ДАПАГЛІН

Склад

діюча речовина: дапагліфлозин премікс;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг дапагліфлозину преміксу еквівалентно 10 мг дапагліфлозину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кросповідон; натрію лаурилсульфат; дихлорметан; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

покриття Instamoistshield Aqua II Yellow A22G10696: спирт полівініловий, пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, ромбічної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «F46» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Код АТХ A10B K01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Дапагліфлозин — високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та оборотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно експресується в нирках за відсутності експресії в 70 інших тканинах, включаючи печінку, скелетні м’язи, жирову тканину, молочну залозу, сечовий міхур та мозок. НЗКТГ2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози із клубочкового фільтрату назад у кровообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин нормалізує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що сприяє виведенню глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. У клінічних дослідженнях спостерігалося поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА) при оцінці моделі гомеостазу.

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційовано із втратою калорій та зниженням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та у > 1400 разів є більш селективним відносно НЗКТГ2 порівняно з НЗКТГ1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу протягом періоду до 2 років, спостерігалися ознаки тривалої екскреції глюкози.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу. Збільшення об’єму сечі було асоційоване із незначним і тимчасовим збільшенням екскреції натрію із сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію у сироватці крові.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. На 24 тижні зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові варіювало від –48,3 до –18,3 мкмоль/л (від –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека

Як поліпшення глікемічного контролю, так і зниження серцево-судинної захворюваності та смертності є невід’ємною частиною лікування діабету 2 типу.

Було проведено чотирнадцять подвійно сліпих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 7056 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінки глікемічної ефективності та безпеки; 4737 пацієнтів у цих дослідженнях отримували лікування дапагліфлозином. У дванадцяти дослідженнях період лікування становив 24 тижні, у 8 довгострокових продовженнях — від 24 до 80 тижнів (до загальної тривалості дослідження 104 тижні), в одному дослідженні період лікування був 28 тижнів, а ще в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тижні з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження — 208 тижнів). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 50 % спостерігалося легке порушення функції нирок, а в 11 % — порушення функції нирок середнього ступеня. 51 % учасників становили чоловіки, 84 % належали до європеоїдної раси, 8 % — до монголоїдної, 4 % — до негроїдної і 4 % — до інших расових груп. 81 % учасників мали індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та артеріальною гіпертензією.

Було проведено клінічне дослідження з оцінки серцево-судинних явищ (DECLARE) з дапагліфлозином у дозуванні 10 мг у порівнянні з плацебо за участю 17160 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, із встановленими серцево-судинними захворюваннями або без таких, для оцінки зв’язку із серцево-судинними явищами та явищами, пов’язаними з нирками.

Глікемічний контроль

Монотерапія

Подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінки безпеки та ефективності монотерапії дапагліфлозином у пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2 типу. Прийом дапагліфлозину 1 раз на добу зумовив статистично значуще (p

У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою –0,61 % і –0,17 % для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).

Таблиця 1

Результати через 24 тижні (ПВДОС^а) плацебоконтрольованого дослідження застосування дапагліфлозину як монотерапії

^а ПВДОС — перенесення вперед даних останнього спостереження (перед лікуванням пролікованих пацієнтів).

^б Усі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу, досліджуваного у короткотривалому подвійно сліпому періоді дослідження.

^в Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

^* р-значення ˂ 0,0001 у порівнянні із плацебо.

^§ Не оцінювалося щодо статистичної значущості в результаті послідовної процедури тестування для вторинних кінцевих точок.

Додаткова комбінована терапія

У ході 52-тижневого активноконтрольованого дослідження з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату (з періодами продовження 52 і 104 тижні) дію лікарського засобу оцінювали при додаванні до метформіну порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид) при додаванні до метформіну у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ˃ 6,5 % і ≤ 10 %). Результати свідчили про подібне середнє зниження HbA1c від вихідного рівня через 52 тижні у порівнянні з гліпізидом, що продемонструвало не нижчу ефективність досліджуваного препарату. Через 104 тижні відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,32 % для дапагліфлозину і –0,14 % для гліпізиду. Через 208 тижнів відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,10 % для дапагліфлозину і 0,20 % для гліпізиду. Через 52, 104 і 208 тижнів у значно меншої частки пацієнтів у групі лікування дапагліфлозином (3,5 %, 4,3 % і 5,0 % відповідно) спостерігався принаймні один епізод гіпоглікемії у порівнянні з групою, яка отримувала гліпізид (40,8 %, 47,0 % і 50,0 % відповідно). Частка пацієнтів, які продовжували брати участь у дослідженні на момент 104 і 208 тижнів, складала 56,2 % і 39,7 % у групі лікування дапагліфлозином і 50,0 % та 34,6 % у групі лікування гліпізидом.

Дапагліфлозин як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення HbA1c через 24 тижні у порівнянні з плацебо (p

Зменшення HbA1c, яке спостерігалося на 24 тижні, зберігалося у дослідженнях додаткової комбінованої терапії (глімепірид та інсулін) до 48 тижнів (глімепірид) та до 104 тижнів (інсулін). Через 48 тижнів при додаванні до ситагліптину (з метформіном або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня для дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо складала –0,30 % та 0,38 % відповідно. У дослідженні із додаванням метформіну зменшення HbA1c зберігалося через 102 тижні (відкоригована середня зміна від вихідного рівня –0,78 % та 0,02 % для препарату у дозі 10 мг та плацебо відповідно). Через 104 тижні при застосуванні інсуліну (з додатковим застосуванням пероральних цукрознижувальних лікарських засобів або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня зменшення HbA1c становила –0,71 % та –0,06 % для дапагліфлозину у дозі 10 мг та плацебо відповідно. Через 48 та 104 тижні доза інсуліну залишалася стабільною у порівнянні з вихідним рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і становила у середньому 76 МО/добу. У групі плацебо середнє збільшення дози становило 10,5 МО/добу і 18,3 МО/добу від вихідного рівня (середня доза становила 84 та 92 МО/добу) через 48 і 104 тижні відповідно. Частка пацієнтів, які продовжували участь у дослідженні через 104 тижні, становила 72,4 % у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і 54,8 % у групі плацебо.

Застосування комбінації з метформіном раніше не лікованим хворим

Загалом, 1 236 раніше не лікованих хворих з недостатньо контрольованим діабетом 2 типу (HbAlc ≥ 7,5 % і ≤ 12 %) брали участь у двох дослідженнях з активним контролем тривалістю 24 тижні для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину (5 мг або 10 мг) у комбінації з метформіном для раніше не лікованих пацієнтів порівняно з терапією монокомпонентними препаратами.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг на добу) забезпечило значне покращання показника HbAlc порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами (таблиця 2) і спричинило більше зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (ГПН) (у порівнянні з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами) та маси тіла (у порівнянні з метформіном).

