ДАПАГЛИН

Состав

Действующее вещество: дапаглифлозин премикс;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг премикса дапаглифлозина эквивалентно 10 мг дапаглифлозина;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кросповидон; натрия лаурилсульфат; дихлорметан; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Покрытие Instamoistshield Aqua II Yellow A22G10696: спирт поливиниловый, пропиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, ромбической формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «F46» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код A10B K01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимый ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно экспрессируется в почках при отсутствии экспрессии в 70 других тканях, включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и мозг. НЗКТГ2 является основным переносчиком, отвечающим за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин нормализует уровни глюкозы натощак и после еды в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что способствует выведению глюкозы с мочой. Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина. В клинических исследованиях наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

Выведение глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, связано с потерей калорий и снижением массы тела. Угнетение совместной транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой.

Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в >1400 раз более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (соответствующей 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в период до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также была временно повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 нед уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения диабета 2 типа.

Были проведены четырнадцать двойно слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях - от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 неделям с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11% - нарушение функции почек средней степени. 51% участников составляли мужчины, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% - к монголоидной, 4% - к негроидной и 4% - к другим расовым группам. 81% участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых явлений (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или без таких, для оценки связи с сердцем. -сосудистыми явлениями и явлениями, связанными с почками

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойно слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось для оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p

В периоде продолжения снижения уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение исходного уровня с поправкой –0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1

Результаты через 24 недели (ПВДОС ^а ) плацебоконтролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии.

^а ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

^Б) Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

^{Среднее}По методу наименьших квадратов скорректировано на начальное значение.

^*Р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо.

^§ Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активноконтролируемого исследования по доведению не низшей эффективности исследуемого препарата (с периодами продления 52 и 104 недели) действие лекарственного средства оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформине. 6,5% и ≤10%). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не более низкую эффективность исследуемого препарата. Через 104 недели откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно. Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2% и 39,7% в группе лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% в группе лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p

Уменьшение HbA1c, наблюдавшееся на 24 нед, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78% и 0,02% для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным больным

В общем, 1236 ранее не леченных больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5% и ≤ 12%) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение показателя HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (таблица 2) и привело к большему снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2

Результаты недели 24 (ПВДОС ^а ) в активноконтролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов

^a ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

^b Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу в двойно слепом исследовании во время кратковременного слепого двойного периода.

^c Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение.

* p-значение

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойно слепом активноконтролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостатком. Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с начальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значительному снижению уровня HbAlc по сравнению с начальным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).

Таблица 3

Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

1 р/д = один раз в день.

1 р/т = 1 раз в неделю.

N = количество пациентов.

ДИ = доверительный интервал

^a Среднее по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение, и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28 неделе моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (

*p

** p

Р-значение – все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после лечения спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом с pШКФ от ≥ 45 до 2, лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ОПН на 24 неделе: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль /л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы0 плазмы крови ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]) . Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28 неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению –2,73 ммоль/л (– 49,2 мг/дл) при применении дапаглифлозина отдельно (р

-2,54 ммоль/л (-45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р

Уровни глюкозы в плазме крови после еды

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом повлекло за собой статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24 неделе, сохранявшееся до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 нед по сравнению с отдельными препаратами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p

В активноконтролируемом исследовании по доведению не низшей эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4,65 кг через 52 недели (p

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов отдельно (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергичную рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином дозе 10 мг и метформина по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение дапаглифлозином и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебоконтролированных исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение артериального систолического давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., г пролонгированного высвобождения (–1,2 мм рт. ст., р

В двух 12-недельных плацебоконтролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпреобразовательного фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиоследина РА с первым дотиком одного антигипертензивного препарата (в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К неделе 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. в соответствии.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом с рЖКФ от ≥ 45 до 2 лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 недели: -4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм. рт. ст. (р 0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая почечная недостаточность 3А) (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до 2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥ 45 мл/мин/1,73 м ² до 60 мл/мин/1,73 м ² , которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4

Результаты плацебоконтролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥ 45 до 2 на 24 неделе

^а Метформин или гидрохлорид метформина были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов из группы дапаглифлозина и плацебо соответственно.

