, не рекомендується, за винятком випадків, коли потенційна користь від такої терапії переважує ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення функції кори надниркових залоз.

При одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру і будь-якого з вдихається або вводяться через ніс глюкокортикостероїдів слід виявляти особливу обережність.

Слід розглядати можливість зменшення дози глюкокортикостероїду при ретельному контролі місцевих і загальних реакцій або перехід на глюкокортикостероїд, який не є субстратом для CYP3A4 (напр., Беклометазон). А також, в разі припинення терапії глюкокортикостероїдом слід проводити поступове зниження дози протягом тривалого періоду.

Блокатори «повільних» кальцієвих каналів (наприклад, фелодипін, ніфедипін, нікардипін).

Може спостерігатися збільшення сироваткових концентрацій даних препаратів при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром.

Інгібітори фосфодіестерази-5

Особливу обережність слід дотримуватися при застосуванні силденафілу і тадалафілу для лікування еректильної дисфункції у хворих, які приймають лопінавір / ритонавір, оскільки при одночасному прийомі цих препаратів можна очікувати значне підвищення їх концентрацій і розвиток побічних ефектів таких, як артеріальна гіпотензія і тривала ерекція.

силденафіл

Застосовувати силденафіл для лікування еректильної дисфункції слід обережно в знижених дозах (25 мг кожні 48 годин) і частіше контролювати побічні ефекти.

Використання силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії при одночасному прийомі лопінавіру / ритонавіру протипоказано.

тадалафіл

Застосовувати тадалафил слід обережно в знижених дозах (не більше 10 мг кожні 72 години) і частіше контролювати побічні ефекти.

Використання тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії при одночасному прийомі лопінавіру / ритонавіру не рекомендується.

варденафіл

Одночасне застосування варденафілу з лопінавіром / ритонавіром протипоказано.

Лікарські препарати рослинного походження

Пацієнтам, які отримують лікування лопінавіром / ритонавіром протипоказаний одночасний прийом препаратів, що містять звіробій продірявлений, оскільки дана комбінація може сприяти зниженню концентрацій лопінавіру / ритонавіру в плазмі. Цей ефект може відбуватися внаслідок індукції ізоферменту CYP3A4 і може привести до втрати терапевтичного ефекту і розвитку резистентності.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази

Лопінавір / ритонавір може викликати значне підвищення плазмових концентрацій інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, що метаболізуються під дією CYP3A4, таких як ловастатин і симвастатин. Збільшення концентрацій цих статинів може привести до розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому їх поєднання з лопінавіром / ритонавіром протипоказано. Розувастатин і аторвастатин, метаболізм яких менш залежний від ферменту CYP3A4, разом з ритонавіром / лопінавіром слід застосовувати з обережністю в мінімальних дозах. При прийомі в поєднанні з лопінавіром / ритонавіром спостерігалося збільшення Cmax і AUC аторвастатину в 4,7 і 5,9 рази відповідно, що збільшує ризик серйозних побічних реакцій міопатії і рабдоміолізу.

Ознак клінічно значущої взаємодії лопінавіру / ритонавіру з правастатином не виявлено. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, тому вони не повинні взаємодіяти з лопінавіром / ритонавіром. Якщо показано лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази в період застосування лопінавіру / ритонавіру, то рекомендується використовувати правастатин або флувастатин.

імунодепресанти

Концентрації цих препаратів (наприклад, циклоспорину, такролімусу та сиролімусу) можуть підвищитися при одночасному застосуванні з лопінавіром / ритонавіром. Рекомендується частіший контроль терапевтичних концентрацій до тих пір, поки концентрації цих препаратів в крові не будуть стабілізовані.

метадон

Було показано, що лопінавір / ритонавір знижує плазмові концентрації метадону. Рекомендується контроль плазмових концентрацій метадону.

бупренорфін

Бупренорфін в дозі 16 мг 1 раз на день не вимагає зміни дози.

Оральні контрацептиви або протизаплідні засоби у формі пластиру

Оскільки концентрації етинілестрадіолу можуть бути знижені при одночасному застосуванні лопінавіру / ритонавіру і естрогенсодержащих пероральних контрацептивів або протизаплідних засобів у формі пластиру, слід застосовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції.

судинорозширювальні засоби

При одночасному застосуванні бозентана в поєднанні з лопінавіром / ритонавіром спостерігалося збільшення Cmax і AUC бозентана в 6 і 5 разів відповідно. Призначення і підбір дози бозентана повинні проводитися відповідно до його інструкцією із застосування.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 4 роки.