Таблиця 2

Результати на тижні 24 (ПВДОС^а) в активноконтрольованому дослідженні комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном у раніше не лікованих пацієнтів

^aПВДОС — перенесення вперед даних останнього спостереження.

^b Всі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу препарату у подвійно сліпому дослідженні під час короткочасного подвійно сліпого періоду.

^c Середнє за методом найменших квадратів, скориговане на початкове значення.

* p-значення

Комбінована терапія з ексенатидом пролонгованого вивільнення

У 28-тижневому подвійно сліпому активноконтрольованому дослідженні комбінація дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення (агоніст рецептора ГПП-1) порівнювалася з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у пацієнтів з недостатньо контрольованим діабетом на монотерапії метформіном (HbAlc ≥ 8 % і ≤12 %). У всіх групах лікування зменшився рівень HbAlc порівняно з початковим. Комбінована терапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значне зниження рівня HbAlc порівняно з початковим показником у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином та ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо (таблиця 3).

Таблиця 3

Результати одного 28-тижневого дослідження дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у комбінації з метформіном (сукупність всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням)

1 р/д = один раз на добу.

1 р/т = один раз на тиждень.

N = кількість пацієнтів.

ДI = довірчий інтервал

^aСереднє за методом найменших квадратів, скориговане на початкове значення, і різниця між групами лікування у зміні від початкових значень на тижні 28 моделюються за допомогою змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями, включаючи лікування, регіон, початковий рівень HbAlc (

* p

** p

р-значення — всі скориговані р-значення для множинності.

Аналізи виключають вимірювання після терапії порятунку і після дострокового припинення застосування досліджуваного препарату.

У спеціальному дослідженні у пацієнтів, хворих на діабет з pШКФ від ≥ 45 до 2, лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження ГПН на 24 тижні: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) у порівнянні з –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).

Рівні глюкози в плазмі крові натще

Застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг у вигляді монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози плазми крові натще (від –1,90 до –1,20 ммоль/л [від –34,2 до –21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від –0,33 до 0,21 ммоль/л [від –6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався у тиждень 1 лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до тижня 104 включно.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвішого зниження рівня глюкози в плазмі натще на 28 тижні: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), у порівнянні –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) у разі застосування дапагліфлозину окремо (р

–2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) у разі застосування ексенатиду окремо (р

Рівні глюкози у плазмі крові після прийому їжі

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом спричинило статистично значуще зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у вигляді доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило зниження рівня глюкози через 2 години після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до тижня 48.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та екcенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значуще зниження рівня глюкози у 2-годинному постпрандіальному тесті на 28 тижні порівняно з окремими препаратами.

Маса тіла

Дапагліфлозин у дозі 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тижні (p

В активноконтрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: –4,65 кг через 52 тижні (p

Комбінація дапагліфлозину 10 мг та ексенатиду пролонгованого вивільнення продемонструвала суттєвіше зниження маси тіла у порівнянні з терапією кожним із препаратів окремо (таблиця 3).

Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів з цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінки складу тіла, показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів в групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і метформіном порівняно з групою плацебо і метформіну. Лікування дапагліфлозином та метформіном зумовило чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними субдослідження з використанням магнітно-резонансної томографії.

Артеріальний тиск

Згідно з даними попередньо запланованого об’єднаного аналізу 13 плацебоконтрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг зумовило зміну систолічного артеріального тиску від вихідного рівня –3,7 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску –1,8 мм рт. ст. порівняно з –0,5 мм рт. ст. для систолічного та –0,5 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у групі плацебо у тиждень 24. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тижнів.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення призвела до суттєвого зниження систолічного тиску на 28 тижні (–4,3 мм рт. ст.) у порівнянні із застосуванням дапагліфлозину окремо (–1,8 мм рт. ст., р пролонгованого вивільнення окремо (–1,2 мм рт. ст., р

У двох 12-тижневих плацебоконтрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією (незважаючи на постійне лікування інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА) в одному дослідженні та іАПФ чи БРА з додаванням одного антигіпертензивного препарату в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг або плацебо. До тижня 12 у обох дослідженнях дапагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) систолічного артеріального тиску в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.

У спеціальному дослідженні у пацієнтів, хворих на діабет, з рШКФ від ≥ 45 до 2 лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження систолічного артеріального тиску на 24 тижні: –4,8 мм. рт. ст. у порівнянні з плацебо –1,7 мм. рт. ст. (р 0,05).

Глікемічний контроль у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (хронічна хвороба нирок 3А) (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від ≥ 45 до 2)

Ефективність дапагліфлозину оцінювали також окремо у ході спеціального дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ від ≥ 45 мл/хв/1,73м² до 60 мл/хв/1,73 м², які мали недостатній глікемічний контроль при звичайному лікуванні. Лікування дапагліфлозином спричинило зниження HbA1c і маси тіла порівняно з плацебо (таблиця 4).

Таблиця 4

Результати плацебоконтрольованого дослідження дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом з рШКФ від ≥ 45 до 2 на 24 тижні

^а Метформін або метформіну гідрохлорид були частиною звичайного лікування у 69,4 % і 64,0 % пацієнтів з групи дапагліфлозину і плацебо відповідно.

^б Середнє значення за методом найменших квадратів, скориговане на початкове значення.

^в Похідні від середнього значення за методом найменших квадратів, скориговані на початкове значення.

* р 0,001.

Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9 %

У ході попередньо запланованого аналізу у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –2,04 % і 0,19 % при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо відповідно) та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: –1,32 % і

–0,53 % при застосуванні дапагліфлозину і плацебо відповідно) спричиняло статистично значуще зниження рівнів HbA1с на тижні 24.

Вплив на серцево-судинну систему та нирки

DECLARE — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване клінічне дослідження для визначення зв’язку дапагліфлозину у порівнянні з плацебо із серцево-судинними явищами при додаванні до поточної базової терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2 типу та інші щонайменше два додаткові фактори ризику серцево-судинних захворювань (вік ≥ 55 років для чоловіків або ≥ 60 років для жінок і щонайменше один з таких факторів: дисліпідемія, артеріальна гіпертонія, вживання тютюну) або встановлені серцево-судинні захворювання.

Серед 17160 рандомізованих пацієнтів 6974 (40,6 %) мали виявлені серцево-судинні захворювання і 10186 (59,4 %) не мали встановленого серцево-судинного захворювання. 8582 пацієнти були рандомізовані до групи застосування дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 8578 — до групи плацебо, і за ними спостерігали протягом періоду з медіаною 4,2 року.

Середній вік досліджуваної популяції становив 63,9 року, 37,4 % були жінками. Загалом 22,4 % мали діабет протягом ≤ 5 років, середня тривалість діабету була 11,9 року. Середнє значення HbA1c було 8,3 %, а середнє значення індексу маси тіла 32,1 кг/м².