^Б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение.

^{Производные}От среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

* р 0,001.

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9%

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плаце ) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32% и

-0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) влекло статистически значимое снижение уровней HbA1с в неделю 24.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему и почки

DECLARE - это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойно слепое, плацебоконтролируемое клиническое исследование для определения связи дапаглифлозина по сравнению с плацебо с сердечно-сосудистыми явлениями при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и по меньшей мере один из таких факторов: дислипидемия, артериальная гипертония, употребление табака) или установленные сердечно- сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов 6974 (40,6%) выявили сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4%) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 8578 - в группу плацебо, и за ними наблюдали в течение периода с медианой 4,2 года.

Средний возраст изучаемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % были женщинами. В общей сложности 22,4% имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 года. Среднее значение HbA1c было 8,3%, а среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/ ^м2 .

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рЖКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м ² , 7,4% пациентов имели рШКФ 2, 30,3% пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR1] от ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или >300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98%) использовали один или более диабетических препаратов в начале исследования, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (значительные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления [MACE]), и время до возникновения первого явления, включающего госпитализацию через сердечную недостаточность или сердечно-сосудистую смерть. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине.

Значительные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо в отношении таких последствий, как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонний р

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности. Однако в случаях сердечно-сосудистой смерти различий в группах дапаглифлозина и плацебо не было.

Эффективность лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или с сердечной недостаточностью на начальном этапе, так и без таковых и была последовательной в разных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рШКФ) и региону.

Предпочтение дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано в случаях MACE (p=0,172). Почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине не проверялись как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижал частоту случаев устойчивого снижения рЖКФ, развития терминальной стадии ХП, почечной смерти и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рЖКФ, терминальная стадия ХП и почечной смерти) было 0,53 (95% ДИ 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил количество новых эпизодов устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72, 0,87]) и повлекло большую регрессию макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 [95 % ДИ 51, 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

DAPA-HF — это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойно слепое, плацебоконтролируемое исследование, проведенное при участии пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]) с пониженной фракцией выброса. [ФВЛЖ] ≤ 40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшению сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA в класс II, 31,6% - в класс III, 0,9% - в класс IV; средняя ФВЛЖ составила 32%; 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36% - неишемическими, 8% - неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа, на основе уровня HbA1c ≥ 6,5% как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94% пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11%), 96% - бета-блокатором, 71% - антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93% - диуретиком и 2т.

В исследование были включены пациенты с рЖКФ 30 мл/мин/1,73 м ² в начале исследования. Средняя рЖКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м ² , 41% пациентов было с рШКФ 2 , 15% пациентов имели рШКФ 2.

Смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшения сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ВР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65, 0 , р

Рисунок 1. Время до возникновения случаев смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности.

Посещение отделения неотложной помощи по сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Пациенты группы риска – это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки отдельно способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности.

Рисунок 2. Эффекты лечения относительно первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам.

Посещение отделения неотложной помощи по сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Количество первых явлений для отдельных компонентов является фактическим количеством первых явлений для каждого компонента и не добавляется в число явлений в комбинированной конечной точке.

Частота явлений представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-летним наблюдениям.

Р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам номинальны.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95% ДИ 0,65, 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии и ухудшения сердечной недостаточности с ВР 0,75 (95% ДИ 0,63, 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95%) 60, 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рККФ), подгруппах по возрасту, полу и региону.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами: симптомы сердечной недостаточности

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отеки, одышку. Баллы в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11, 1,26 ];p Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определенным как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, которые наблюдались при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений (таблица 5).

Таблица 5

Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS

^a Количество пациентов, наблюдавшихся за KCCO-TSS или умерших до 8 месяцев.

^b Количество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по крайней мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени, считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.

^c Для улучшения отношения рисков > 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

^d Количество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.

