АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5

Склад

діючі речовини: олмесартану медоксоміл; амлодипіну бесилат; гідрохлоротіазид;

АТТЕНТО^® ПЛЮС 20/5/12,5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 20 мг, амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг, амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг) і гідрохлоротіазиду12,5 мг;

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг, амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг) і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:

ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована, натрію кроскармелоза, магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка:

АТТЕНТО^® ПЛЮС 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид чорний (E 172));

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5 та АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 20/5/12,5:

Оранжево-білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 8 мм) з тисненням «C51» з одного боку.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5:

Сірувато-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 9,5 мм) з тисненням «C55» з одного боку.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25:

Сірувато-червоні овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 15 × 7 мм) з тисненням «C57» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антагоністи ангіотензину ІІ, блокатори кальцієвих каналів та діуретики. Код АТХ С09D Х03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

АТТЕНТО^® ПЛЮС – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, амлодипіну бесилат – блокатор кальцієвих каналів і гідрохлоротіазид – діуретичний засіб тіазидового ряду. Комбінація цих трьох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріального тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.

Олмесартану медоксоміл є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II (типу AT1), призначений для внутрішнього застосування. Ангіотензин ІІ – це основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ спричиняє звуження судин, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостеронсекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ1 у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм олмесартану стосовно рецепторів АТ1 ангіотензину ІІ призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зниження рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози. При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після застосування першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування. При застосуванні олмесартану медоксомілу пацієнтам з артеріальною гіпертензією 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями. Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування. Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP) із залученням 4447 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

Первинна кінцева точка, час до початку мікроальбумінурії, була збільшена на 23 % при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1 % довірчий інтервал [ДІ], 0,63–0,94; P = 0,01). Після коригування незначних вихідних відмінностей в індексі маси тіла, АТ та рівнях ліпопротеїнів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінцевої точки склав 0,75 (95,1 % ДІ, 0,62–0,92; P = 0,006). Подібні результати були отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та в post hoc аналізі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишалося після коригування за відмінностями в АТ.

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 пацієнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 %) і 12 пацієнтів (0,5 %)).Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок вищої смертності від серцево-судинних захворювань.

У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) досліджувався вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї із цукровим діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння показника сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності становив 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), частота інсульту без летального наслідку - 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %) та інфаркту міокарда без летального наслідку – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.

Амлодипін, що входить до складу препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладких м’язах. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і більше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрестестом при серцевій недостатності (класи II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або підвищення захворюваності та смертності у пацієнтів із серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти погіршення серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо не спостерігалося.

Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійно сліпе рандомізоване дослідження захворюваності та смертності під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертензивної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і діуретик тіазидового ряду хлорталідон в дозі 12,5–25 мг/добу при гіпертонії від легкого до помірного ступеня.

Всі 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5 %), цукровий діабет 2 типу (36,1 % ), рівень ЛПВЩ – холестерину

Первинною кінцевою точкою дослідження були ІХС з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98 95 % ДІ (0,90–1,07) р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % і 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52] p 

Гідрохлоротіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії діуретичних засобів тіазидового ряду повністю не вивчений. Діуретичні засоби тіазидового ряду впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, тим самим посилюючи виведення натрію та хлору (приблизно в еквівалентних кількостях).

Володіючи діуретичною дією, гідрохлоротіазид призводить до зменшення об’єму плазми крові, підвищення активності реніну в плазмі крові та посилення секреції альдостерону з подальшим підвищенням виведення калію і бікарбонату з сечею, а також зниженням рівня калію в сироватці крові. Оскільки зв’язок між рівнем реніну та секрецією альдостерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втрати калію із сечею під дією діуретиків тіазидового ряду можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.

За даними епідеміологічних досліджень тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них.

Результати клінічних досліджень

В ході 12-тижневого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2492 пацієнтів (67 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25 призвело до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг) і амлодипін (10 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг).

Додатковий гіпотензивний ефект препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -3,8 до -6,7 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), а також від -7,1 до -9,6 мм рт. ст. (систолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), і проявився він протягом перших двох тижнів.

Частка пацієнтів, у яких через 12 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску ( 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), в групах застосування подвійної комбінації склала 34,9–46,6 %, та 64,3 % при застосуванні АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25.

В ході другого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2690 пацієнтів (99,9 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) через 10 тижнів призводило до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (20 мг) з амлодипіном (5 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (5 мг), а також олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг).

Додатковий гіпотензивний ефект АТТЕНТО^® ПЛЮС порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -1,3 до -1,9 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи) і від -2,7 до -4,9 мм рт. ст. (систолічний артеріальний тиск у положенні сидячи).

Частка пацієнтів, у яких через 10 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску ( 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), у групах, в яких застосовувалася подвійна комбінація, склала 42,7–49,6 %, а при застосуванні препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС цей показник становив 52,4–58,8 %.

В ході рандомізованого подвійно сліпого дослідження за участю 808 пацієнтів (99,9 % пацієнтів були європеоїдної раси), у яких контроль артеріального тиску не досягався після 8 тижнів застосування комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг), застосування лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС призвело до більш значного зниження (в числовому вираженні) артеріального тиску в положенні сидячи (-1,8/-1,0 мм рт. ст. при застосуванні АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5), а також статистично більш значущого зниження артеріального тиску, що становить -3,6 / -2,8 мм рт. ст., при застосуванні препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг).

Лікування АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25 з використанням потрійної комбінації діючих речовин призводило до статистично значущого підвищення відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно з лікуванням подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг) (41,3 % порівняно з 24,2 %); і навпаки – застосування потрійної комбінації, що міститься у складі лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5, призводило до підвищення (у числовому вираженні) відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно із застосуванням подвійної комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг ) та амлодипіну (10 мг), при якому у цих пацієнтів достатній контроль артеріального тиску досягнутий не був (29,5 % порівняно з 24,2 %).

Гіпотензивна дія препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС не залежала від віку і статі пацієнта, а також від наявності або відсутності цукрового діабету.

Інша інформація

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II досліджувалося у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, яка застосовувала плацебо, а повідомлення про побічні реакції і серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, яка застосовувала плацебо.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію з 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням шансів (СШ) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлоротіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи з використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СШ складало 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СШ 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СШ 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

У здорових добровольців при сумісному застосуванні олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду клінічно значущого впливу на фармакокінетику кожного з цих компонентів окремо не спостерігалося.

