ПОЛАЙВІ®

Склад

діюча речовина: polatuzumab vedotin;

1 флакон містить 140 мг полатузумабу ведотину;

1 флакон містить 30 мг полатузумабу ведотину;

1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить полатузумабу ведотину 20 мг/мл;

допоміжні речовини: кислота янтарна, натрію гідроксид, сахароза, полісорбат 20.

Лікарська форма

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до сірувато-білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C37.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Полатузумаб ведотин – це кон’югат антитіло-препарат, до складу якого входить антимітотичний засіб монометил ауристатин Е (MMAE), ковалентно приєднаний до моноклонального антитіла (рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G1 [IgG1]), дія якого спрямована на CD79b. Моноклональні антитіла отримують за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка. Моноклональне антитіло зв’язується з високою афінністю та селективністю із CD79b, компонентом клітинної поверхні рецептора В-клітин. Експресія CD79b обмежується нормальними клітинами В-клітинної лінії диференціювання (за винятком плазматичних клітин) і злоякісними В-клітинами. CD79b експресується в > 95 % дифузних В-великоклітинних лімфом. Після зв’язування з CD79b полатузумаб ведотин швидко інтерналізується і лінкер розщеплюється лізосомальними протеазами, що забезпечує внутрішньоклітинну доставку MMAE. MMAE зв’язується з мікроканальцями та вбиває клітини, що діляться, шляхом пригнічення поділу клітин та індукції апоптозу.

Фармакодинамічні ефекти

Електрофізіологія серця

За даними електрокардіографії (ЕКГ), отриманими у двох відкритих дослідженнях у пацієнтів з раніше лікованими B-клітинними злоякісними новоутвореннями, полатузумаб ведотин у рекомендованій дозі клінічно значуще не подовжував середній інтервал QTc.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність Полайві^® вивчалася в міжнародному багатоцентровому відкритому дослідженні (GO29365), що включало рандомізовану когорту 80 пацієнтів із раніше лікованою дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДБВКЛ). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 отримувати Полайві^® + бендамустин та ритуксимаб (БР) або тільки БР протягом шести 21-денних циклів. Пацієнти були стратифіковані за тривалістю відповіді на останнє попереднє лікування ≤ 12 місяців або > 12 місяців.

Пацієнти не були кандидатами для аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) та мали рецидивуюче або рефрактерне захворювання після щонайменше одного попереднього режиму системної хіміотерапії. У це дослідження не були включені пацієнти з попередньою алогенною HSCT, лімфомою центральної нервової системи, трансформованою індолентною лімфомою, фолікулярною лімфомою стадії 3b, суттєвими серцево-судинним захворюванням або захворюванням легенів, активними інфекціями, рівнем аспартатамінотрансферази (AСT) або аланінамінотрансферази (AЛT) > 2,5 × верхньої межі норми (ВМН) або рівнем загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН, рівнем креатиніну > 1,5 × ВМН (або кліренсом креатиніну

Полайві^® вводили внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг в день 2 циклу 1 і в день 1 циклів 2–6. Бендамустин вводили у дозі 90 мг/м²/добу внутрішньовенно в дні 2 і 3 циклу 1 і в дні 1 та 2 циклів 2–6. Ритуксимаб вводився у дозі 375 мг/м² в день 1 циклів 1–6.

Із 80 пацієнтів, рандомізованих отримувати Полайві^® + БР (n = 40) або тільки БР (n = 40), більшість були європеоїдної раси (71 %) та чоловічої статі (66 %). Середній вік становив 69 років (діапазон: 30–86 років). 64 із 80 пацієнтів (80 %) мали показник загального стану 0–1 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) і 14 із 80 пацієнтів (18 %) мали показник загального стану 2 за шкалою ECOG. Більшість пацієнтів (98 %) мали ДБВКЛ без додаткового уточнення. Загалом 48 % пацієнтів мали ДБВКЛ з активованими В-клітинами та 40 % мали ДБВКЛ з В-клітин гермінативного центру. Основними причинами того, що пацієнти не були кандидатами для проведення HSCT, були вік (40 %), недостатня відповідь на резервну терапію (26 %) та неефективність попередньої трансплантації (20 %). Медіана кількості попередньо проведених терапій становила 2 (діапазон: 1–7), при цьому 29 % (n = 23) отримали одну попередню терапію, 25 % (n = 20) – 2 попередні терапії та 46 % (n = 37) – 3 або більше попередні терапії. Усі пацієнти, за винятком одного у групі Полайві^® + БР рандомізованого дослідження ІІ фази, раніше не отримували лікування бендамустином. 80 % пацієнтів мали рефрактерне захворювання. У пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин + БР і у яких було визначено число CD3+ лімфоцитів, абсолютне число CD3+ лімфоцитів становило > 200 клітин/мкл у 95 %, 79 % та 83 % осіб, у яких визначення було виконано до початку лікування (n = 134), в кінці лікування (n = 72) та через 6 місяців після завершення лікування (n = 18) відповідно.

Первинною кінцевою точкою цього дослідження була частота повної відповіді (ПВ) у кінці лікування (6–8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування) за оцінкою незалежного наглядового комітету методом ПЕТ-КТ.