^e Для ухудшения отношения рисков

^f p – значения номинальные.

Нефропатия

Наблюдалось немного явлений почечной комбинированной конечной точки (подтверждено стойкое снижение уровня рЖКФ ≥ 50%, терминальная стадия ХПН или смерть вследствие патологии почек); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.

Хроническое заболевание почек

Исследование оценки влияния дапаглифлозина на почечные результаты и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хроническим заболеванием почек (DAPA-CKD) было международным многоцентровым рандомизированным двойным, слепым, плацебо-контролируемым исследованием у пациентов с хронической болезнью почек (CKD) с рН ≤ 75 мл/мин/1,73 м ² и альбуминурией (соотношение креатинина альбумина в моче (UACR) ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г) для определения эффективности дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному фоновому лечению - по частоте точки ≥ 50% стойкого снижения рЖКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ESKD) (определяется как стойкая рШКФ 2, лечение диализом больных хронической почечной недостаточностью или получение трансплантата почки), сердечно-сосудистой или почечной смерти.

Из 4304 пациентов 2152 были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозе 10 мг и 2152 в группу плацебо, а средний срок наблюдения составлял 28,5 месяцев. Лечение продолжали, если рЖКФ снижалась до уровня ниже 25 мл/мин/1,73 м ² во время исследования, и его можно было продолжить в случаях, когда необходим диализ.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 61,8 года, 66,9% - мужчины. На начальном уровне среднее значение рЖКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м ² и медиана UACR составляла 949,3 мг/г, 44,1% пациентов имели рЖКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м ² и 14,5% имели рККФ 2. 67,5% пациентов имели сахарный диабет 2 типа. Пациенты находились в стандартной терапии (SOC); 97,0% пациентов получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEi) или блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB).

Дапаглифлозин превосходил плацебо во избежании первичной комбинированной конечной точке ≥ 50% устойчивого снижения рЖКФ, достигая конечной стадии заболевания почек, сердечно-сосудистой или почечной смерти (ОР 0,61 [95% ДИ 0,51, 0,72]; p комбинированной, эффект лечения был очевиден, начиная с 4 месяцев, и сохранялся до конца исследования (рисунок 3).

Рисунок 3: Время до первого появления первичной комбинированной конечной точки, ≥ 50% стойкого снижения рЖКФ, конечной стадии заболевания почек, сердечно-сосудистой или почечной смерти

Пациенты в группе риска – это количество пациентов в группе риска в начале периода.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки индивидуально способствовали эффективности лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту возникновения комбинированной конечной точки ≥ 50% стойкого снижения рЖКФ, конечной стадии заболевания почек или почечной смерти (ОР 0,56 [95% ДИ 0,45, 0,68], p

Рисунок 4: Эффективность лечения первичных и вторичных комбинированных конечных точек, их отдельных компонентов и смертности по всем причинам.

Число первых явлений для отдельных компонентов является фактическим числом первых явлений для каждого компонента и не суммируется с числом явлений в комбинированной конечной точке.

Частота явлений представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-летним наблюдениям.

Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с менее чем 15 событиями в сумме для обеих групп.

Польза от лечения дапаглифлозином была стабильна у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку ≥ 50% устойчивого снижения рЖКФ, достигая терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистой или почечной смерти с ВР 0,64 (95% ДИ 0,52, 0,79) у пациентов с сахарным диабетом. 0,50 (95% ДИ 0,35, 0,72) у пациентов без диабета.

Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также было постоянным в других ключевых подгруппах, включая рЖКФ, возраст, пол и регион.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 ч после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное средство Дапаглина можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание препарата с белками не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл важную роль в клиренсе.

Вывод

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [ ¹⁴ С]-дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% с мочой и 21% с калом. Приблизительно 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Воздействие дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (определяемой по плазменному клиренсу йогексола) была на 32%, % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата значительно зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени. в соответствии. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда - Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с понижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика в популяции пациентов младенческого возраста не изучалась.