Після перорального застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС дорослим здоровим добровольцям максимальна концентрація олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягається через 1,5–3 години, 6–8 годин та 1,5–2 години відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду в складі лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС відповідають таким при їх застосуванні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та амлодипіну з гідрохлоротіазидом у вигляді монопрепарату або з таким при їх застосуванні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду з амлодипіном у вигляді монопрепарату. Біодоступність лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС не залежить від прийому їжі.

Олмесартану медоксоміл

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді таблеток становила 25,6 %.

Середня максимальна концентрація (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові підвищується приблизно лінійно із підвищенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.

Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі пацієнта не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький, підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).

Метаболізм та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового перорального застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом ¹⁴С,

10–16 % радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 годин після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що складає 25,6 %, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається через 2–5 діб застосування, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.

Лікарські взаємодії

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Сумісний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39 % для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням пікової концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що майже 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язуються з білками плазми крові. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин і залишається незмінним при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них

10 % – у незміненому вигляді.

Гідрохлоротіазид.

У разі внутрішнього застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з олмесартану медоксомілом середній час досягнення максимальної концентрації гідрохлоротіазиду становив 1,5–2 години з моменту прийому. Гідрохлоротіазид зв’язаний з білками плазми крові на 68 %, а його уявний об’єм розподілу складає 0,83–1,14 л/кг.

Всмоктування та розподіл

Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею. Після застосування всередину приблизно 60 % дози виводиться в незміненому стані впродовж 48 годин.Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення – близько 10–15 годин.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Педіатрична популяція

Європейське агенство з лікарських засобів спростило вимоги надання результатів досліджень АТТЕНТО^® ПЛЮС відносно пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією, які належать до усіх підгруп педіатричного профілю.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

У пацієнтів літнього віку (65–75 років) з артеріальною гіпертензією площа під фармакокінетичною кривою (AUC) олмесартану в стаціонарному стані була приблизно на 35 % вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів віком ≥ 75 років – приблизно на 44 % вищою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частково це можна пояснити тим, що у пацієнтів цієї групи наявне зниження ниркової функції середнього ступеня. Однак рекомендовані дози для пацієнтів літнього віку такі ж, як і для інших пацієнтів, хоча при підвищенні дози слід дотримуватися обережності. Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі у літніх і молодих осіб можна порівняти. У пацієнтів літнього віку існує тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення значення його AUC і подовження періоду напіввиведення. У цьому дослідженні підвищення значень AUC і подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю знаходилися в діапазоні, очікуваному для пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»). Зважаючи на наявні дані, можна вважати, що в осіб літнього віку (як здорових, так і пацієнтів з артеріальною гіпертензію) системний кліренс гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступеня AUC олмесартану в стаціонарному стані була відповідно на 62 %, 82 % та 179 % вищою, ніж у здорових добровольців (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Фармакокінетика олмесартану медоксомілу у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, не досліджувалась. Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. Десять відсотків речовини виводиться з сечею в незміненому вигляді. Зміна концентрації амлодипіну в плазмі не корелює зі ступенем порушення функції нирок. Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду у пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшений.

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 % та на

65 % вищими у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення Сmax олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доступні лише дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із порушеннями функцій печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Порушення функції печінки істотно не впливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.

Доклінічні дані з безпеки

Комбінація олмесартану медоксомілу/амлодипіну/гідрохлоротіазиду

Дослідження токсичності при багаторазовому застосуванні, проведені на щурах, показали, що при сумісному введенні олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду не відбувалося ні посилення відомих раніше токсичних ефектів кожного з компонентів окремо, ні появи їхньої нової токсичності, а також не спостерігалося ніякого синергізму токсичних ефектів. Оскільки профіль безпеки діючих речовин окремо є добре вивченим, жодних додаткових досліджень мутагенності, канцерогенності і токсичності щодо репродуктивної системи для АТТЕНТО^® ПЛЮС не проводилося.

Олмесартану медоксоміл

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT1 та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниження маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл збільшує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro, але не in vivo. Загалом результати всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

Олмесартану медоксоміл не чинив канцерогенної дії ні у щурів, ні у трансгенних мишей.

У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства було знижено, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Фетотоксична дія у кролів не спостерігалася.

Амлодипін

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Порушення фертильності

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м²), виявлено не було. В ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м², було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м², а для щурів - в два рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.

Гідрохлоротіазид

На деяких експериментальних моделях при дослідженні гідрохлоротіазиду були отримані неоднозначні результати щодо генотоксичної і канцерогенної дії. Згідно з наявними даними епідеміологічних досліджень, у людей спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри при збільшенні кумулятивної дози гідрохлоротіазиду.

Показання

Есенціальна гіпертензія.

АТТЕНТО^® ПЛЮС показаний дорослим пацієнтам, у яких комбінована терапія олмесартану медоксомілом та амлодипіном не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО^® ПЛЮС показаний дорослим пацієнтам, у яких артеріальний тиск контролюється належним чином за допомогою комбінації олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду, що застосовуються у вигляді комбінації двох компонентів (олмесартану медоксоміл та амлодипін або олмесартану медоксоміл та гідрохлоротіазид) та у вигляді однокомпонентного лікарського засобу (гідрохлоротіазид або амлодипін).

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину, похідних сульфаніламідів (оскільки гідрохлоротіазид є похідним сульфаніламідів) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

- Порушення функції нирок тяжкого ступеня (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

- Стійка гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія та клінічно виражена гіперурикемія.

- Тяжкі порушення функції печінки, холестаз та обструкція жовчних шляхів (див. розділ «Фармакокінетика»).

- Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Сумісне застосування лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

- Через наявність у складі амлодипіну АТТЕНТО^® ПЛЮС також протипоказаний пацієнтам, у яких:

- шок (включаючи кардіогенний шок);

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- порушення відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, при стенозі аорти тяжкого ступеня);

- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Можливі взаємодії, пов’язані з комбінацією діючих речовин в АТТЕНТО^® ПЛЮС

Сумісне застосування не рекомендується

Препарати літію

При сумісному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту і рідко з антагоністами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення сироваткової концентрації літію і токсичності його препаратів. Крім того, тіазиди знижують нирковий кліренс літію, в результаті чого ризик його токсичної дії може підвищуватися.У зв’язку з цим не рекомендується сумісне застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС та препаратів літію (див. розділ «Особливості застосування»). При необхідності одночасного застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС та препаратів літію рекомендується регулярний контроль рівня літію в сироватці.

Сумісне застосування вимагає обережності

Баклофен

Можливе посилення гіпотензивної дії.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗЗ, можуть послабити гіпотензивний ефект діуретиків тіазидового ряду і антагоністів рецепторів ангіотензину II. У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку з порушенням функцій нирок) при сумісному застосуванні антагоністів ангіотензину II та інгібіторів циклооксигенази можливе подальше погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною. Цю комбінацію препаратів слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Тому на початку такої сумісної терапії рекомендується регулярно оцінювати функцію нирок, а також стежити за належною гідратацією пацієнта.

Сумісне застосування, що вимагає уваги

Аміфостин

Можливе посилення гіпотензивної дії.

Інші ангтигіпертензивні засоби

Антигіпертензивна дія препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС при його одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами може посилюватися.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні аналгетики та антидепресанти

Можливе посилення ортостатичної гіпотензії.

Потенційні взаємодії, пов’язані з олмесартану медоксомілом

Сумісне застосування не рекомендується

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен

Результати клінічних випробувань показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов’язана зі спільним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного засобу, який діє на РААС (див розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка») .

Препарати, що впливають на рівень калію

Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад, гепарин, інгібітори АПФ), може призвести до збільшення концентрації калію в сироватці (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні препаратів, що впливають на рівень калію, в поєднанні з АТТЕНТО^® ПЛЮС рекомендується контроль сироваткової концентрації калію.

Додаткова інформація

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Сумісне застосування колесевеламу гідрохлориду, що зв’язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі крові, а також знижує період напіввиведення. Прийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду знижував ефект лікарської взаємодії. Слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Фармакокінетика») .

Відзначено помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію та алюмінію гідроксидами).

Вплив олмесартану медоксомілу на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину є несуттєвим. Сумісне застосування олмесартану медоксомілу з правастатином не призводить до клінічно значущих змін фармакокінетики цих препаратів у здорових добровольців.

Не виявлено клінічно значущої інгібуючої дії олмесартану на ферменти 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 цитохрому Р450 людини in vitro і відзначено мінімальний або нульовий індукуючий ефект щодо активності цитохрому Р450 щурів. Таким чином, клінічно значущих взаємодій між олмесартаном і лікарськими засобами, метаболізм яких здійснюється вищепереліченими ферментами групи цитохромів P450, можна не очікувати.

Потенційні взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Сумісне застосування вимагає обережності

Інгібітори CYP3A4

При одночасному застосуванні амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, азольними фунгіцидами, макролідами типу еритроміцину або кларитроміцину, верапамілу або дилтіазему) вплив амлодипіну може значно посилюватися. Клінічні прояви цих варіацій ФК у пацієнтів літнього віку можуть бути більш вираженими. Існує підвищений ризик гіпотензії. Рекомендується ретельне обстеження пацієнтів. Тому може бути потрібне клінічне спостереження і корекція дози.

Індуктори CYP3A4

При одночасному застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск та регулювати дозу як під час, так і після супутньої терапії, особливо щодо супутньої терапії із сильними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, звіробій звичайний).

Прийом амлодипіну разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів може підвищуватися біодоступність препарату, що проявляється в посиленні його гіпотензивної дії.

Дантролен (інфузія): в дослідах на лабораторних тваринах після прийому верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалися фібриляція шлуночків і серцево-судинний колапс з летальним наслідком у зв’язку з розвитком гіперкаліємії. З огляду на ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів, схильних до виникнення злоякісної гіпертермії, а також на тлі терапії злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного прийому блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

Вплив амлодипіну на дію інших лікарських засобів

Гіпотензивний ефект амлодипіну додається до гіпотензивного ефекту інших препаратів, що знижують артеріальний тиск.

У ході клінічних досліджень лікарських взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Симвастатин. Супутнє застосування багаторазових доз амлодипіну по 10 мг і симвастатину по

80 мг проявилось збільшенням впливу симвастатину на 77 % у порівнянні із прийомом лише симвастатину. Доза симвастатину для пацієнтів, які приймають амлодипін, не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникнути ефектів токсичності такролімусу при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, якщо необхідно, корекція дозування.

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину). Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін – слабкий інгібітор CYP3A. При одночасному застосуванні інгібіторів mTOR амлодипін може підвищувати вплив інгібіторів mTOR.

Циклоспорин. Під час проспективного клінічного дослідження за участю пацієнтів із трансплантацією нирки спостерігалось збільшення мінімального рівня циклоспорину в середньому на 40 % при одночасному застосуванні його з амлодипіном. Супутнє застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС із циклоспорином може посилити вплив циклоспорину. При супутньому застосуванні з амлодипіном слід розглянути необхідність контролю за мінімальним рівнем циклоспорину в крові, а у разі потреби – знизити дозу циклоспорину.

Потенційні взаємодії, пов’язані з гідрохлоротіазидом

Сумісне застосування не рекомендується

Лікарські засоби, що впливають на рівень калію

Калійуретичний ефект гідрохлоротіазиду (див. розділ «Особливості застосування») може посилюватися при його сумісному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що призводять до втрати калію і гіпокаліємії (наприклад, інші калійуретичні діуретики, проносні, кортикостероїди, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніциліну G натрієва сіль або похідні саліцилової кислоти). Тому таке сумісне застосування не рекомендується.

Сумісне застосування вимагає обережності

Солі кальцію

При одночасному застосуванні з діуретичними засобами тіазидового ряду можливе підвищення рівня кальцію у сироватці крові внаслідок зменшення його виведення.У разі якщо вимагається призначення препаратів кальцію, необхідний контроль його рівня в сироватці і відповідна корекція його дози.

Холестирамінові та холестиполові смоли

Всмоктування гідрохлоротіазиду порушується у присутності аніонообмінних смол.

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія або гіпомагніємія на тлі застосування діуретичних засобів тіазидового ряду сприяють появі серцевої аритмії, спричиненої застосуванням серцевих глікозидів.

Лікарські засоби, на дію яких впливають порушення вмісту калію в сироватці крові

У разі одночасного застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС з лікарськими засобами, на дію яких впливає порушення вмісту калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди сімейства наперстянки і антиаритмічні засоби), а також із зазначеними нижче препаратами, що викликають піруетну тахікардію (шлуночкова тахікардія), включаючи деякі антиаритмічні засоби (при цьому гіпокаліємія є фактором, що призводить до розвитку піруетної тахікардії (шлуночкова тахікардія)), рекомендується регулярний контроль рівня калію в сироватці крові і ЕКГ.

- Антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дізопірамід).

- Антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід).

- Деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол).

- Інші препарати (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно).