Таблиця 1

Резюме ефективності у пацієнтів з раніше лікованою ДБВКЛ (дослідження GO29365)

Показник	Полайві® + бендамустин + ритуксимаб N = 40	Бендамустин + ритуксимаб N = 40
	Медіана тривалості спостереження 22 місяці
Первинна кінцева точка
Частота повної відповіді* (за оцінкою незалежного наглядового комітету) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування ( %)	16 (40,0)	7 (17,5)
Різниця за частотою відповіді ( %) [95 % ДI]	22,5 [2,6, 40,2]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0261
Вторинні кінцеві точки та пошукові кінцеві точки
Тривалість відповіді (за оцінкою дослідника)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз Кількість ( %) пацієнтів із подією	28 17 (60,7)	13 11 (84,6)
Медіана тривалості відповіді (95 % ДI), місяці ВР [95 % ДI]	10,3 (5,6, ОВ)	4,1 (2,6, 12,7)
	0,44 [0,20, 0,95]
p-значення (логранговий критерій, стратифікований***)	0,0321
Частота загальної відповіді* (за оцінкою дослідника) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування ( %) (ПВ, ЧВ)	19 (47,5)	7 (17,5)
Різниця в частоті відповіді ( %) [95 % ДI]	30,0 [9,5, 47,4]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0036
Повна відповідь ( %) (ПВ)	17 (42,5)	6 (15,0)
Різниця за частотою відповіді ( %) [95 % ДI]	27,5 [7,7, 44,7]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***)	0,0061
Часткова відповідь ( %) (ЧВ) 95 % ДІ методом Клоппера – Пірсона	2 (5,0) [0,6, 16,9]	1 (2,5) [0,06, 13,2]
Частота найкращої загальної відповіді* (за оцінкою дослідника)
Пацієнти, які відповіли на лікування ( %) (ПВ, ЧВ)	28 (70,0)	13 (32,5)
Різниця за частотою відповіді ( %) [95 % ДI]	37,5 [15,6, 54,7]
Повна відповідь ( %) (ПВ)	23 (57,5)	8 (20,0)
95 % ДІ методом Клоппера – Пірсона	[40,9, 73,0]	[9,1, 35,7]
Часткова відповідь ( %) (ЧВ) 95 % ДІ методом Клоппера – Пірсона	5 (12,5) [4,2, 26,8]	5 (12,5) [4,2, 26,8]

ДI – довірчий інтервал; ВР – відношення ризику; ОВ – оцінка відсутня; ПВ – повна відповідь; ЧВ – часткова відповідь.

* За модифікованими критеріями Лугано 2014: потрібне підтвердження повної відповіді з боку кісткового мозку методом ПЕТ-КТ. ЧВ, підтверджена методом позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ), має відповідати критеріям ПЕТ-КТ та комп’ютерної томографії (КТ).

** 6–8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування.

*** Стратифікація за тривалістю відповіді на попередню терапію (≤ 12 місяців проти > 12 місяців).

Загальна виживаність (ЗВ) була пошуковою кінцевою точкою, що не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ЗВ у групі Полайві^® + БР становила 12,4 місяця (95 % ДI: 9,0, ОВ) проти 4,7 місяця (95 % ДI: 3,7, 8,3) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ЗВ становила 0,42. При врахуванні впливу базових коваріат ВР для ЗВ було відкориговано до 0,59. Коваріати включали первинний статус рефрактерності, кількість попередніх ліній терапії, міжнародний прогностичний індекс та попередню трансплантацію стовбурових клітин.

Виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника була пошуковою кінцевою точкою, яка не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ВБП у групі Полайві^® + БР становила 7,6 місяця (95 % ДI: 6,0, 17,0) проти 2,0 місяця (95 % ДI: 1,5, 3,7) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ВБП становила 0,34.

Імуногенність

Як і всі білки, що володіють терапевтичним ефектом, полатузумаб ведотин має потенціал для імунної відповіді. В усіх групах клінічного дослідження GO29365 у 8 зі 134 (6 %) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину в один чи кілька моментів часу після початкового визначення рівня антитіл. У семи клінічних дослідженнях у 14 із 536 (2,6 %) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину в один чи кілька моментів часу після початкового визначення рівня антитіл. Через обмежену кількість пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, неможливо зробити висновок щодо потенційного впливу імуногенності на ефективність чи безпеку.

Результати оцінки імуногенності суттєво залежать від декількох факторів, включаючи чутливість та специфічність методу аналізу, методологію аналізу, обробку зразків, час відбору зразків, супутнє лікування та основне захворювання. Із цих причин порівняння частоти виявлення антитіл до полатузумабу ведотину з частотою виявлення антитіл до інших лікарських засобів може призвести до невірного тлумачення даних.

Фармакокінетика.

Експозиція MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), у плазмі крові зростала пропорційно дозі в діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг середня максимальна концентрація (Cmax) acMMAE становила 803 (± 233) нг/мл і площа під кривою «концентрація–час» від 0 до безкінечності (AUCinf) становила 1860 (± 966) день•нг/мл. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу AUC acMMAE у циклі 3 збільшилася приблизно на 30 % при порівнянні з AUC у циклі 1 і досягла більше 90 % AUC у циклі 6. Термінальний період напіввиведення acMMAE у циклі 6 становив близько 12 днів (95 % ДI 8,1–19,5 дня). На основі популяційного фармакокінетичного аналізу прогнозована концентрація acMMAE в кінці циклу 6 становить близько 80 % від теоретичного значення у рівноважному стані. Експозиція некон’югованого MMAE, цитотоксичного компонента полатузумабу ведотину, зростала пропорційно дозі у діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентрацій ММАЕ в плазмі була характерна кінетика, обмежена швидкістю його утворення ММАЕ.

Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг Cmax становила 6,82 (± 4,73) нг/мл, час до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові становив близько 2,5 дня та термінальний період напіввиведення становив близько 4 днів. Експозиція некон’югованого MMAE у плазмі крові становить

За результатами симуляції популяційної фармакокінетики аналіз чутливості прогнозує збільшення експозиції некон’югованого MMAE на 27 % у пацієнтів з масою тіла понад 100 кг.

Всмоктування

Полайві^® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Дослідження з іншими шляхами введення не проводилися.

Розподіл

Оцінка центрального об’єму розподілу acMMAE в популяції становила 3,15 л, що приблизно дорівнює об’єму плазми крові. In vitro MMAE помірно зв’язується (71–77 %) із білками плазми крові людини. MMAE суттєво не проникає в еритроцити людини in vitro; співвідношення вмісту в цільній крові та плазмі крові становить від 0,79 дo 0,98.

Дані іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом P-gp, однак не інгібує P-gp у клінічно значимих концентраціях.

Біотрансформація

Очікується, що у пацієнтів полатузумаб ведотин піддається катаболізму, у результаті чого утворюються дрібні пептиди, амінокислоти, некон’югований MMAE та катаболіти, пов’язані з некон’югованим MMAE. Рівні метаболітів MMAE не визначалися у плазмі крові людини.

Дослідження іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом CYP3A4/5, однак не стимулює основні ферменти CYP. MMAE є слабким, залежним від часу інгібітором CYP3A4/5, але конкурентно не інгібує CYP3A4/5 у клінічно значимих концентраціях.

MMAE не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Виведення

На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу кон’югат (acMMAE) переважно виводиться шляхом неспецифічного лінійного кліренсу на рівні 0,9 л/добу. Дослідження іn vivo на щурах, яким вводили полатузумаб ведотин (із радіоізотопною міткою на MMAE), продемонстрували, що більша частина радіоактивності виводиться з калом і меша частина – із сечею.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Дослідження фармакокінетики полатузумабу ведотину у дітей (віком

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів віком 20–89 років вік не впливає на фармакокінетику acMMAE та некон’югованого MMAE. Не спостерігалося суттєвої різниці у фармакокінетиці acMMAE та некон’югованого MMAE між пацієнтами віком

Порушення функції нирок

У пацієнтів із легким (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв, n = 161) або помірним (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв, n = 109) порушенням функції нирок експозиція acMMAE та некон’югованого MMAE була подібною з такою у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв, n = 185) на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу. Недостатньо даних, щоб оцінити вплив тяжкого порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв, n = 3) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності та/або пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із легким порушенням функції печінки (AСT або AЛT > 1,0–2,5 × ВМН або загальний білірубін > 1,0–1,5 × ВМН, n = 54) експозиція acMMAE є подібною, тоді як величина AUC некон’югованого MMAE на 40 % більша порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки (n = 399) на основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.

Недостатньо даних, щоб оцінити вплив помірного порушення функції печінки (загальний білірубін > 1,5–3 × ВМН, n = 2) на фармакокінетику. Немає даних щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки або після трансплантації печінки.

Показання

Лікарський засіб Полайві^® у комбінації з бендамустином та ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною дифузною B-великоклітинною лімфомою, які не є кандидатами для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання

Підвищена чутливість до полатузумабу ведотину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Відповідні клінічні дослідження взаємодії полатузумабу ведотину з іншими лікарськими засобами у людей не проводилися.

Взаємодія при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами, субстратами або індукторами CYP3A4, а також при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)

З огляду на результати моделі симуляції фармакокінетики вивільнення MMAE з полатузумабу ведотину, що ґрунтується на фізіологічній основі, потужні інгібітори CYP3A4 та P-gp (наприклад кетоконазол) можуть збільшувати площу під кривою «концентрація–час» (AUC) некон’югованого MMAE на 48 %. Рекомендується дотримуватись обережності при одночасному застосуванні інгібітора CYP3A4. За станом пацієнтів, які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад боцепревір, кларитроміцин, кобіцистат, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол), слід ретельно спостерігати щодо виявлення ознак токсичності.

Не передбачається, що некон’югований MMAE змінює AUC одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами CYP3A4 (таких як мідазолам).

Потужні індуктори CYP3A4 (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій [ Hypericum perforatum]) можуть зменшувати експозицію некон’югованого MMAE.

Взаємодія ритуксимабу та бендамустину в комбінації з полатузумабом ведотином

На фармакокінетику ритуксимабу та бендамустину не впливає супутнє застосування полатузумабу ведотину. Супутнє застосування ритуксимабу асоціюється з підвищенням AUC антитіла, кон’югованого з MMAE, (acMMAE), у плазмі крові на 24 % та зниженням AUC некон’югованого MMAE у плазмі крові на 37 % за результатами популяційного аналізу фармакокінетики. Корекція дози не потрібна.