На початку дослідження 10,0 % пацієнтів мали в анамнезі серцеву недостатність. Середнє значення рШКФ було 85,2 мл/хв/1,73 м², 7,4 % пацієнтів мали рШКФ 2, 30,3 % пацієнтів мали мікро- або макроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін в сечі [UACR1] від ≥ 30 до ≤ 300 мг/г або > 300 мг/г відповідно).

Більшість пацієнтів (98 %) використовували один або більше діабетичних препаратів на початку дослідження, зокрема метформін (82 %), інсулін (41 %) і сульфонілсечовину (43 %).

Первинними комбінованими кінцевими точками був час до першого виникнення одного з таких наслідків, як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (значні несприятливі серцево-судинні явища [MACE]), і час до виникнення першого явища, що включає в себе госпіталізацію через серцеву недостатність або серцево-судинну смерть. Вторинними кінцевими точками була ниркова комбінована кінцева точка та смерть з будь-якої причини.

Значні несприятливі серцево-судинні явища

Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував результат не гірше плацебо щодо таких наслідків, як серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (односторонній р 

Серцева недостатність або серцево-судинна смерть

Дапагліфлозин у дозуванні 10 мг продемонстрував перевагу в порівнянні з плацебо у запобіганні госпіталізації через серцеву недостатність або серцево-судинну смерть. Різниця в ефекті лікування була обумовлена госпіталізацією через серцеву недостатність. Однак у випадках серцево-судинної смерті відмінностей у групах дапагліфлозину і плацебо не було.

Ефективність лікування дапагліфлозином порівняно з плацебо спостерігалася як у пацієнтів із встановленим серцево-судинним захворюванням або із серцевою недостатністю на початковому етапі, так і без таких і була послідовною в різних підгрупах, зокрема за віком, статтю, функцією нирок (рШКФ) і регіоном.

Перевагу дапагліфлозину над плацебо не було продемонстровано у випадках MACE (p = 0,172). Ниркову комбіновану кінцеву точку та смерть з будь-якої причини не перевіряли як частину процедури підтверджувального тестування.

Нефропатія

Дапагліфлозин порівняно з плацебо знижував частоту випадків стійкого зниження рШКФ, розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності, ниркової смерті і смерті внаслідок серцево-судинної патології.

Відношення ризику до часу виникнення нефропатії (стійке зниження рШКФ, термінальна стадія хронічної ниркової недостатності і ниркової смерті) було 0,53 (95 % ДІ 0,43, 0,66) для дапагліфлозину у порівнянні з плацебо.

Крім того, дапагліфлозин зменшив кількість нових епізодів стійкої альбумінурії (відношення меж функцій ризику 0,79 [95 % ДІ 0,72, 0,87]) і спричинив більшу регресію макроальбумінурії (відношення меж функцій ризику 1,82 [95 % ДІ 1,51, 2,20]) у порівнянні з плацебо.

Серцева недостатність

DAPA-HF — це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональний клас II–IV за класифікацією NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]) зі зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40 %). Метою цього дослідження було визначення впливу дапагліфлозину в порівнянні з плацебо при додаванні до стандартного лікування на частоту смерті внаслідок серцево-судинної патології та погіршення серцевої недостатності.

Із 4744 пацієнтів 2373 особи були рандомізовані до групи дапагліфлозину в дозуванні 10 мг і 2371 — до групи плацебо, медіана спостереження — 18 місяців. Середній вік досліджуваної популяції становив 66 років, 77 % були чоловіками.

На початку дослідження 67,5 % пацієнтів були віднесені за шкалою NYHA до класу II, 31,6 % — до класу III, 0,9 % — до класу IV; середня ФВЛШ становила 32 %; 56 % випадків серцевої недостатності були ішемічними, 36 % — неішемічними, 8 % — невідомої етіології. У кожній групі лікування 42 % пацієнтів мали в анамнезі цукровий діабет 2 типу, 3 % пацієнтів у кожній групі були класифіковані як такі, що страждають на цукровий діабет 2 типу, на основі рівня HbA1c ≥ 6,5 % як при включенні, так і при рандомізації. Пацієнти отримували стандартне лікування; 94 % пацієнтів отримували лікування іАПФ, БРА або інгібітором рецептора ангіотензину/неприлізину (ІРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР), 93 % — діуретиком і 26 % мали імплантований пристрій.

У дослідження були включені пацієнти з рШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м² на початку дослідження. Середня рШКФ становила 66 мл/хв/1,73 м², 41 % пацієнтів були з рШКФ 2 , 15 % пацієнтів мали рШКФ 2.

Смерть унаслідок серцево-судинної патології та погіршення серцевої недостатності

Дапагліфлозин перевершував плацебо щодо попередження первинної комбінованої кінцевої точки смерті внаслідок серцево-судинної патології, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність (ВР (відношення ризиків) 0,74 [95 % ДІ 0,65, 0,85], р

Рисунок 1. Час до першого виникнення випадків смерті внаслідок серцево-судинної патології, госпіталізації з приводу серцевої недостатності або відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність.

Відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність було визначено як термінове, незаплановане обстеження лікарем, наприклад у відділенні невідкладної допомоги, та потреба в лікуванні при погіршенні серцевої недостатності (крім простого збільшення прийому пероральних діуретиків).

Пацієнти групи ризику — це кількість пацієнтів, які перебувають у групі ризику на початку періоду.

Усі три компоненти первинної комбінованої кінцевої точки окремо сприяли ефекту лікування (рисунок 2). Зареєстровано малу кількість відвідувань відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність.

Рисунок 2. Ефекти лікування щодо первинної комбінованої кінцевої точки, її складових і смертності з усіх причин

Відвідування відділення невідкладної допомоги через серцеву недостатність було визначено як термінове, незаплановане обстеження лікарем, наприклад у відділенні невідкладної допомоги, та потреба в лікуванні при погіршенні серцевої недостатності (крім простого збільшення прийому пероральних діуретиків).

Кількість перших явищ для окремих компонентів є фактичною кількістю перших явищ для кожного компонента і не додається до числа явищ у комбінованій кінцевій точці.

Частота явищ представлена як відношення кількості учасників з явищами до 100 пацієнто-років спостереження.

р-значення для окремих складових і смертності з усіх причин є номінальними.

Застосування дапагліфлозину також зменшило загальну кількість випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності (первинної та повторної) і смерті внаслідок серцево-судинної патології; зареєстровано 567 випадків у групі дапагліфлозину в порівнянні з 742 випадками в групі плацебо (відношення ризиків 0,75 [95 % ДІ 0,65, 0,88]; p = 0,0002).