Недеполяризуючі міорелаксантні засоби (наприклад тубокурарин)

Можливе посилення реакції організму на дію міорелаксантів при застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден)

За рахунок зниження моторики шлунково-кишкового тракту, а також уповільнення спорожнення шлунка біодоступність діуретиків тіазидового ряду може підвищуватися.

Протидіабетичні лікарські засоби (препарати для перорального застосування та інсулін)

Діуретики тіазидового ряду в ході лікування можуть впливати на толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в корекції дози протидіабетичного препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Метформін

Через ризик розвитку лактоацидозу, спричиненого функціональною нирковою недостатністю, яка може виникнути при застосуванні гідрохлоротіазиду, метформін слід застосовувати з обережністю.

Бета-адреноблокатори і діазоксид

Гіперглікемічна дія бета-блокаторів та діазоксиду може посилюватися під впливом діуретичних засобів тіазидового ряду.

Вазопресорні аміни (наприклад норадреналін)

Дія вазопресорних амінів може послаблюватися.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон, алопуринол)

Може бути потрібна корекція дози урикозуричних лікарських засобів, оскільки гідрохлоротіазид здатний підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути потрібне підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування діуретичних засобів тіазидового ряду може збільшувати частоту реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Амантадин

Діуретичні засоби тіазидового ряду можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Під впливом діуретичних засобів тіазидового ряду може знижуватися ниркова екскреція цитотоксичних лікарських засобів і посилюватися їхня мієлосупресивна дія.

Саліцилати

При застосуванні саліцилатів у високих дозах гідрохлоротіазид може посилювати їхню токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа

У поодиноких випадках повідомлялося про гемолітичну анемію, що виникла після сумісного застосування гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин

При сумісному застосуванні циклоспорину може підвищуватися ризик виникнення гіперурикемії і подагроподібних ускладнень.

Тетрацикліни

При одночасному застосуванні тетрацикліну і діуретичних засобів тіазидового ряду ризик підвищення рівня сечовини, спричинений тетрациклінами, збільшується. Доксицикліну ця взаємодія, ймовірно, не стосується.

Особливості застосування

Пацієнти з гіповолемією або нестачею натрію

У пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією, що виникли в результаті інтенсивної терапії діуретиками, обмеження споживання солі з їжею, діареї або блювання, може виникнути симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози. Рекомендовано усунути ці стани до початку лікування препаратом АТТЕНТО^® ПЛЮС або встановити ретельне спостереження за пацієнтом на початку лікування.

Інші стани, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок у великій мірі залежать від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), можуть реагувати на інші препарати, що впливають на цю систему, гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або рідко - гострою нирковою недостатністю.

Реноваскулярна гіпертензія

Застосування препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки пов’язане з підвищеним ризиком тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.

Порушення функції нирок і трансплантація нирки

При застосуванні препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується періодичний контроль концентрації калію та креатиніну в сироватці крові. Затосування препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС не рекомендується при порушенні функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 30 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). У пацієнтів із порушенням функції нирок може виникати азотемія, пов’язана із застосуванням діуретичних засобів тіазидового ряду. При явному прогресуванні порушення функції нирок необхідний ретельний перегляд схеми лікування з урахуванням можливого скасування терапії діуретиками.

Досвід застосування препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або пацієнтам з термінальною нирковою недостатністю (наприклад, кліренс креатиніну 12 мл/хв) відсутній

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є свідчення, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі сумісного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, рівнем електролітів і артеріальним тиском.

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки збільшується експозиція амлодипіну та олмесартану медоксомілу (див. розділ «Фармакокінетика»). Крім того, у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки незначні порушення водно-електролітного балансу на тлі терапії діуретиками тіазидового ряду можуть викликати печінкову кому. АТТЕНТО^® ПЛЮС слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки доза олмесартану медоксомілу не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам з порушенням функції печінки прийом амлодипіну слід починати з найнижчої дози і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і при підвищенні дози. АТТЕНТО^® ПЛЮС протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Стеноз устя аорти або мітрального клапана; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

У зв’язку з наявністю в складі АТТЕНТО^® ПЛЮС амлодипіну, як і щодо інших судинорозширювальних засобів, рекомендується дотримуватися особливої обережності при призначенні пацієнтам зі стенозом устя аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні препарати, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему. Тому застосування лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС не рекомендовано таким пацієнтам.

Метаболічні та ендокринні ефекти

При лікуванні діуретиками тіазидового ряду може порушуватися толерантність до глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом може бути потрібна корекція дози інсуліну або пероральних протидіабетичних засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При терапії діуретиками тіазидового ряду латентний цукровий діабет може маніфестувати.

Підвищення рівня холестеролу і тригліцеридів – це ті побічні реакції, які, як відомо, пов’язані з терапією діуретиками тіазидового ряду.

У деяких пацієнтів при лікуванні діуретиками тіазидового ряду може виникнути гіперурикемія або проявитися подагра.

Порушення електролітного балансу

Будь-якому пацієнту, який застосовує діуретичні засоби, слід проводити періодичне, із дотриманням відповідних інтервалів, визначення рівня електролітів у сироватці крові.

Діуретики тіазидового ряду, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію і гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами-передвісниками порушення водно-електролітного балансу є сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, неспокій, біль у м’язах або судоми, слабкість у м’язах, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та розлади з боку травного тракту, такі як нудота та блювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з різким підвищенням діурезу, у тих, хто отримує недостатню кількість електролітів з їжею, та у пацієнтів, які одночасно застосовують кортикостероїдні засоби або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). І навпаки, внаслідок пригнічувальної дії олмесартану медоксомілу, що входить до складу препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС, на рецептори ангіотензину II (АТ1) можлива гіперкаліємія, особливо, у пацієнтів, із порушенням функції нирок і/або серцевою недостатністю, а також у пацієнтів з цукровим діабетом. У пацієнтів із групи ризику рекомендований ретельний контроль рівня калію в сироватці крові. При застосуванні калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин), сумісно з препаратом АТТЕНТО^® ПЛЮС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») слід дотримуватися обережності і проводити більш частий контроль рівня калію.

Докази того, що олмесартану медоксоміл може послаблювати або запобігати гіпонатріємії, викликаній діуретиками, відсутні. Дефіцит хлору, як правило, легкого ступеня і не вимагає лікування.

Діуретики тіазидового ряду можуть послаблювати виведення кальцію з сечею і викликати минуще легке підвищення його рівня в сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію.

Гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Перед проведенням дослідження функції паращитовидних залоз діуретики тіазидового ряду слід відмінити.