Бендамустин не впливає на AUC acMMAE та некон’югованого MMAE у плазмі крові.

Особливості застосування

Відстеження

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній документації пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торговельну назву та номер серії препарату, що вводиться.

Мієлосупресія

Про серйозну та тяжку нейтропенію та фебрильну нейтропенію повідомлялося у пацієнтів, які отримували Полайві^®, вже в першому циклі лікування. Слід розглянути питання про застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), профілактичне введення якого вимагалося у програмі клінічної розробки. Також при застосуванні Полайві^® може виникати тромбоцитопенія або анемія 3 або 4 ступеня. Загальний аналіз крові слід контролювати перед введенням кожної дози препарату Полайві^®. Щодо пацієнтів із нейтропенією та/або тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня слід розглянути питання про більш частий лабораторний контроль та/або відстрочення чи припинення застосування Полайві^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Периферична нейропатія (ПН)

Про ПН повідомлялося у пацієнтів вже в першому циклі лікування Полайві^®, ризик зростав із введенням наступних доз. У пацієнтів із уже існуючою ПН цей стан може погіршитися. ПН, про яку повідомлялося під час лікування Полайві^®, переважно є сенсорною. Однак також повідомлялося про моторну та сенсорно-моторну ПН. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розвитку симптомів ПН, таких як гіпестезія, гіперстезія, парестезія, дизестезія, нейропатичний біль, відчуття печіння, м’язова слабкість або порушення ходи. Пацієнтам, у яких ПН виникла вперше або погіршилася, може бути потрібним відстрочення введення, зниження дози або припинення застосування Полайві^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

У пацієнтів, які отримували лікування Полайві^®, повідомлялося про серйозні, небезпечні для життя або летальні інфекції, у тому числі опортуністичні інфекції, такі як пневмонія (у тому числі спричинена pneumocystis jirovecii та інші мікотичні пневмонії), бактеремію, сепсис, герпетичну інфекцію та цитомегаловірусну інфекцію (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про реактивацію латентних інфекцій. За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати під час лікування щодо виникнення ознак бактеріальних, грибкових або вірусних інфекцій, а при появі таких ознак слід звернутися до лікаря. Під час лікування Полайві^® слід розглянути питання про профілактику інфекцій. Полайві^® не слід призначати при наявності активної тяжкої інфекції. Пацієнтам, у яких розвинулася серйозна інфекція, слід припинити лікування Полайві^® та будь-яку супутню хіміотерапію.

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)

Препарат Полайві^® не вивчався у пацієнтів із ВІЛ. Інформацію щодо супутнього застосування з інгібіторами CYP3A див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Імунізація

Не слід застосовувати живі або живі атенуйовані вакцини одночасно з лікуванням. Пацієнти, які недавно отримали живі вакцини, не брали участі у дослідженнях.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування Полайві^® повідомлялося про ПМЛ (див. розділ «Побічні реакції»). За станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо появи нових або погіршення неврологічних, когнітивних або поведінкових змін, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування Полайві^® та будь-яку супутню хіміотерапію слід припинити при підозрі на ПМЛ та відмінити назавжди при підтвердженні діагнозу.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

У пацієнтів із високим пухлинним навантаженням та активно проліферуючими пухлинами можливе підвищення ризику СЛП. Перед початком лікування Полайві^® слід вжити належних профілактичних заходів відповідно до місцевих рекомендацій. Під час лікування Полайві^® за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку СЛП.

Інфузійні реакції

Полайві^® може спричиняти інфузійні реакції, у тому числі тяжкі. Виникали відстрочені інфузійні реакції аж до 24 годин після введення препарату Полайві^®. Перед застосуванням Полайві^® слід ввести антигістамінний та антипіретичний препарати та ретельно спостерігати за станом пацієнта впродовж усієї інфузії. При виникненні інфузійних реакцій інфузію необхідно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень Полайві^® може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Вагітних жінок необхідно проінформувати про ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Полайві^® та принаймні протягом 9 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Пацієнтам чоловічої статі з жінками-партнерками репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування Полайві^® та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильність

У доклінічних дослідженнях застосування полатузумабу ведотину супроводжувалося токсичною дією на яєчка, наслідком чого може бути порушення репродуктивної функції та фертильності у чоловіків. Тому чоловікам, які отримують терапію Полайві^®, рекомендується до початку лікування законсервувати та зберігати зразки сперми (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти літнього віку

У групі раніше лікованих пацієнтів із ДБВКЛ, які отримували препарат Полайві^® + БР у дослідженні GO29365 (загалом 151 особа), 103 (68 %) були віком ≥ 65 років. У пацієнтів віком ≥ 65 років частота серйозних побічних реакцій (55 %) була подібна до такої у пацієнтів віком ® не включали достатню кількість пацієнтів віком ≥ 65 років, щоб встановити різницю у відповіді порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які отримували лікування Полайві^®, виникали серйозні випадки гепатотоксичності, що вказували на гепатоцелюлярне ураження, включаючи підвищення рівнів трансаміназ та/або білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). Попередньо існуючі захворювання печінки, початково підвищені рівні печінкових ферментів та супутнє застосування інших лікарських засобів можуть підвищувати ризик гепатотоксичності. Слід контролювати рівні печінкових ферментів та білірубіну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тому фактично є вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки

Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом принаймні 9 місяців після введення останньої дози.