Користь від лікування дапагліфлозином спостерігалась у пацієнтів із серцевою недостатністю як із цукровим діабетом 2 типу, так і без нього. Застосування дапагліфлозину знижувало первинну комбіновану кінцеву точку частоти смерті внаслідок серцево-судинної патології та погіршення серцевої недостатності із ВР 0,75 (95 % ДІ 0,63, 0,90) у пацієнтів з цукровим діабетом та 0,73 (95 % ДІ 0,60, 0,88) у пацієнтів без цукрового діабету.

Користь від лікування дапагліфлозином порівняно з плацебо щодо первинної кінцевої точки також прослідковувалась в інших ключових підгрупах, у т. ч. у підгрупах із супутнім лікуванням серцевої недостатності, функції нирок (рШКФ), у підгрупах за віком, статтю та регіоном.

Результати лікування, що повідомляються пацієнтами: симптоми серцевої недостатності

Вплив дапагліфлозину на симптоми серцевої недостатності оцінювали за загальним балом симптомів Канзаського опитувальника для оцінки пацієнтів із кардіоміопатією (KCCQ-TSS), який визначає частоту та тяжкість симптомів серцевої недостатності, включаючи втому, периферичні набряки, задишку та ортопное. Бали у діапазоні від 0 до 100, при цьому більш високі бали відповідають кращому стану здоров’я.

Лікування дапагліфлозином мало статистично та клінічно значущу перевагу у порівнянні з плацебо при симптомах серцевої недостатності, що визначалася за зміною від вихідного рівня на 8-му місяці за KCCQ-TSS (коефіцієнт переваги 1,18 [95 % ДІ 1,11, 1,26]; p   Перевага спостерігалася як у покращенні симптомів серцевої недостатності, так і в запобіганні погіршенню симптомів серцевої недостатності.

В аналізах відповідей респондентів частка пацієнтів із клінічно значущим покращенням за KCCQ-TSS через 8 місяців від вихідного рівня, визначеним як 5 балів або більше, була вищою в групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо. Кількість пацієнтів із клінічно значущим погіршенням, визначеним як 5 балів або більше, була меншою в групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо. Переваги, що спостерігались при застосуванні дапагліфлозину, зберігалися при використанні більш консервативних граничних показників для більших клінічно значущих змін (таблиця 5).

Таблиця 5

Кількість і відсоткове співвідношення пацієнтів із клінічно значущим покращенням і погіршенням через 8 місяців за KCCQ-TSS

^aКількість пацієнтів, які спостерігалися за KCCO-TSS або померли до завершення 8 місяців.

^bКількість пацієнтів, у яких спостерігалося покращення принаймні на 5, 10 або 15 балів у порівнянні з вихідним рівнем. Пацієнти, які померли до визначеного часу вважаються такими, в яких покращення не спостерігалось.

^c Для покращення відношення ризиків > 1 з перевагою на користь дапагліфлозину 10 мг.

^dКількість пацієнтів, у яких спостерігалося погіршення принаймні на 5 або 10 балів у порівнянні з вихідним рівнем. Пацієнти, які померли до визначеного часу, вважаються такими, в яких спостерігалося погіршення.

^e Для погіршення відношення ризиків

^fp-значення номінальні.

Нефропатія

Спостерігалося небагато явищ ниркової комбінованої кінцевої точки (підтверджене стійке зниження рівня рШКФ ≥ 50 %, термінальна стадія хронічної ниркової недостатності або смерть внаслідок патології нирок); частота склала 1,2 % у групі дапагліфлозину та 1,6 % у групі плацебо.

Хронічне захворювання нирок

Дослідження щодо оцінки впливу дапагліфлозину на ниркові результати та серцево-судинну смертність у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок (DAPA-CKD) було міжнародним багатоцентровим рандомізованим подвійним, сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням у пацієнтів з хронічною хворобою нирок (CKD) з рШКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/хв/1,73 м² та альбумінурією (співвідношення альбуміну креатиніну в сечі (UACR) ≥ 200 та ≤ 5000 мг/г) для визначення ефективності дапагліфлозину в порівнянні з плацебо при додаванні до стандартного фонового лікування - за частотою комбінованої кінцевої точки ≥ 50% стійкого зниження рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності (ESKD) (визначається як стійка рШКФ 2, лікування діалізом хворих на хронічну ниркову недостатність або одержання трансплантату нирки), серцево-судинної або ниркової смерті.

З 4304 пацієнтів 2152 були рандомізовані у групу дапагліфлозину у дозі 10 мг та 2152 – у групу плацебо, а середній термін спостереження становив 28,5 місяців. Лікування продовжували, якщо рШКФ знижувалась до рівня нижче 25 мл/хв/1,73 м² під час дослідження, і його можна було продовжити у випадках, коли необхідний діаліз.

Середній вік досліджуваної популяції становив 61,8 року, 66,9 % — чоловіки. На початковому рівні середнє значення рШКФ становило 43,1 мл/хв/1,73 м² і медіана UACR становила 949,3 мг/г, 44,1% пацієнтів мали рШКФ від 30 до 45 мл/хв/1,73 м² і 14,5% мали рШКФ 2. 67,5% пацієнтів мали цукровий діабет 2 типу. Пацієнти перебували на стандартній терапії (SOC); 97,0% пацієнтів отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ACEi) або блокатори рецепторів ангіотензину (ARB).

Дапагліфлозин перевершував плацебо у запобіганні первинної комбінованої кінцевій точці ≥ 50% стійкого зниження рШКФ, досягаючи кінцевої стадії захворювання нирок, серцево-судинної або ниркової смерті (ОР 0,61 [95% ДІ 0,51, 0,72]; p комбінованої кінцевої точки, ефект лікування був очевидний, починаючи з 4 місяців, і зберігався до кінця дослідження (рисунок 3).

Рисунок 3: Час до першої появи первинної комбінованої кінцевої точки, ≥ 50% стійкого зниження рШКФ, кінцевої стадії захворювання нирок, серцево-судинної або ниркової смерті

Пацієнти у групі ризику – це кількість пацієнтів, у групі ризику на початку періоду.

Усі чотири компоненти первинної комбінованої кінцевої точки індивідуально сприяли ефективності лікування. Дапагліфлозин також знижував частоту виникнення комбінованої кінцевої точки ≥ 50% стійкого зниження рШКФ, кінцевої стадії захворювання нирок або ниркової смерті (ОР 0,56 [95% ДІ 0,45, 0,68], p

Рисунок 4: Ефективність лікування первинних та вторинних комбінованих кінцевих точок, їх окремих компонентів та смертності від усіх причин

Число перших явищ для окремих компонентів є фактичним числом перших явищ для кожного компонента і не сумуються з числом явищ у комбінованій кінцевій точці.

Частота явищ представлена як відношення кількості учасників з явищами до 100 пацієнто-років спостереження.

Оцінки відношення ризиків не представлені для підгруп з менш ніж 15-ти подіями в сумі для обох груп.