Доведено, що діуретики тіазидового ряду підвищують виведення магнію з сечею, що може призводити до гіпомагніємії.

У пацієнтів з набряками в спекотну погоду може розвиватися гіпонатріємія розведення.

Препарати літію

Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II, одночасне застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС і препаратів літію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

У зв’язку з пригніченням ангіотензин-альдостеронової системи можливе порушення функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких можлива залежність ниркової функції від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністю та/або смертю.

Пацієнтам із серцевою недостатністю терапію слід проводити з обережністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (NYHA III і IV) кількість повідомлень про розвиток набряку легенів у групі амлодипіну була більшою в порівнянні з групою плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть підвищувати ризик виникнення явищ з боку серцево-судинної системи в майбутньому і смертність.

Спру-подібна ентеропатія

У дуже рідкісних випадках повідомляли про важку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвилася через кілька місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесартан; причиною її виникнення є, імовірно, місцева відстрочена реакція гіперчутливості. Результати біопсії слизової оболонки кишечнику у таких пацієнтів часто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо такі симптоми виникають у пацієнта під час лікування олмесартаном та за відсутності інших явних причин, слід негайно відмінити застосування олмесартану та не розпочинати його прийом знову. Якщо діарея не минає протягом тижня після відміни препарату, слід розглянути необхідність консультації у відповідного спеціаліста (наприклад гастроентеролога).

Хоріоїдальна ефузія, гостра міопія та закритокутова глаукома

Гідрохлоротіазид, що є сульфонамідом, пов’язували з реакцією ідіосинкразії, що призводила до хоріоїдальної ефузії з порушеннями з боку зору, гострої перехідної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптомами, зокрема, є гостре зниження гостроти зору та поява болю в очах. Вони виникають зазвичай протягом проміжку часу від декількох годин до одного тижня після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до стійкої втрати зору.

Першочерговими заходами є якомога швидша відміна гідрохлоротіазиду. Якщо внутрішньоочний тиск не контролюється, може виникнути необхідність прийняття рішення про негайне терапевтичне або хірургічне лікування. Фактором ризику розвитку закритокутової глаукоми може бути наявність в анамнезі алергії до сульфаніламідів або пеніциліні (див. розділ «Побічні реакції»).

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати застосовувати під час вагітності. Якщо продовження терапії антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід змінити антигіпертензивну терапію на альтернативну, яка має доведений профіль безпеки для застосування вагітним. АТТЕНТО^® ПЛЮС не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Педіатричні пацієнти

АТТЕНТО^® ПЛЮС не показаний до застосування дітям та підліткам (віком до 18 років).

Пацієнти літнього віку

Підвищувати дозу препарату при лікуванні пацієнтів літнього віку слід з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Фотосенсибілізація

Повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації на тлі застосування діуретиків тіазидового ряду (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні фотосенсибілізації під час лікування препаратом АТТЕНТО^® ПЛЮС рекомендується припинити терапію. У разі необхідності повторного призначення діуретика рекомендується захист відкритих ділянок тіла від впливу сонячного світла або штучного УФ-випромінювання.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

У двох епідеміологічних дослідженнях, виконаних на основі даних датського національного реєстру онкологічних захворювань, зі збільшенням сукупної дози гідрохлоротіазиду спостерігалося підвищення ризику розвитку НМРШ (базальноклітинна карцинома (БКК) і плоскоклітинна карцинома (ПКК)). Фотосенсибілізуючі ефекти гідрохлоротіазиду можуть відігравати роль механізму розвитку НМРШ.

Пацієнтам, які застосовують гідрохлоротіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і рекомендувати регулярно перевіряти свою шкіру на наявність будь-яких нових пошкоджень та відразу сповіщати про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою мінімізації ризику виникнення раку шкіри пацієнтам слід рекомендувати такі можливі профілактичні заходи, як обмеження впливу сонячного світла й УФ-променів та належний захист у разі такого впливу. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, у тому числі за допомогою гістологічних досліджень зразків, отриманих шляхом біопсії. У пацієнтів, які в минулому перенесли НМРШ, також може виникнути необхідність перегляду застосування гідрохлоротіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»).

Гостра респіраторна токсичність

Після прийому гідрохлоротіазиду дуже рідко спостерігалося виникнення гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). У результаті прийому гідрохлоротіазиду набряк легень розвивається зазвичай протягом декількох хвилин або годин. Початкові симптоми – задишка, лихоманка, погіршення роботи легень та гіпотензія. При підозрі на ГРДС АТТЕНТО^® ПЛЮС слід відмінити та провести відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід застосовувати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Інше

Як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникати як у пацієнтів з алергією або бронхіальною астмою, так і без них, але частіше вони виникають у пацієнтів з перерахованими захворюваннями в анамнезі.

Повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні діуретиків тіазидового ряду.

Як і щодо інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, гіпотензивна дія олмесартану у темношкірих пацієнтів виражена дещо слабше, ніж у представників інших рас. Однак в ході одного з трьох клінічних випробувань препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС, в якому брали участь представники негроїдної раси (30 %), цей ефект не спостерігався (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, а відтак вважається практично вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

АТТЕНТО^® ПЛЮС не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Олмесартану медоксоміл

Застосування антагоністів ангіотензину II не рекомендується жінкам у першому триместрі вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування антагоністів ангіотензину II

протипоказано у другому та третьому триместрах вагітності (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенної дії інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності не дають змоги зробити конкретних висновків, однак невеликий ризик подібних ефектів повністю виключити не можна. Можна припустити, що існує аналогічний ризик відносно антагоністів рецепторів ангіотензину II, оскільки контрольовані епідеміологічні дослідження цих препаратів не проводилися. Пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується перейти на інші гіпотензивні препарати, безпека яких при вагітності доведена, якщо тільки у застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II немає нагальної потреби. При виявленні вагітності слід негайно відмінити антагоністи рецепторів ангіотензину II і у разі потреби призначити альтернативне лікування.

У другому і третьому триместрах антагоністи рецепторів ангіотензину II чинять токсичну дію на плід (пригнічення функції нирок, олігогідроамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

У разі прийому антагоністів рецепторів ангіотензину II починаючи з другого триместру вагітності необхідний контроль функції нирок та процесу осифікації кісток черепа у плода за допомогою УЗД. За станом новонароджених, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід спостерігати щодо можливої артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Результатів експериментальних досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлоротіазид проникає крізь плаценту. Враховуючи механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування в ІІ і ІІІ триместрах вагітності може викликати порушення фетоплацентарного кровотоку та шкідливо діяти на плід і новонародженого, викликаючи жовтяницю, електролітні порушення і тромбоцитопенію.