Чоловіки

Пацієнтам чоловічої статі з жінками-партнерками репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування полатузумабом ведотином та протягом принаймні 6 місяців після введення останньої дози.

Вагітність

Немає даних щодо застосування Полайві^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. З огляду на механізм дії та результати доклінічних досліджень полатузумаб ведотин може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Жінок репродуктивного віку перед лікуванням слід обстежити на вагітність. Полайві^® не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію, якщо тільки потенційна користь для жінки не перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється полатузумаб ведотин або його метаболіти у грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Під час лікування Полайві^® та на період щонайменше 3 місяців після отримання останньої дози жінкам слід припинити годування груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях застосування полатузумабу ведотину супроводжувалося токсичною дією на яєчка та могло призводити до порушення репродуктивної функції та фертильності у самців.

Тому чоловікам, які отримують лікування цим препаратом, рекомендується до лікування законсервувати та зберігати зразки сперми. Чоловікам, які отримують препарат Полайві^®, не рекомендується зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після введення останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Полайві^® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Під час лікування Полайві^® можуть виникати інфузійні реакції, периферична нейропатія, стомлюваність та запаморочення (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Полайві^® слід вводити під пильним наглядом лікаря, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Дозування

Рекомендована доза Полайві^® становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії у комбінації з бендамустином та ритуксимабом кожен 21 день протягом 6 циклів. Полайві^®, бендамустин та ритуксимаб можна вводити в будь-якому порядку в день 1 кожного циклу. При застосуванні з препаратом Полайві^® рекомендована доза бендамустину становить 90 мг/м²/день у день 1 та день 2 кожного циклу, рекомендована доза ритуксимабу становить 375 мг/м² у день 1 кожного циклу. Через обмежений клінічний досвід для пацієнтів, які отримували лікування Полайві^® у дозі 1,8 мг/кг із сумарною дозою > 240 мг, не рекомендується перевищувати дозу 240 мг/цикл.

Премедикація

Якщо попередня премедикація не проводилася, перед введенням Полайві^® слід провести премедикацію антигістамінними та антипіретичними лікарськими засобами.

Відкладене або пропущене введення

Якщо заплановану дозу Полайві^® не було введено, її слід ввести якомога швидше, а графік введення скоригувати для дотримання 21-денного інтервалу між введеннями.

Модифікація дози

Швидкість інфузії Полайві^® слід зменшити або інфузію перервати при виникненні у пацієнта інфузійної реакції. Введення Полайві^® необхідно негайно припинити та відмінити препарат назавжди при виникненні у пацієнта реакції, що загрожує життю.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні периферичної нейропатії (див. розділ «Побічні реакції») див. у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози препарату Полайві^® при виникненні периферичної нейропатії (ПН)

Тяжкість ПН в день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози
2–3 ступеня	Припинити застосування Полайві® до покращення до ступеня ≤ 1. При відновленні стану до ступеня ≤ 1 на день 14 або раніше продовжити застосування Полайві® в постійно зниженій дозі 1,4 мг/кг. Якщо попередньо доза була знижена до 1,4 мг/кг, слід припинити лікування Полайві®. Якщо стан не відновився до ступеня ≤ 1 на день 14 або раніше, слід відмінити лікування препаратом Полайві®.
4 ступеня	Відмінити лікування препаратом Полайві®.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні мієлосупресії див. у таблиці 3.

Таблиця 3

Модифікація дози препарату Полайві^®, бендамустину та ритуксимабу при виникненні мієлосупресії

Тяжкість мієлосупресії в день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози1
Нейтропенія 3–4 ступеня	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) до > 1000/мкл (1 × 109 клітин/л). При відновленні АЧН до > 1000/мкл (1 × 109 клітин/л) на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового зниження дози. При відновленні АЧН до > 1000/мкл (1 × 109 клітин/л) після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м2 до 70 мг/м2 або з 70 мг/м2 до 50 мг/м2; якщо зниження дози бендамустину вже відбулося до 50 мг/м2, застосування усіх препаратів слід припинити.
Тромбоцитопенія 3-4 ступеня	Припинити застосування усіх препаратів до відновлення числа тромбоцитів до > 75 000/мкл (75 × 109 клітин/л). При відновленні числа тромбоцитів до > 75 000/мкл (75 × 109 клітин/л) на 7 день або раніше слід продовжити застосування усіх препаратів без будь-якого додаткового зниження дози. При відновленні числа тромбоцитів до > 75000/мкл (75 × 109 клітин/л) після 7 дня: продовжити застосування усіх препаратів зі зниженням дози бендамустину з 90 мг/м2 до 70 мг/м2 або з 70 мг/м2 до 50 мг/м2; якщо зниження дози бендамустину вже відбулося до 50 мг/м2, застосування усіх препаратів слід припинити.

¹Якщо основною причиною є лімфома, можливо, дозу бендамустину не потрібно зменшувати.

Інформацію щодо модифікації дози при виникненні інфузійних реакцій див. у таблиці 4.

Таблиця 4

Модифікація дози препарату Полайві^® при виникненні інфузійних реакцій (ІР)

Тяжкість ІР в день 1 будь-якого циклу	Модифікація дози
ІР 1–3 ступеня	Припинити інфузію Полайві® та надати підтримувальне лікування. У разі першого виникнення хрипів, бронхоспазму або генералізованої кропив’янки 3 ступеня Полайві® слід відмінити назавжди. При рецидивуючих хрипах або кропив’янці 2 ступеня або при рецидиві будь-яких симптому 3 ступеня Полайві® слід відмінити назавжди. В іншому разі після повного зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю 50 % від швидкості, досягнутої перед перериванням. За відсутності симптомів інфузійної реакції швидкість інфузії можна збільшувати з кроком 50 мг/годину кожні 30 хв. У наступному циклі інфузію Полайві® необхідно здійснювати протягом 90 хв. За відсутності інфузійних реакцій наступні інфузії можна вводити протягом 30 хв. Премедикацію слід здійснювати в усіх циклах.
ІР 4 ступеня	Негайно припинити інфузію препарату Полайві®. Надати підтримувальне лікування. Відмінити Полайві® назавжди.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком ≥ 65 років корекція дози препарату Полайві^® не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози препарату Полайві^® не потрібна. Рекомендована доза пацієнтам із кліренсом креатиніну

Порушення функції печінки

Слід уникати застосування Полайві^® пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції печінки (рівень білірубіну більше 1,5 × верхньої межі норми [ВМН]).

Корекція початкової дози Полайві^® не потрібна пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну більше ВМН – менше або дорівнює 1,5 × ВМН або рівень AСT більше ВМН).

У досліджуваній популяції з порушенням функції печінки легкого ступеня (визначався як рівень AСT або AЛT > 1,0–2,5 × ВМН або рівень загального білірубіну > 1,0–1,5 × ВМН) спостерігалося збільшення експозиції некон’югованого MMAE на 40 %, що не було визнано клінічно значущим.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Препарат Полайві^® призначений для внутрішньовенного введення.

Початкову дозу Полайві^® необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хв. За станом пацієнтів слід спостерігати щодо розвитку інфузійних реакцій/реакцій підвищеної чутливості протягом інфузії та принаймні 90 хв після введення початкової дози.

Якщо попередня інфузія була перенесена добре, наступну дозу препарату Полайві^® можна вводити протягом 30 хв і пацієнтів слід спостерігати під час інфузії та принаймні 30 хв після завершення інфузії.

Препарат Полайві^® необхідно відновлювати та розводити, дотримуючись правил асептики, під наглядом медичного працівника. Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером. Препарат Полайві^® не можна вводити шляхом внутрішньовенної струминної або болюсної ін’єкції.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед відновленням або введенням препарату

Препарат Полайві^® містить цитотоксичний компонент, що ковалентно зв’язаний із моноклональним антитілом. Слід дотримуватися відповідних правил поводження з препаратом та його утилізації.

Загальні запобіжні заходи

Препарат Полайві^® містить цитотоксичний компонент. Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних засобів. Слід дотримуватися відповідних правил поводження та утилізації протипухлинних та цитотоксичних лікарських засобів.

Відновлений препарат не містить консервантів і призначений тільки для одноразового використання. Слід дотримуватися відповідних правил асептики під час поводження з цим лікарським засобом.

Препарат Полайві^® слід відновлювати за допомогою стерильної води для ін’єкцій і перед введенням розводити в пакеті для внутрішньовенних інфузій, що містить розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) або розчин натрію хлориду для ін’єкцій 4,5 мг/мл (0,45 %), або 5 % розчин глюкози.

Відновлений розчин і розчин для інфузій не слід заморожувати або піддавати впливу прямих сонячних променів.

Інструкції з відновлення

Полайві^®, 30 мг: використовуючи стерильний шприц, повільно ввести 1,8 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон із 30 мг препарату Полайві^®, щоб отримати однодозовий розчин, що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на стінку флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу. Полайві^®, 140 мг: використовуючи стерильний шприц, повільно ввести 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон зі 140 мг препарату Полайві^®, щоб отримати однодозовий розчин, що містить 20 мг/мл полатузумабу ведотину. Спрямовувати струмінь на стінку флакона, а не безпосередньо на ліофілізовану масу. Обережно обертати флакон до повного розчинення. Не струшувати. Оглянути відновлений розчин щодо присутності твердих часток і зміни кольору. Відновлений розчин повинен бути від безбарвного до злегка коричневого кольору, від прозорого до злегка опалесцентного та не містити видимих часток. Не використовувати відновлений розчин зі зміненим кольором, каламутний або з видимими частками.

Інструкції з розведення

Препарат Полайві^® розводити до кінцевої концентрації 0,72–2,7 мг/мл у пакеті для внутрішньовенних інфузій із мінімальним об’ємом 50 мл, що містить розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл або розчин натрію хлориду для ін’єкцій 4,5 мг/мл, або 5 % розчин глюкози. Визначити об’єм відновленого розчину 20 мг/мл, необхідного для отримання призначеної дози (див. нижче):

Загальна доза препарату Полайві® (мл) для подальшого розведення	=	доза препарату Полайві® (мг/кг) × маса тіла пацієнта (кг)
		концентрація відновленого розчину у флаконі (20 мг/мл)

3. Відібрати необхідний об’єм відновленого розчину препарату Полайві^® з флакона за допомогою стерильного шприца та розвести у пакеті для внутрішньовенних інфузій. Викинути будь-яку невикористану частину препарату, що залишилась у флаконі.

4. Обережно перемішувати вміст інфузійного пакета, повільно повертаючи пакет. Не струшувати.

5. Оглянути вміст інфузійного пакета щодо наявності часток, і при їх виявленні вміст викинути.

Слід уникати транспортування підготованого розчину для інфузій, оскільки стрес, спричинений перемішуванням, може призвести до агрегації. Якщо підготований розчин буде транспортуватися, видалити повітря з інфузійного пакета та обмежити транспортування до 30 хв при кімнатній температурі (9–25 °C) або 24 годин у холодильнику (2–8 °C). Якщо повітря видаляється, необхідне застосування набору для інфузій з металевою голкою для з’єднання для забезпечення точного дозування під час інфузії. Загальний час зберігання плюс час транспортування розведеного розчину не повинен перевищувати термін зберігання, зазначений у таблиці 5.

Полайві^® слід вводити через окрему інфузійну систему, обладнану стерильним, апірогенним вбудованим або додатковим фільтром із незначним зв’язуванням білків (із розміром пор 0,2 або 0,22 мкм) та катетером.

Полайві^® сумісний із пакетами для внутрішньовенних інфузій із полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефінів, таких як поліетилен (ПЕ) та поліпропілен. Окрім того, не спостерігалася несумісність інфузійних наборів або засобів із продуктами, що містять ПВХ, ПЕ, поліуретан, полібутадієн, акрилонітрил-бутадієн-стирол, полікарбонат, поліефіроуретан, фторований етиленпропілен або політетрафторетилен) та з фільтруючими мембранами, що складаються з поліефірсульфону або полісульфону.

Термін придатності

Відновлений розчин

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин необхідно використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, термін та умови зберігання відновленого розчину є відповідальністю користувача. Термін зберігання у холодильнику (2–8 °C) загалом не повинен перевищувати 24 годин за умови, що відновлення відбулося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність відновленого розчину була продемонстрована протягом періоду до 72 годин при зберіганні у холодильнику (2–8 °C) та до 24 годин – при кімнатній температурі (9–25 °C).

Розведений розчин

З мікробіологічної точки зору розведений розчин для інфузій необхідно використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, термін та умови зберігання розведеного розчину є відповідальністю користувача. Термін зберігання у холодильнику (2–8 °C) загалом не повинен перевищувати 24 годин за умови, що розведення відбулося в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій була продемонстрована протягом термінів, зазначених у таблиці 5. Розведений розчин необхідно викинути, якщо час зберігання перевищує терміни, зазначені в таблиці 5.

Таблиця 5

Терміни, протягом яких була продемонстрована хімічна та фізична стабільність підготованого розчину для інфузії

Розчинник, що застосовувався для підготовки розчину для інфузії	Умови зберігання розчину для інфузій1
Натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %)	До 72 годин у холодильнику (2–8 °C) або до 4 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)
Натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %)	До 72 годин у холодильнику (2–8 °C) або до 8 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)
5 % розчин глюкози	До 72 годин у холодильнику (2–8 °C) або до 8 годин при кімнатній температурі (9–25 °C)

¹З метою забезпечення стабільності препарату не слід перевищувати зазначені терміни зберігання.

Препарат Полайві^® призначений тільки для одноразового застосування.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих нормативних вимог.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Немає досвіду передозування людини у клінічних дослідженнях. Найвищою досліджуваною дозою на сьогодні є доза 2,4 мг/кг, що вводилась шляхом внутрішньовенної інфузії; ця доза асоціювалася з більшою частотою та тяжкістю випадків периферичної нейропатії. При передозуванні інфузію слід негайно припинити та ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Побічні реакції

У програмі клінічної розробки загалом 1429 пацієнтів отримували Полайві^®. Побічні реакції, описані в цьому розділі, були виявлені під час лікування та у період спостереження за раніше лікованими пацієнтами з ДБВКЛ (n = 151) в основному клінічному дослідженні GO29365. Сюди увійшли пацієнти вступної фази (n = 6), рандомізовані пацієнти (n = 39) та пацієнти когорти розширення (n = 106), які отримували Полайві^® + БР, порівняно з рандомізованими пацієнтами (n = 39), які отримували тільки БР. Пацієнти у групах лікування отримали у середньому 5 циклів лікування, тоді як пацієнти, рандомізовані у групу порівняння, отримали в середньому 3 цикли лікування.

Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (≥ 30 %) у пацієнтів, які отримували лікування Полайві^® + БР, були анемія (31,8 %), тромбоцитопенія (32,5 %), нейтропенія (45,7 %), діарея (35,8 %), нудота (33,1 %) та периферична нейропатія (30,5 %). Про серйозні побічні реакції повідомлялося у 42,4 % пацієнтів, які отримували лікування Полайві^® + БР. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося у > 5 % пацієнтів, були фебрильна нейтропенія (10,6 %), сепсис (9,9 %), інфузійні реакції (11,3 %), пневмонія (8,6 %) та підвищення температури тіла (7,9 %).