Користь від лікування дапагліфлозином була стабільною у пацієнтів з хронічною хворобою нирок із цукровим діабетом 2 типу та без діабету. Дапагліфлозин знижував первинну комбіновану кінцеву точку ≥ 50% стійкого зниження рШКФ, досягаючи термінальної стадії ниркової недостатності, серцево-судинної або ниркової смерті з ВР 0,64 (95% ДІ 0,52, 0,79) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та 0,50 (95 % ДІ 0,35, 0,72) у пацієнтів без діабету.

Перевага лікування дапагліфлозином у порівнянні з плацебо відносно первинної кінцевої точки також була постійною в інших ключових підгрупах, включаючи рШКФ, вік, стать та регіон.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання щодо надання результатів досліджень дапагліфлозину в одній або декількох підгрупах дітей при лікуванні діабету 2 типу (про застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування

Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальні концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (Cmax) звичайно досягалися протягом 2 годин після застосування препарату натще. Середні геометричні значення Cmax і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату у дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижувало Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжувало показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, лікарський засіб Дапаглін можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91 %. При різних захворюваннях зв’язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об’єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація

Дапагліфлозин широко метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3‑O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію. Утворення дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду опосередковане UGT1A9, ферментом у печінці та нирках, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей не відігравав значної ролі у кліренсі.

Виведення

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозину, введеного внутрішньовенно, складав 207 мл/хв.

Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції із сечею, причому менше 2 % дапагліфлозину виводиться в незміненому вигляді. Після застосування дози 50 мг [¹⁴С]-дапагліфлозину виводилося 96 % дози: 75 % — із сечею і 21 % — з калом. Приблизно 15 % дози виводилося з калом у незміненому вигляді.

Лінійність

Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину в діапазоні від 0,1 до 500 мг, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні протягом 24 тижнів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Середня системна експозиція дапагліфлозину у рівноважному стані (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 діб) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та порушенням функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступенів (що визначається за плазмовим кліренсом йогексолу) була на 32 %, 60 % та 87 % відповідно вище за таку у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальною функцією нирок. Добова екскреція глюкози із сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок і становила 85, 52, 18 та 11 г глюкози на добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня відповідно. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас А і клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину були вище на 12 % і 36 % відповідно у порівнянні з відповідними показниками у здорових учасників дослідження в контрольній групі. Такі відмінності не вважаються клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були на 40 % і 67 % відповідно вище, ніж ті ж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

У пацієнтів віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату в залежності тільки від віку не спостерігається. Однак можна очікувати підвищеної експозиції препарату у зв’язку зі зниженням функції нирок з віком. Недостатньо даних для того, щоб зробити висновки щодо експозиції у пацієнтів віком ˃ 70 років.

Діти

Фармакокінетика у популяції пацієнтів дитячого віку не вивчалася.

Стать

Середній показник AUCss дапагліфлозину у жінок, за оцінками, приблизно на 22 % вище, ніж у чоловіків.

Расова належність

Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.

Маса тіла

Експозиція дапагліфлозину знижувалася при збільшенні маси тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла — дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважаються клінічно значущими.

Показання

Цукровий діабет 2 типу

Лікарський засіб Дапаглін показаний дорослим для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 2 типу як доповнення до дієти та фізичних навантажень:

- як монотерапія, коли застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість лікарського засобу;

- у поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування діабету 2 типу.

Результати досліджень щодо поєднання лікарських засобів, впливів на глікемічний контроль та серцево-судині явища, а також досліджень популяцій див. у розділах  «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка».

Серцева недостатність

Лікарський засіб Дапаглін показаний дорослим для лікування симптоматичної хронічної серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду.

Хронічне захворювання нирок

Дапаглін показаний дорослим для лікування хронічних захворювань нирок.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, тим самим збільшуючи ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як препарати сульфонілсечовини, викликають розвиток гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з дапагліфлозином може бути доцільним застосування більш низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Метаболізм дапагліфлозину проходить в основному шляхом кон’югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин не пригнічував ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 та не індукував CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Таким чином, не очікується, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин

Дослідження з вивчення взаємодії, проведені за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, свідчать про те, що фармакокінетика дапагліфлозину не змінюється під дією метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22 % системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози із сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні препарату з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення системної експозиції дапагліфлозину на 55 %, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоби

В дослідженнях з вивчення взаємодії, проведених за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) і варфарину (S‑варфарину, субстрату CYP2C19) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ). Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призводило до збільшення AUC симвастатину на 19 % і збільшення AUC симвастатинової кислоти на 31 %. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Вплив на результати аналізу на 1,5-ангідроглуцитол (1,5-AG)

Моніторинг глікемічного контролю за допомогою аналізу на 1,5-AG не рекомендується, оскільки показники 1,5-AG є недостовірними  для оцінки контролю глікемії у пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ2. Для моніторингу глікемічного контролю рекомендується скористатись альтернативними методами.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Лікування цукрового діабету

Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок; ефективність препарату знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (рШКФ мл/хв/1,73 м²) і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Серед пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (пацієнтів з кліренсом креатиніну рШКФ

Не слід розпочинати прийом лікарського засобу Дапаглін пацієнтам з рШКФ мл/хв/1,73 м².

Застосування лікарського засобу Дапаглін не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (з рШКФ

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Досвід застосування препарату у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину збільшується у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам з ризиком розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини та/або артеріальної гіпотензії.

Завдяки своєму механізму дії дапагліфлозин збільшує рівень діурезу, що може призвести до помірного зниження артеріального тиску. Таке явище спостерігалося в клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакодинаміка»). Зниження артеріального тиску може бути більш виражено у пацієнтів з дуже високими рівнями глюкози в крові.

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких падіння артеріального тиску, викликане застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад, пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, і пацієнтам літнього віку.

У разі супутніх захворювань, що можуть призвести до зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, захворювання шлунково-кишкового тракту), рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад, фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких виникає зменшення об’єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування дапагліфлозином до того часу, поки зменшення об’єму міжклітинної рідини не буде усунене (див. розділ «Побічні реакції»).

Діабетичний кетоацидоз

Були отримані повідомлення про рідкі випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), в тому числі небезпечного для життя, у пацієнтів, які отримували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2), у тому числі дапагліфлозин. У ряді випадків стан проявлявся атипово, тільки помірним підвищенням рівня глюкози у крові не більше ніж до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи виникає ДКА частіше при застосуванні більш високих доз дапагліфлозину.

Якщо у пацієнта спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, підвищена втомлюваність або сонливість, cлід враховувати ризик розвитку діабетичного кетоацидозу. При виникненні таких симптомів, незалежно від рівня глюкози крові, необхідно негайно обстежити пацієнта на предмет наявності кетоацидозу.

За наявності підозри на ДКА або при його діагностуванні лікування дапагліфлозином слід негайно тимчасово припинити.

Пацієнтам, госпіталізованим для проведення великих хірургічних втручань або з приводу серйозних гострих захворювань, лікування слід призупинити. В обох випадках лікування дапагліфлозином можна відновити після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування дапагліфлозином слід розглянути фактори в анамнезі пацієнта, які можуть сприяти розвитку кетоацидозу.

До пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку ДКА, належать пацієнти з низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад, пацієнти із цукровим діабетом 2 типу з низьким рівнем С-пептиду або з латентним аутоімунним діабетом дорослих (LADA) або пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти зі станами, які можуть призводити до обмеженого вживання їжі або важкого зневоднення, пацієнти, дози інсуліну для яких знижені, та пацієнти зі збільшеною потребою в інсуліні внаслідок гострого захворювання, хірургічного втручання або зловживання алкоголем. Застосовувати інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) таким пацієнтам слід з обережністю.

Відновлювати лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) пацієнтам з попередньо перенесеним ДКА, що виник під час лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2), не рекомендується, окрім випадків, коли чітко виявлено та усунено інший фактор розвитку ДКА.

Некротичний фасцит промежини (гангрена Фурньє)

Повідомлялося про випадки некротичного фасциту промежини (також відомого як гангрена Фурньє) у жінок та чоловіків, які отримували інгібітори SGLT2 у післяреєстраційний період. Це рідкісне, але серйозне явище, небезпечне для життя, вимагає хірургічного втручання та антибіотикотерапії.

Пацієнтам треба рекомендувати звертатися по медичну допомогу, якщо у них виникла комбінація таких симптомів, як біль, чутливість, еритема чи набряк у ділянці статевих органів чи промежини, що супроводжуються лихоманкою чи ознобом.

Треба знати, що некротичному фасциту може передувати урогенітальна інфекція чи перинеальний абсцес. Якщо підозрюють гангрену Фурньє, застосування лікарського засобу Дапаглін необхідно скасувати та розпочати лікування (у т. ч. з антибіотиками та хірургічним видаленням некротичних мас).

Цукровий діабет 1 типу

Дані, отримані під час клінічних досліджень дапагліфлозину, свідчать про те, що ДКА виникає із більшою частотою у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу. Не слід застосовувати дапагліфлозин у дозі 10 мг для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу.

Безпека та ефективність застосування дапагліфлозину пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу встановлені не були, а тому не слід застосовувати дапагліфлозин для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу. Деякі дані, отримані у ході клінічних досліджень, свідчать про те, що ДКА виникає із загальною частотою (від 1 до 10 % випадків) у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу, які отримують інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2).

Інфекції сечовивідних шляхів

Екскреція глюкози із сечею може бути пов’язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції сечовивідних шляхів; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування дапагліфлозину.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Пацієнти літнього віку мають більший ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками.

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/або отримують лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть спричиняти зміни ниркової функції, такими як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА). Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Серцева недостатність

Досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень пацієнтам з IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Хронічне захворювання нирок

Немає досвіду застосування дапагліфлозину для лікування хронічного захворювання нирок у пацієнтів без цукрового діабету, які не мають альбумінурії.

Дапагліфлозин не вивчався для лікування хронічного захворювання нирок у пацієнтів з полікістозом нирок, гломерулонефритом з загостреннями (вовчаковий нефрит або ANCA-асоційований васкуліт), поточними або недавніми потребами цитотоксичної, імуносупресивної або іншої імуномодулюючої ниркової терапії, а також у пацієнтів, які отримали трансплантацію органу.

Ампутації нижніх кінцівок

У довгострокових поточних клінічних дослідженнях з іншими іНЗКТГ2 при цукровому діабеті 2 типу спостерігалось зростання кількості випадків ампутації нижніх кінцівок (головним чином, пальця стопи). Невідомо, чи це ефект класу препаратів. Важливо радити пацієнтам із цукровим діабетом стандартний профілактичний догляд за стопою, як і всім хворим на цукровий діабет.

Оцінка лабораторних аналізів сечі

Пацієнти, які отримують лікарський засіб Дапаглін, матимуть позитивні результати аналізу на глюкозу в сечі з огляду на механізм дії препарату.

Наповнювачі

До складу лікарського засобу Дапаглін входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Даних щодо застосування дапагліфлозину вагітними жінками немає. Дослідження на щурах виявили токсичний вплив препарату на нирки у ході їх розвитку в період, що відповідає другому і третьому триместру вагітності у людини. Таким чином, застосування дапагліфлозину не рекомендується під час другого та третього триместрів вагітності.

При встановленні факту вагітності лікування дапагліфлозином слід припинити.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється дапагліфлозин та/або його метаболіти у грудне молоко людини. Наявні дані, отримані у ході фармакологічних/токсикологічних досліджень, продемонстрували екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Дапагліфлозин не слід застосовувати під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Вплив дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок тварин застосування дапагліфлозину не впливало на фертильність при застосуванні препарату в будь-якій досліджуваній дозі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дапагліфлозин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії, коли дапагліфлозин застосовується у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб Дапаглін потрібно приймати всередину один раз на добу в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими.

Дозування

Цукровий діабет 2 типу

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу. При застосуванні дапагліфлозину в комбінації з інсуліном або засобами, що посилюють секрецію інсуліну, такими як сульфонілсечовина, з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід розглянути можливість застосування низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Серцева недостатність

Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу.

У дослідженні DAPA-HF дапагліфлозин призначався в поєднанні з іншими лікарськими засобами для лікування серцевої недостатності (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічне захворювання нирок

Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу.

У дослідженні DAPA-CKD дапагліфлозин застосовувався разом з іншими методами лікування хронічного захворювання нирок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Лікування цукрового діабету у пацієнтів із порушенням функції нирок

Не рекомендується розпочинати лікування дапагліфлозином у пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації [рШКФ] 2.

Ефективність застосування дапагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом знижується при рШКФ мл/хв/1,73 м² і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Тому, якщо рШКФ падає нижче 45 мл/хв/1,73 м², пацієнтам із цукровим діабетом слід розглянути додаткове лікування для зниження рівня глюкози (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Корекція дози залежно від функції нирок не потрібна.

Лікування серцевої недостатності у пацієнтів із порушенням функції нирок

Корекція дози залежно від функції нирок не потрібна (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування дапагліфлозину для лікування серцевої недостатності у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (ШКФ

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки препарат рекомендується у початковій дозі 5 мг. Якщо препарат добре переноситься, дозу можна збільшити до 10 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Загалом, корекція дози препарату у зв’язку з віком пацієнта не потрібна. Слід враховувати функцію нирок і ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність дапагліфлозину для дітей (віком до 18 років) на цей час ще не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Дапагліфлозин не продемонстрував жодних ознак токсичності у здорових учасників дослідження при пероральному застосуванні разових доз до 500 мг (в 50 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини). У цих учасників дослідження можна було виявити глюкозу в сечі протягом дозозалежного періоду (не менше 5 днів для дози 500 мг) без випадків дегідратації, артеріальної гіпотензії або електролітного дисбалансу, а також без клінічно значущої дії на інтервал QTc. Частота розвитку гіпоглікемії була подібною до частоти в групі застосування плацебо. У клінічних дослідженнях, в яких застосовувалися дози до 100 мг один раз на добу (в 10 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини) протягом 2 тижнів здоровим учасникам дослідження та пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу, частота виникнення гіпоглікемії була трохи вищою, ніж у групі застосування плацебо, і не була дозозалежною. Частота побічних явищ, включаючи дегідратацію або артеріальну гіпотензію, була подібною до частоти у групі застосування плацебо; клінічно значущі дозозалежні зміни в лабораторних показниках, включаючи рівні електролітів та біомаркерів функції нирок у сироватці крові, не відмічалися.

У випадку передозування слід розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Побічні реакції

Цукровий діабет 2 типу

У клінічних дослідженнях діабету 2 типу понад 15 000 пацієнтів отримували лікування дапагліфлозином.

Проведено первинну оцінку безпеки та переносимості у попередньо запланованому об’єднаному аналізі 13 короткострокових (до 24 тижнів) плацебоконтрольованих дослідженнях за участі 2360 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і 2295 пацієнтів, які отримували плацебо.

У клінічних дослідженнях впливу дапагліфлозину на серцево-судинну систему при цукровому діабеті 2 типу (дослідження DECLARE, див. розділ «Фармакодинаміка») 8574 пацієнти отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і 8569 пацієнтів отримували плацебо для середнього часу експозиції 48 місяців. Усього було 30 623 пацієнто-років експозиції дапагліфлозину.

Найбільш частою побічною реакцією протягом клінічних досліджень були генітальні інфекції.

Серцева недостатність

У дослідженні впливу дапагліфлозину на серцево-судинну систему пацієнтів із серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду (дослідження DAPA-HF) 2368 пацієнтів отримували 10 мг дапагліфлозину і 2368 пацієнтів — плацебо для середнього часу експозиції 18 місяців. Популяція пацієнтів включала пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та без нього, а також пацієнтів із рШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м².

Загальний профіль безпеки дапагліфлозину у пацієнтів із серцевою недостатністю відповідав відомому профілю безпеки дапагліфлозину.

Хронічне захворювання нирок

У дослідженні ниркових результатів дапагліфлозину у пацієнтів з хронічною хворобою нирок (DAPA-CKD) 2149 пацієнтів отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та 2149 пацієнтів отримували плацебо із середньою тривалістю дії 27 місяців. Популяція пацієнтів включала пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та без діабету, з рШКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/хв/1,73 м². Лікування продовжували, якщо рШКФ впала до рівня нижче 25 мл/хв/1,73 м².

Загальний профіль безпеки дапагліфлозину у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок відповідав відомому профілю безпеки дапагліфлозину.

Наведені нижче побічні реакції були ідентифіковані у плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях. Встановлено, що жодна з них не була дозозалежною. Побічні реакції класифікуються за частотою та системами органів. Категорії частоти визначалися за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до

Таблиця 6

Побічні реакції у плацебоконтрольованих дослідженнях та післяреєстраційний досвід застосування

^аУ таблиці представлені дані за період тривалістю до 24 тижнів (короткострокові дані), незалежно від надання невідкладної допомоги у разі підвищення чи зниження рівня глюкози крові.

^бДодаткову інформацію можна знайти у відповідних підрозділах нижче.

^вДо вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, кандидоз статевих органів, інфекція статевих органів, інфекція чоловічих статевих органів, інфекція пеніса, вульвіт, бактеріальний вагініт, абсцес вульви.

^гДо інфекцій сечовивідних шляхів належать такі терміни переважного використання, наведені у порядку частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

^ґДо зменшення об’єму позаклітинної рідини належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: дегідратація, гіповолемія, артеріальна гіпотензія.

^дДо поліурії належать такі терміни переважного використання: полакіурія, поліурія, збільшення об’єму сечовипускання.

^еСередня зміна від вихідного рівня гематокриту становила 2,30 % у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з –0,33 % у разі застосування плацебо. Показники гематокриту > 55 % спостерігалися у 1,3 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг порівняно з 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо.

^єСередня зміна у відсотках від вихідного рівня у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з плацебо становила відповідно: загальний холестерин 2,5 % проти 0,0 %; холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) 6,0 % проти 2,7 %; холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) 2,9 % проти

–1,0 %; тригліцериди –2,7 % проти –0,7 %.

^жДив. розділ «Особливості застосування».

^зПобічна реакція була встановлена в ході післяреєстраційного спостереження. Наведені нижче терміни переважного застосування, що стосуються висипу, перелічені в порядку частоти повторюваності у клінічних дослідженнях: висип, генералізований висип, висип зі свербежем, макульозний висип, макуло-папульозний висип, пустульозний висип, везикульозний висип та еритематозний висип. В активно- та плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях (дапагліфлозин, N = 5936; усі контролі, N = 3403) частота висипу була подібною у разі застосування дапагліфлозину (1,4 %) та усіх контрольних препаратів (1,4 %).

^иПро це повідомлялося в клінічному дослідженні з оцінки серцево-судинних явищ у пацієнтів з діабетом 2 типу (DECLARE). Частота визначається за річним показником.

^*Спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів та на ≥ 1 % і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

^**Оцінені дослідником як можливо пов’язані або пов’язані з досліджуваним лікуванням і спостерігалися у ≥ 0,2 % пацієнтів та на ≥ 0,1 % і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

Опис окремих побічних реакцій

Вульвовагініт, баланіт та по’вязані інфекції статевих органів

У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки вульвовагініт, баланіт та пов’язані інфекції статевих органів спостерігались у 5,5 % і 0,6 % суб’єктів, що отримували дапагліфлозин у дозуванні 10 мг і плацебо відповідно. У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок (8,4 % і 1,2 % у разі застосування дапагліфлозину і плацебо відповідно), а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні DECLARE кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями генітальних інфекцій була малою та збалансованою: 2 пацієнти у кожній групі дапагліфлозину та плацебо.

У дослідженні DAPA-HF жоден пацієнт не повідомляв про серйозні побічні ефекти у вигляді інфекцій статевих органів у групі дапагліфлозину, у групі плацебо спостерігався один такий випадок. У групі дапагліфлозину було 7 (0,3 %) пацієнтів з побічними реакціями, що призвели до припинення лікування через генітальні інфекції, і жодного в групі плацебо.