Гідрохлоротіазид не призначений для лікування водянки у вагітних, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки він може викликати зменшення об’єму плазми і гіпоперфузію плаценти та при цьому не приносити належної користі для лікування захворювання.

Гідрохлоротіазид також не рекомендується застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних, за винятком тих окремих випадків, коли не можна призначати інші препарати.

Амлодипін

Дані, отримані в ході спостережень за обмеженою кількістю вагітних жінок, не показали, що амлодипін або інші антагоністи кальцієвих рецепторів чинять шкідливий вплив на здоров’я плода. Однак при цьому є ризик подовження тривалості пологів.

З огляду на вищезгадане АТТЕНТО^® ПЛЮС протипоказаний вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю

В період годування груддю АТТЕНТО^® ПЛЮС не рекомендується застосовувати. В період годування груддю, особливо новонароджених або недоношених дітей, бажано застосовувати альтернативні препарати, безпека яких для вагітних доведена.

Олмесартан виділяється в молоко лактуючих щурів. Однак невідомо, чи виділяється олмесартан з грудним молоком у жінок. Амлодипін екскретується в грудне молоко жінок. Частку материнської дози, отриманої немовлям, було оцінено за міжквартильним діапазоном як 3-7 % з максимумом 15 %. Вплив амлодипіну на немовля невідомий.

Гідрохлоротіазид екскретується в грудне молоко жінок у незначній кількості. Діуретики тіазидового ряду у високих дозах, викликаючи інтенсивний діурез, можуть пригнічувати вироблення молока.

Застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС в період годування груддю не рекомендується. Якщо АТТЕНТО^® ПЛЮС все ж застосовується в період годування груддю, його доза має бути якомога меншою.

Фертильність

Повідомлялося про випадки, коли у деяких пацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. У дослідженні на щурах було виявлено небажану дію на фертильність самців (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу лікарського засобу АТТЕНТО^® ПЛЮС на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Однак слід враховувати, що у пацієнтів, які застосовують антигіпертензивні препарати, іноді може виникати запаморочення, головний біль, нудота або втомлюваність, що може погіршити їхню реакцію. Слід дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози

Дорослі.

Рекомендована доза препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС -1 таблетка на добу.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 20/5/12,5 можна призначати пацієнтам, у яких олмесартану медоксоміл у дозі 20 мг та амлодипін у дозі 5 мг у вигляді комбінованого лікарського засобу не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5 можна призначати пацієнтам, у яких олмесартану медоксоміл у дозі 40 мг та амлодипін у дозі 10 мг у вигляді комбінованого лікарського засобу не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25 можна призначати пацієнтам, у яких АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/12,5 не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску.

Перед призначенням комбінованого лікарського засобу, в якому містяться три діючі речовини, рекомендується поетапний підбір дози цих компонентів окремо. Якщо це прийнятно з клінічної точки зору, можна розглянути можливість прямої заміни комбінованого препарату, в якому містяться дві діючі речовини, на комбінований препарат, в якому містяться три діючі речовини.

Пацієнти, у яких контроль артеріального тиску може бути досягнутий одночасним застосуванням олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду в фіксованих дозах у вигляді подвійної комбінації (олмесартану медоксоміл і амлодипін або олмесартану медоксоміл і гідрохлоротіазид) та у вигляді монопрепарату (гідрохлоротіазид або амлодипін), можуть бути переведені на лікування препаратом АТТЕНТО^® ПЛЮС, в якому містяться ті ж компоненти у відповідних дозах.

Максимальна рекомендована доза препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС складає 40 мг/10 мг/25 мг на добу.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Пацієнтам літнього віку слід дотримуватися обережності, включаючи більш частий контроль артеріального тиску, особливо при застосуванні максимальної можливої дози (АТТЕНТО^® ПЛЮС 40/10/25).

Підвищення дози пацієнтам літнього віку слід проводити з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дані про застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС пацієнтам віком від 75 років обмежені. Рекомендується особлива обережність, включаючи більш частий контроль артеріального тиску.

Порушення функції нирок

Максимальна доза препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) становить 20 мг/5 мг/ 12,5 мг, що пов’язано з обмеженим досвідом застосування олмесартану медоксомілу в дозі 40 мг цій групі пацієнтів.

При застосуванні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівень калію та креатиніну.

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ® ПЛЮС протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

АТТЕНТО^® ПЛЮС з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня максимальна доза не повинна перевищувати 20 мг/5 мг/12,5 мг один раз на добу. Рекомендується ретельне спостереження за рівнем артеріального тиску і функцією нирок у таких пацієнтів. Як і при застосуванні всіх антагоністів кальцію, у пацієнтів з дисфункцією печінки подовжується час напіввиведення амлодипіну; рекомендації з дозування не встановлені. Тому таким пацієнтам препарат АТТЕНТО^® ПЛЮС слід призначати з обережністю. Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчена. Прийом амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки слід починати з найнижчої дози і повільно її підвищувати. АТТЕНТО^® ПЛЮС протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»), холестазом або обструкцією жовчних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Педіатричні пацієнти

АТТЕНТО^® ПЛЮС не рекомендується застосовувати пацієнтам віком до 18 років, оскільки дані щодо безпеки та ефективності для цієї вікової групи відсутні.

Спосіб застосування

Таблетки проковтують, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води). Таблетки не слід розжовувати. Препарат рекомендується приймати щодня в один і той же час.

АТТЕНТО^® ПЛЮС можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС дітям та підліткам (віком до 18 років) відсутні.

Передозування

Симптоми

Максимальна рекомендована доза АТТЕНТО^® ПЛЮС становить 40 мг /10 мг /25 мг один раз на добу. Інформація про передозування препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС у людей відсутня. Найбільш вірогідним ефектом передозування АТТЕНТО^® ПЛЮС є гіпотензія. Найбільш вірогідними ефектами передозування олмесартану медоксомілу є гіпотензія і тахікардія; також можлива брадикардія в разі парасимпатичної стимуляції (блукаючого нерва). Передозування амлодипіну може призвести до надмірного розширення периферичних судин, що супроводжується гіпотензією і, можливо, рефлекторною тахікардією. Повідомлялося про тривалу тяжку генералізовану гіпотензію, аж до шоку із летальним наслідком.

Передозування гідрохлоротіазиду супроводжується електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими ознаками та симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до судом м’язів та/або посилення серцевих аритмій, спричинених одночасним застосуванням глікозидів дигіталісу чи деяких антиаритмічних препаратів.