Побічною реакцією, яка призвела до припинення лікування у > 5 % пацієнтів, була тромбоцитопенія (6 %).

Побічні реакції наведено нижче за класами систем органів MedDRA та категорією частоти виникнення. Відповідна категорія частоти виникнення для кожної побічної реакції ґрунтується на такому: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до 000). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже часто – сепсис, пневмонія^а, інфекція верхніх дихальних шляхів; часто – герпесвірусна інфекція^а, цитомегаловірусна інфекція.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, лімфопенія; часто – панцитопенія.

Порушення обміну речовин і харчування: дуже часто – гіпокаліємія, зниження апетиту; часто – гіпокальціємія, гіпоальбумінемія.

Порушення з боку нервової системи: дуже часто – периферична нейропатія, запаморочення; часто – порушення ходи, парестезія, гіпестезія.

Порушення з боку органів зору: часто – затьмарення зору.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель; часто – пневмоніт.

Порушення з боку травної системи: дуже часто – діарея, нудота, запор, блювання, біль у животі; часто – біль у верхній частині живота.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – свербіж.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія.

Системні порушення та стан у місці введення: дуже часто – стомлюваність, підвищення температури тіла, астенія; часто – озноб.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто – зниження маси тіла; часто – підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня ліпази, гіпофосфатемія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже часто – інфузійні реакції.

^a Побічні реакції, що асоціювалися з летальним наслідком.

Нечасті, рідкі та дуже рідкі побічні реакції: відсутні.

Опис окремих побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях

У групах лікування Полайві^® + БР про нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію 3 або більш тяжкого ступеня повідомлялось у 40,4 %, 25,8 % та 12,6 % пацієнтів відповідно.

Мієлосупресія

У 4 % пацієнтів у групах лікування Полайві^® + БР препарат Полайві^® був передчасно відмінений через нейтропенію порівняно з 2,6 % пацієнтів у групі БР, у яких лікування було припинено через нейтропенію. Тромбоцитопенія призвела до припинення лікування у 7,9 % пацієнтів у групах застосування Полайві^® + БР та у 5,1 % пацієнтів у групі БР. У жодного пацієнта в обох групах (групи лікування Полайві^® + БР або тільки група БР) лікування не було припинено через анемію.

Периферична нейропатія (ПН)

У групах Полайві^® + БР про ПН 1 та 2 ступеня повідомлялося у 15,9 % та 12,6 % пацієнтів відповідно. У групах БР про ПН 1 та 2 ступеня повідомлялося у 2,6 % та 5,1 % пацієнтів відповідно. Про один випадок ПН 3 ступеня повідомлялось у групах Полайві^® + БР і у жодного пацієнта в групі БР. Про ПН 4–5 ступеня не повідомлялося в жодній групі (групи лікування Полайві^® + БР або тільки група БР). У 2,6 % пацієнтів лікування препаратом Полайві^® було передчасно припинено через ПН та у 2 % пацієнтів дозу препарату Полайві^® було знижено через ПН. У жодного пацієнта у групі БР лікування не було передчасно припинено та доза не була знижена через ПН. У групах Полайві^® + БР медіана часу до появи першої події ПН становила 1,6 місяця та у 39,1 % пацієнтів із ПН повідомлялося про зникнення ПН.

Інфекції

Про інфекції, включаючи пневмонію та інші типи інфекцій, повідомлялося у 48,3 % пацієнтів у групах Полайві^® + БР та у 51,3 % пацієнтів у групі БР. У групах Полайві^® + БР про серйозні інфекції повідомлялося у 27,2 % пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком – у 6,6 % пацієнтів. У групі БР про серйозні інфекції повідомлялося у 30,8 % пацієнтів і про інфекції з летальним наслідком – у 10,3 % пацієнтів. У 4 пацієнтів (2,6 %) у групах Полайві^® + БР лікування було передчасно припинено через інфекцію порівняно з 2 пацієнтами (5,1 %) у групі БР.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Один випадок ПМЛ з летальним наслідком спостерігався в одного пацієнта, який отримував лікування Полайві^® + бендамустин та обінутузумаб. Цей пацієнт попередньо отримав три лінії терапії, що включала антитіла до CD20.

Гепатотоксичність

В іншому дослідженні повідомлялися два випадки серйозної гепатотоксичності (гепатоцелюлярне ураження та стеатоз печінки), які були оборотними.

Шлунково-кишкова токсичність

Про події шлунково-кишкової токсичності повідомлялося у 72,8 % пацієнтів у групі Полайві^® + БР порівняно з 66,7 % пацієнтів у групі БР. Більшість подій були 1–2 ступеня. Про події 3–4 ступеня повідомлялося у 16,5 % пацієнтів у групі Полайві^® + БР порівняно з 12,9 % пацієнтів у групі БР. Найпоширенішими подіями шлунково-кишкової токсичності були діарея та нудота.

Термін придатності

30 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Цей лікарський засіб не слід змішувати або розводити іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у підрозділі «Запобіжні заходи, яких слід вжити перед відновленням або введенням препарату».

Упаковка

Флакон об’ємом 6 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off». По 30 мг у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснутий алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off». По 140 мг у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України