Некротичний фасцит промежини (гангрена Фурньє)

Повідомлялося про випадки гангрени Фурньє в післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали інгібітори НЗКТГ2, зокрема дапагліфлозин (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні впливу дапагліфлозину на серцево-судинну систему DECLARE, проведеному за участю 17160 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та середнім часом експозиції 48 місяців, було зареєстровано загалом 6 випадків гангрени Фурньє: один у групі, що отримувала лікування дапагліфлозином, та 5 у групі плацебо.

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії залежала від типу базової терапії, що застосовувалася у клінічних дослідженнях цукрового діабету.

У дослідженнях застосування дапагліфлозину як монотерапії, як доповнення до метформіну або доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) частота незначних епізодів гіпоглікемії була подібною (

У дослідженні комбінації з глімепіридом у тижні 24 та 48 незначні епізоди гіпоглікемії частіше спостерігалися у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та глімепіридом (6,0 % та 7,9 % відповідно), ніж у групі плацебо та глімепіриду (2,1 % та 2,1 % відповідно).

У дослідженні комбінації з інсуліном повідомляли про епізоди вираженої гіпоглікемії у 0,5 % та 1,0 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін у тижні 24 і 104 відповідно, та у 0,5 % пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін, у тижні 24 і 104. У тижні 24 і 104 незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися відповідно у 40,3 % та 53,1 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін, та у 34,0 % та 41,6 % пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін.

У дослідженні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тривалістю до 24 тижнів епізодів вираженої гіпоглікемії не спостерігалось. Незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися у 12,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін та сульфонілсечовину, та у 3,7 % пацієнтів, які отримували плацебо і метформін та сульфонілсечовину.

У клінічному дослідженні DECLARE не спостерігалось підвищення ризику важкої гіпоглікемії при терапії дапагліфлозином у порівнянні з плацебо. Повідомляли про епізоди важкої гіпоглікемії у 58 (0,7 %) пацієнтів, що отримували дапагліфлозин і 83 (1,0 %) пацієнтів, що отримували плацебо.

У дослідженні DAPA-HF явища вираженої гіпоглікемії спостерігалися в 4 (0,2 %) пацієнтів як у групі дапагліфлозину, так і в групі плацебо. Ці явища спостерігалися лише у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Зменшення об’єму позаклітинної рідини

У 13 об’єднаних дослідженнях реакції, що свідчать про зменшенням об’єму позаклітинної рідини (враховуючи повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії та артеріальної гіпотензії), спостерігалися у 1,1 % та 0,7 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно; серйозні реакції виникали у

У клінічному дослідженні DECLARE кількість пацієнтів з ознаками зменшення об’єму позаклітинної рідини розподілилися порівну між групами лікування: 213 (2,5 %) і 207 (2,4 %) у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. Серйозні побічні реакції спостерігались у 81 (0,9 %) і 70 (0,8 %) у групах дапагліфлозину та плацебо відповідно. В основному такі випадки розподілились порівну між групами лікування у підгрупах відповідно до віку, використання діуретиків, рівня артеріального тиску та використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) / блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ типу 1 (БРА). Серед пацієнтів з вихідною розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації рШКФ 2 спостерігалося 19 випадків серйозних побічних реакцій, що свідчать про зменшенням об’єму позаклітинної рідини, у групі дапагліфлозину та 13 епізодів у групі плацебо.

У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів з ознаками зменшення об’єму позаклітинної рідини становила 170 (7,2 %) у групі дапагліфлозину та 153 (6,5 %) у групі плацебо. У групі дапагліфлозину було менше пацієнтів із серйозними проявами симптомів (23 [1,0 %]), що свідчать про зменшення об’єму позаклітинної рідини, порівняно з групою плацебо (38 [1,6 %]). Результати були подібними незалежно від наявності цукрового діабету на вихідному рівні та вихідного показника рШКФ.

Діабетичний кетоацидоз при цукровому діабеті 2 типу

У клінічному дослідженні DECLARE, з середнім часом експозиції 48 місяців, випадки ДКА спостерігались у 27 пацієнтів у групі дапагліфлозину у дозуванні 10 мг і 12 пацієнтів у групі плацебо. Спостережувані випадки рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження. Серед 27 пацієнтів з ДКА у групі дапагліфлозину 22 супутньо лікувалися інсуліном. Провокуючі фактори для ДКА були такими, як очікувалося, у популяції цукрового діабету 2 типу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції сечовивідних шляхів

У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки інфекції сечовивідних шляхів частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо (4,7 % проти 3,5 % відповідно; див. розділ «Особливості застосування»). У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок, а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

У клінічному дослідженні DECLARE серйозні випадки інфекцій сечовивідних шляхів спостерігались рідше при застосуванні дапагліфлозину у дозуванні по 10 мг, ніж плацебо, 79 (0,9 %) випадків у порівнянні з 109 (1,3 %) випадками відповідно.

У дослідженні DAPA-HF кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями у вигляді інфекцій сечовивідних шляхів становила 14 (0,6 %) у групі дапагліфлозину та 17 (0,7 %) у групі плацебо. П’ять (0,2 %) пацієнтів із побічними реакціями були змушені припинити участь у дослідженні через інфекції сечовивідних шляхів і в групі дапагліфлозину, і в групі плацебо.

Підвищення рівня креатиніну

У 13 об’єднаних дослідженнях безпеки побічні реакції, пов’язані з підвищенням рівня креатиніну, такі як зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації, спостерігалися у 3,2 % та 1,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (вихідна рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73м²) такі реакції спостерігалися у 1,3 % та 0,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. Побічні реакції, пов’язані з підвищенням рівня креатиніну, частіше спостерігалися у пацієнтів з вихідною рШКФ ≥ 30 та 2 (18,5 % у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг та 9,3 % у разі застосування плацебо).

Додаткове обстеження пацієнтів з побічними явищами з боку нирок показало, що у більшості з них зміна рівня креатиніну сироватки крові порівняно з початковим значенням становила ≤ 0,5 мг/дл. Підвищення рівня креатиніну у більшості випадків було транзиторним на фоні продовження лікування препаратом або минало після його відміни.

У клінічному дослідженні DECLARE у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок (рШКФ менше ніж 60 мл/хв/1,73 м²) рШКФ знижувалася з часом в обох групах лікування.

Через 1 рік середнє значення рШКФ було дещо нижче, а через 4 роки середнє значення рШКФ було дещо вищим у групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо.

У дослідженні DAPA-HF рШКФ із часом зменшувалась як у групі дапагліфлозину, так і в групі плацебо. Початкове зниження середньої рШКФ становило –4,3 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину та –1,1 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо. Через 20 місяців зміна показника рШКФ від початкового рівня була подібною в групах лікування: –5,3 мл/хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину та –4,5 мл/хв/1,73 м² у групі плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дозволяє контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України