Лікування

При передозуванні АТТЕНТО^® ПЛЮС слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Терапевтичні заходи залежать від часу, що пройшов з моменту прийому АТТЕНТО^® ПЛЮС, та ступеня тяжкості симптомів. У разі нещодавнього прийому препарату можна провести промивання шлунка. У здорових добровольців введення активованого вугілля відразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну всередину істотно знижувало його всмоктування.

При виникненні клінічно значущої артеріальної гіпотензії внаслідок передозування АТТЕНТО^® ПЛЮС потрібна активна підтримка серцево-судинної системи, включаючи ретельний моніторинг функції серця і легенів, припідняте положення нижніх кінцівок пацієнта, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувальних засобів при відсутності протипоказань. Для усунення блокади кальцієвих каналів рекомендується кальцію глюконат внутрішньовенно. Необхідний частий контроль рівня електролітів та креатиніну у сироватці крові. При зниженні артеріального тиску пацієнта слід перевести у протишокове положення та забезпечити швидке поповнення солей та об’єму циркулюючої крові. Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками, його виведення за допомогою діалізу малоймовірне. Інформація про можливість виведення олмесартану та гідрохлоротіазиду за допомогою діалізу відсутня. Ступінь виведення олмесартану і гідрохлоротіазиду при гемодіалізі не встановлений.

Побічні реакції

Вивчення безпеки препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС проводилося в ході клінічних досліджень за участю 7826 пацієнтів, які отримували олмесартану медоксоміл у комбінації з амлодипіном і гідрохлоротіазидом.

У таблиці 1 представлено як побічні реакції на препарат АТТЕНТО^® ПЛЮС, виявлені в ході клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень з безпеки, а також у результаті спонтанних повідомлень, так і побічні реакції, що спостерігалися на тлі застосування кожного з діючих компонентів препарату окремо – олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду – на підставі їхніх відомих профілів безпеки.

Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося під час лікування препаратом АТТЕНТО® ПЛЮС, були периферичний набряк, головний біль і запаморочення.

Для класифікації частоти виникнення побічних реакцій використовувалася така градація:

дуже часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 до

нечасто (від ≥ 1/1000 до

рідко (від ≥ 1/10000 до

дуже рідко (

невідомо (частоту встановити неможливо за наявними даними).

Таблиця 1

Огляд побічних реакцій на застосування препарату АТТЕНТО^® ПЛЮС та на кожну з його діючих речовин окремо

MedDRA Клас системи органів	Побічні реакції	Частота
		АТТЕНТО® ПЛЮС	Олмесартан	Амлодипін	Гідрохлоро-тіазид
Інфекції та інвазії	Інфекції верхніх дихальних шляхів	Часто
	Назофарингіт	Часто
	Інфекції сечовивідних шляхів	Часто	Часто
	Сіаладеніт	Рідко
Доброякісні, злоякісні та неідентифіко-вані новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)	Немеланомний рак шкіри (НМРШ) (базальноклітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома)	Невідомо
З боку крові та лімфатичної системи	Лейкопенія	Дуже рідко	Рідко
	Тромбоцитопенія	Нечасто	Дуже рідко	Рідко
	Пригнічення функції кісткового мозку	Рідко
	Нейтропенія/ агранулоцитоз	Рідко
	Гемолітична анемія	Рідко
	Апластична анемія	Рідко
З боку імунної системи	Анафілактична реакція	Нечасто
	Гіперчутливість до лікарського засобу	Дуже рідко
Порушення обміну речовин та харчування	Гіперкаліємія	Нечасто	Рідко
	Гіпокаліємія	Нечасто	Часто
	Анорексія	Нечасто
	Глюкозурія	Часто
	Гіперкальціємія	Часто
	Гіперглікемія	Дуже рідко	Часто
	Гіпомагніємія	Часто
	Гіпонатріємія	Часто
	Гіпохлоремія	Часто
	Гіпертригліцериде-мія	Часто	Дуже часто
	Гіперхолестеринемія	Дуже часто
	Гіперурикемія	Часто	Дуже часто
	Гіпохлоремічний алкалоз	Дуже рідко
	Гіперамілаземія	Часто
З боку психіки	Сплутаність свідомості	Рідко	Часто
	Депресія	Нечасто	Рідко
	Апатія	Рідко
	Дратівливість	Нечасто
	Занепокоєння	Рідко
	Зміни настрою (включаючи почуття тривоги)	Нечасто
	Порушення сну (включаючи безсоння)	Нечасто	Рідко
З боку нервової системи	Запаморочення	Часто	Часто	Часто	Часто
	Головний біль	Часто	Часто	Часто	Рідко
	Постуральне запаморочення	Нечасто
	Пресинкопе	Нечасто
	Дисгевзія	Нечасто
	Гіпертензія	Дуже рідко
	Гіпостезія	Нечасто
	Парестезія	Нечасто	Рідко
	Периферична нейропатія	Дуже рідко
	Сонливість	Часто
	Синкопе	Нечасто
	Судоми	Рідко
	Втрата апетиту	Нечасто
	Тремор	Нечасто
	Екстрапірамідні порушення	Невідомо
З боку органів зору	Порушення зору (у тому числі диплопія, розмитість зору)	Часто	Рідко
	Зменшення сльозовиділення	Рідко
	Загострення міопії	Нечасто
	Ксантопсія	Рідко
	Гостра міопія, гостра закритокутова глаукома (див. роділ «Особливості застосування»).	Невідомо
	Хоріоїдальний випіт	Невідомо
З боку органів слуху та лабіринту	Вертиго	Нечасто	Нечасто	Рідко
	Шум у вухах	Нечасто
З боку серця	Пальпітація	Часто	Часто
	Тахікардія	Нечасто
	Інфаркт міокарда	Дуже рідко
	Аритмія (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, миготлива аритмія)	Нечасто	Рідко
	Стенокардія	Нечасто	Нечасто (у тому числі її загострен-ня)
З боку судин	Артеріальна гіпотензія	Часто	Рідко	Нечасто
	Припливи	Нечасто	Часто
	Ортостатична гіпотензія	Нечасто
	Васкуліт (включаючи некротизуючий ангіїт)	Дуже рідко	Рідко
	Тромбоз	Рідко
	Емболія	Рідко
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
	Бронхіт	Часто
	Диспное	Часто	Рідко
	Фарингіт	Часто
	Риніт	Часто	Нечасто
	Гостра інтерстиціальна пневмонія	Рідко
	Респіраторний дистрес-синдром	Нечасто
	Набряк легенів	Рідко
	Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ “Особливості застосування”	Дуже рідко
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея	Часто	Часто	Часто
	Нудота	Часто	Часто	Часто	Часто
	Запор	Часто	Часто
	Сухість у роті	Нечасто	Нечасто
	Біль у животі	Часто	Часто	Часто
	Порушення функції кишечнику (у тому числі запор та діарея)	Часто
	Метеоризм	Часто
	Диспепсія	Часто	Часто
	Гастрит	Дуже рідко
	Подразнення слизової оболонки шлунка	Часто
	Гастроентерит	Часто
	Гіперплазія ясен	Дуже рідко
	Паралітична кишкова непрохідність	Дуже рідко
	Панкреатит	Дуже рідко	Рідко
	Блювання	Нечасто	Нечасто	Часто
	Спру-подібна ентеропатія (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Гепатит	Дуже рідко
	Жовтяниця (внутрішньо печінкова холестатична жовтяниця)	Дуже рідко	Рідко
	Гострий холецистит	Рідко
	Аутоімунний гепатит*	Невідомо
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	Нечасто
	Ангіоневротичний набряк	Рідко	Дуже рідко
	Алергічний дерматит	Нечасто
	Поліморфна еритема	Дуже рідко
	Еритема	Нечасто
	Шкірна форма системного червоного вовчака	Рідко
	Екзантема	Нечасто	Нечасто
	Ексфоліативний дерматит	Дуже рідко
	Гіпергідроз	Нечасто
	Фотосенсибілізація	Дуже рідко	Нечасто
	Свербіж	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Пурпура	Нечасто	Нечасто
	Набряк Квінке	Дуже рідко
	Висипання	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Реактивація шкірної форми червоного вовчака	Рідко
	Токсичний епідермальний некроліз	Невідомо	Рідко
	Зміна кольору шкіри	Нечасто
	Синдром Стівенса –Джонсона	Дуже рідко
	Кропив’янка	Нечасто	Нечасто	Нечасто
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Судоми м’язів	Часто	Рідко	Часто
	Набряк суглобів	Часто
	М’язова слабкість	Нечасто	Рідко
	Набряк в ділянці щиколоток	Часто
	Артралгія	Нечасто
	Артрит	Часто
	Біль у спині	Часто	Нечасто
	Парез	Рідко
	Міалгія	Нечасто	Нечасто
	Біль у кістках	Часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Полакіурія	Часто
	Збільшення частоти сечовипускання	Нечасто
	Гостра ниркова недостатність	Рідко
	Гематурія	Часто
	Порушення сечовиділення	Нечасто
	Ніктурія	Нечасто
	Інтерстиціальний нефрит	Рідко
	Ниркова недостатність	Рідко	Рідко
З боку репродуктивної системи та грудних залоз	Еректильна дисфункція	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Гінекомастія	Нечасто
Загальні порушення і реакції в місці введення	Астенія	Часто	Нечасто	Часто
	Периферичний набряк	Часто	Часто
	Втомлюваність	Часто	Часто	Часто
	Біль у ділянці грудної клітки	Часто	Нечасто
	Гарячка	Рідко
	Грипоподібні стани	Часто
	Летаргія	Рідко
	Нездужання	Нечасто	Нечасто
	Набряк	Дуже часто
	Біль	Часто	Нечасто
	Набряк обличчя	Нечасто
Результати досліджень	Підвищення рівня креатиніну у крові	Часто	Рідко	Часто
	Підвищення рівня сечовини у крові	Часто	Часто	Часто
	Підвищення рівня сечової кислоти у крові	Часто
	Зниження рівня калію у крові	Нечасто
	Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази у крові	Нечасто
	Підвищення рівня аланінамінотранс-ферази	Нечасто
	Підвищення рівня аспартатаміно-трансферази	Нечасто
Підвищення рівня ферментів печінки	Часто	Дуже рідко (най часті-ше відповідає холестазу)
Підвищення рівня креатинфосфокінази у крові	Часто
Зменшення маси тіла	Нечасто
Збільшення маси тіла	Нечасто