Пол

Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела несколько сниженную экспозицию препарата. Однако отличия в экспозиции не считаются клинически значимыми.

Показания

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Дапаглина показано взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам:

- как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;

- в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований сочетания лекарственных средств, влияний на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также исследований популяций см. в разделах "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика".

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Дапаглин показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности с пониженной фракцией выброса.

Хроническое заболевание почек

Дапаглины показаны взрослым для лечения хронических заболеваний почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, тем самым увеличивая риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразно применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A4 и CYP3A4 или CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, углебоза, хлорметиазида, гидрохлоротиазида.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и метаболизирующих лекарственных средств) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимый эффект при применении препарата с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого воздействия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксину. , субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по международному нормализованному отношению (МНО). Сочетание разовой дозы 20 мг дапаглифлозина и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG недостоверны для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Применение пациентам с нарушением функции почек

Лечение сахарного диабета

Эффективность применения дапаглифлозина зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени (рШКФ мл/мин/1,73 м ² ) и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и "Фармакокинетика"). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени (пациентов с клиренсом креатинина рЖКФ).

Не следует начинать прием лекарственного средства Дапаглин пациентам с рЖКФ мл/мин/1,73 м ² .

Применение лекарственного средства Дапаглина не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (с рЖКФ).

Мониторинг функции почек рекомендуется в следующих случаях:

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости и/или гипотензии.

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению АД. Такое явление наблюдалось в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Снижение АД может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, и пациентам пожилого возраста.

При сопутствующих заболеваниях, которые могут привести к уменьшению объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе опасного для жизни, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При подозрении на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно временно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозин следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам с повышенным риском развития ДКА относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе) , пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному употреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ГКА, возникшим при лечении ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен ГКО.

Некротический фасцит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасцита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы SGLT2 в послерегистрационный период. Это редкое, но серьезное явление, опасное для жизни, требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или ознобом.

Следует знать, что некротическому фасциту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение лекарственного средства Дапаглин необходимо отменить и приступить к лечению (в т. ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Сахарный диабет 1 типа

Данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Не следует применять дапаглифлозин в дозе 10 мг для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, поэтому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой (от 1 до 10% случаев) у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получающих ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызвать изменения почечной функции, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по почечной функции, как и для всех пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Хроническое заболевание почек

Нет опыта применения дапаглифлозина для лечения хронического заболевания почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии.

Дапаглифлозин не изучался для лечения хронического заболевания почек у пациентов с поликистозом почек, гломерулонефритом с обострениями (волчаночный нефрит или ANCA-ассоциированный васкулит), текущими или недавними потребностями цитотоксической, иммуносупрессивной или другой иммуномодулирующей.

Ампутация нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими ИНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, это эффект класса препаратов. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Дапаглин, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче с учетом механизма действия препарата.

Наполнители

В состав лекарственного средства Дапаглина входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние препарата на почки в ходе их развития в период, соответствующий второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Воздействие дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в какой-либо изучаемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Дапаглифлозин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует предупредить о риске гипогликемии, когда дапаглифлозин применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Дапаглин следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки. При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаим. другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В исследовании DAPA-HF дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности (см. раздел Фармакодинамика).

Хроническое заболевание почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В исследовании DAPA-CKD дапаглифлозин применялся вместе с другими методами лечения хронического заболевания почек (см. раздел Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Лечение сахарного диабета у пациентов с нарушением функции почек

Не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации [рККФ]2.

Эффективность применения дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом снижается при рЖКФ мл/мин/1,73 м ² и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если рЖКФ падает ниже 45 мл/мин/1,73 м ² , пациентам с сахарным диабетом следует рассмотреть дополнительное лечение для снижения уровня глюкозы (см. «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Лечение сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы препарата в связи с возрастом пациента не требуется. Следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей (до 18 лет) в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Дапаглифлозин не показал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно было выявить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходна с частотой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше, чем в группе применение плацебо, и не было дозозависимым. Частота побочных явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была сходна с частотой в группе применения плацебо; клинически значимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебоконтролированных исследований при участии 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему при сахарном диабете 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо для 4-го времени. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией на протяжении клинических исследований являлись генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов - плацебо для среднего времени экспозиции. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов с рЖКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м ² .