* У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки виникнення аутоімунного гепатиту з латентним періодом від кількох місяців до років, що зникали після відміни застосування олмесартану.

Повідомлялося про поодинокі випадки рабдоміолізу, який за часом розвитку був пов’язаний з прийомом блокаторів рецепторів ангіотензину II. У пацієнтів, які приймали амлодипін, повідомлялося про одиничні випадки розвитку екстрапірамідного синдрому.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ): на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень був встановлений залежний від сумарної дози зв’язок між прийомом гідрохлоротіазиду і ризиком розвитку НМРШ (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Нижче зазначено побічні реакції, які були виявлені в ході клінічних досліджень або в ході післяреєстраційного застосування комбінованого препарату з фіксованим вмістом діючих речовин – олмесартану медоксомілу і амлодипіну – і про які ще не повідомлялося в ході застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС, олмесартану медоксомілу або амлодипіну окремо або ж повідомлення про які надходили частіше при застосуванні подвійної комбінації (таблиця 2) .

Таблиця 2

Комбінація олмесартану медоксомілу і амлодипіну

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Рідко	Гіперчутливість до лікарського засобу
З боку шлунково-кишкового тракту	Нечасто	Біль у верхній частині живота
З боку статевої системи та молочних залоз	Нечасто	Зниження лібідо
Загальні порушення і реакції в місці введення	Часто	М’який набряк
	Нечасто	Летаргія
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Нечасто	Біль у кінцівках

Нижче зазначено побічні реакції, які були виявлені в ході клінічних досліджень або в ході післяреєстраційного застосування комбінованого препарату з фіксованим вмістом діючих речовин – олмесартану медоксомілу і гідрохлоротіазиду – і про які ще не повідомлялося в ході застосування АТТЕНТО^® ПЛЮС, олмесартану медоксомілу або гідрохлоротіазиду окремо або ж повідомлення про які надходили частіше при застосуванні подвійної комбінації (таблиця 3).

Таблиця 3

Комбінація олмесартану медоксомілу і гідрохлоротіазиду

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції
З боку нервової системи	Рідко	Розлади свідомості (наприклад втрата свідомості)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Нечасто	Екзема
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Нечасто	Біль у кінцівках
Результати досліджень	Рідко	Незначне зниження середніх показників гемоглобіну і гематокриту

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та

відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Даічі Санкіо Юроуп ГмбХ.

Берлін-Хемі АГ.

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності

Луіпольдштрасе 1, 85276 Пфафенхофен, Німеччина.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.

Заявник

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника

1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України