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническое заболевание почек

В исследовании почечных результатов дапаглифлозина у пациентов с хронической почечной болезнью (DAPA-CKD) 2149 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2149 пациентов получали плацебо со средней продолжительностью действия 27 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета с рЖКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м ² . Лечение продолжали, если рЖКФ упала до уровня ниже 25 мл/мин/1,73 м ² .

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хроническими заболеваниями почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Нижеследующие побочные реакции были идентифицированы в плацебоконтролированных клинических исследованиях. Установлено, что ни один из них не был дозозависимым. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 6

Побочные реакции в плацебоконтролированных исследованиях и послерегистрационный опыт применения

^а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи при повышении или снижении уровня глюкозы крови.

^Б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

^КВульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные сроки преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидоз, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы

^Г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, указанные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простаты.

^ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предварительно определенные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

^Д К полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

^Е Среднее изменение исходного уровня гематокрита составило 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

^{Среднее}Изменение в процентах от исходного уровня при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляло соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0% против 2,7%; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9% против

–1,0 %; триглицериды –2,7% против –0,7%.

^Ж См. См. раздел «Особенности применения».

^{Побочная}Реакция была установлена в ходе послерегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь со зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебоконтролированных клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных препаратов (1,4%).

^И Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых явлений у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота определяется по годовому показателю.

^* Наблюдались у ≥ 2% пациентов и ≥ 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

^** Оцененные исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2% пациентов и ≥ 0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, балланит и связанные инфекции половых органов наблюдались у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными реакциями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3%) пациентов с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций и ни одного в группе плацебо.

Некротический фасцит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности, дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему DECLARE, проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапаглие.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (

В исследовании комбинации с глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, в неделе 24 и 104. В неделе 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной длительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF явления выраженной гипогликемии наблюдались у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Эти явления наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции возникали у

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с признаками уменьшения объема внеклеточной жидкости распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции отмечали у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном такие случаи распределились поровну между группами лечения в подгруппах в соответствии с возрастом, использованием диуретиков, уровнем артериального давления и использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) / блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). Среди пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рШКФ 2 наблюдалось 19 случаев серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости в группе дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с признаками уменьшения объема внеклеточной жидкости составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0%]), что свидетельствует об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были подобными независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рККФ.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE со средним временем экспозиции 48 месяцев случаи ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые случаи постепенно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с ДКА в группе дапаглифлозина 22 сопутствующих инсулина. Провоцирующие факторы для ГКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с получавшими плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения») . В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже при применении дапаглифлозина в дозировке по 10 мг плацебо, 79 (0,9%) случаев по сравнению со 109 (1,3%) случаями соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо.

Повышение уровня креатинина

В 13 объединенных исследованиях безопасности побочные реакции, связанные с повышением уровня креатинина, такие как снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации, наблюдались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рЖКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м ² ) такие реакции наблюдались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо в соответствии. Побочные реакции, связанные с повышением уровня креатинина, чаще наблюдались у пациентов с исходной рЖКФ ≥30 и 2 (18,5% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% при применении плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными явлениями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с начальным значением составило ≤ 0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или проходило после его отмены.

В клиническом исследовании DECLARE у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рБКФ менее 60 мл/мин/1,73 м ² ) рШКФ снижалась со временем в обеих группах лечения.

Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF рШКФ с течением времени уменьшалась как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное снижение средней рЖКФ составило –4,3 мл/мин/1,73 м ² в группе дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м ² в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение показателя рЖКФ от начального уровня было сходным в группах лечения: -5,3 мл/мин/1,73 ^м2 в группе дапаглифлозина и -4,5 мл/мин/1,73 ^м2 в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины