КАБАЗИТАКСЕЛ АККОРД/ CABAZITAXEL ACCORD

Коротка характеристика лікарського засобу

Назва лікарського засобу

Кабазитаксел Аккорд 20 мг/мл, концентрат для приготування розчину для інфузій.

Якісний та кількісний склад

Кожен мілілітр концентрату містить 20 мг кабазитакселу.

Кожен флакон (3 мл) концентрату містить 60 мг кабазитакселу.

Допоміжна речовина із відомою дією: готовий засіб містить 395 мг/мл безводного етанолу, тобто, кожен флакон (3 мл) містить 1,185 мг безводного етанолу.

Повний список допоміжних речовин наведено у розділі 6.1.

Лікарська форма

Концентрат для приготування інфузійного розчину (стерильний концентрат).

Концентрат прозорий, має забарвлення від безбарвного до світло-жовтого або коричнево-жовтого кольору.

Показання

Препарат Кабазитаксел Аккорд у комбінації із преднізоном або преднізолоном призначається для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, що попередньо отримували терапію згідно з режимом лікування доцетакселом (див. розділ 5.1).

Режим дозування та спосіб застосування

Застосування кабазитакселу можливе лише у відділеннях, що спеціалізуються на введенні цитотоксичних речовин, та його слід вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід у використанні протипухлинної хіміотерапії. Необхідно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування тяжких реакцій гіперчут ливості, таких як артеріальна гіпотонія та бронхоспазм (див. розділ 4.4).

Премедикація

Рекомендований режим премедикації слід виконувати щонайменше за 30 хвилин до кожного введення кабазитакселу, з використанням наступних внутрішньовенних лікарських засобів для зменшення ризику та ступеня тяжкості гіперчугливості:

- антигісгамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент),

- кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент), та

- блокатор Н2-пстамшових рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ 4.4). Рекомендується профілактичний прийом протиблювотних засобів, які за необхідності можна вводити перорально або внутрішньовенно. Протягом усього періоду лікування необхідно забезпечувати належний рівень гідратації пацієнтів для запобігання ускладнень, таких як ниркова недостатність.

Режим дозування

Рекомендована доза кабазитакселу становить 25 мг/м2, що вводиться у вигляді одногодиннш внутрішньовенної інфузії кожні 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним преднізоном або преднізолоном по 10 міг щоденно впродовж усього періоду лікування.

Коригування дози

Дозування слід змінити, якщо у пацієнтів спостерігаються наступні побічні реакції (ступені тяжкості вказані згідно із Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ [СТСАЕ 4.0])

Таблиця 1. Рекомендовані зміни дози у випадку розвитку побічних реакцій у пацієнтів, що отримують лікування кабазитакселом.

Зменшити дозу до 15 мг/м2 або припинити лікування кабазитакселом, якщо у пацієнтів продовжують спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м2. Дані щодо пацієнтів, які отримували дозу нижче 20 мг/м2 дози, обмежені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Слід уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами або потужними інгібіторами CYP3A. Однак, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітору CYP3A, необхідно розглянути можливість застосування дози кабазитакселу, зниженої на 25 % (див. розділи 4.4 та 4.5).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці. Для пацієнтів із легким ступенем тяжкості порушення функції печінки (загальний вміст білірубіну від >1 до <1,5 х верхня межа норми (ВМН)) або рівень аспартатамінотрансферази (ACT) >1,5 х ВМН) необхідно застосовувати знижену дозу кабазитакселу - 20 мг. Застосування кабазитакселу у пацієнтів з легким ступенем тяжкості порушення функції печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки. Препарат Кабазитаксел Аккорд протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (загальний вміст білірубіну > 15 х ВМН) (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.2).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки. Пацієнтам з порушенням функції нирок, що не потребують гемодіалізу, не потрібно коригувати дозу. Пацієнти з термінальною стадією хронічної ниркової недосгатньості (кліренс креатиніну (CLCR< 15 мл/хв/1.73 м2), з огляду на їх стан та обмежений обсяг наявних даних, повинні отримувати лікування з обережністю та з ретельним медичним наглядом впродовж періоду такого лікування (див. розділи 4.4 та 5.2).

Літні пацієнти

Відсутні рекомендації щодо спеціального коригування дози кабазитакселу для застосування у пацієнтів літнього віку (див. також розділи 4.4, 4.8 та 5.2).

Діти та підлітки

Відсутні відповідні дані щодо застосування кабазитакселу у дітей. Безпечність та ефективність застосування кабазитакселу у дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені (див. розділ 5.1).

Спосіб застосування

Препарат Кабазитакссл Аккорд вводиться внутрішньовенно. Інструкції з приготування препарату та його введення викладені в розділі 6.6. Для введення препарату забороняється використовувати інфузійні контейнери, виготовлені з ПВХ, та інфузійні системи, виготовлені з поліуретану. Не слід змішувати кабазитаксел з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в розділі 6.6.

Протипоказання

- Реакції гіперчутливості до кабазитакселу, до інших таксанів, або полісорбату 80, або будь-якої з допоміжних речовин, наведених у розділі 6.1.

- Кількість нейтрофілів менше 1,500/мм3.

- Помірна та тяжка печінкова недостатність (загальний вміст білірубіну > 1,5 х ВМН).

- Супутнє щеплення вакциною проти жовтої лихоманки (див. розділ 4.5).

Спеціальні попередження та запобіжні заходи щодо використання

Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії кабазитакселу слід проводити премедикацію (див. розділ 4.2). Під час першої та другої інфузій за пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості можуть з'являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії кабазитакселу, тому засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотонії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції гіперчутливості, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотонію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення кабазитакселу та початку відповідної терапії. Пацієнтам, які мають тяжкі реакції гіперчутливості, необхідно припинити лікування кабазитакселом (див. розділ 4.3).

Пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії або панцитопенії, може виникнути під час застосування цього лікарського засобу (див. «Ризик виникнення нейтропенії» та «Анемія» у розділі 4.4 нижче).

Ризик виникнення нейтропенії Пацієнтам, які отримують кабазитаксел, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик виникнення (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або подолати нейтропенічні ускладнення. Доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, які зумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік від 65 років, поганий загальний стан, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення в минулому, поганий аліментарний статус чи інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.

Нейтропенія - найчастіша побічна реакція на прийом кабазитакселу (див. розділ 4.8). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом першого циклу та перед кожним циклом терапії, у разі потреби дозу можна відкоригувати.

Необхідно знизити дозу у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ 4.2).

Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня >1500/мм3 (див. розділ 4.3).

Шлунково-кишкові розлади

Такі симптоми як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, так і без неї, можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Ризик виникнення нудоти, блювання, діареї та дегідратації

Якщо у пацієнтів після введення кабазитакселу розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнтів старше 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування рівнів електролітів у сироватці, зокрема калію. При діареї > 3 ступеня може бути необхідним відкласти лікування або зменшити дозу (див. розділ 4.2). Якщо у пацієнтів з’являється нудота або блювання, можна застосувати зазвичай вживані протиблювотні засоби.

Ризик виникнення серйозних шлунково-кишкових реакцій

У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту, в тому числі з летальними наслідками (див. розділ 4.8). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: пацієнтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), антиагрегантів або антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таза в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад, виразками або кровотечами ШКТ.

Периферійна нейропатія

У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферійної нейропатії - периферійної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним циклом лікування. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії > 2 ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м2 до 20 мг/м2 (див. розділ розділ 4.2).

Анемія

У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ 4.8). Необхідно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у випадку наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну

Ризик виникнення ниркової недостатностіБули повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку з сепсисом, вираженою дегідратацією, спричиненою діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати рівні креатиніну сироватки. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у випадку будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності > 3 ступеня за СТСАЕ (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.

З боку респіраторної системи

Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт і інтерстиціальне захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ 4.8).

У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів. Переривання лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагнозу. Раннє застосування підтримуючої терапії може поліпшити стан пацієнта. Необхідно ретельно оцінити доцільність відновлення лікування каб азитакселом.

Ризик виникнення серцевих аритмій

Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігались тахікардія і фібриляція передсердь (див. розділ 4.8).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (віком > 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючинейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ 4.8).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Препарат Кабазитаксел Аккорд протипоказаний для пацієнтів із помірною та тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну >1,5 х ВМН) (див. розділи 4.3 та 5.2).

Необхідно зменшити дозу препарату у випадку легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до <1,5 х ВМН або рівень ACT >1,5 х ВМН) дисфункції печінки (див. розділи 4.2 та 5.2).

Взаємодії.

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A, оскільки вони можуть призводити до підвищення концентрацій кабазитакселу у плазмі (див. розділи 4.2 та 4.5). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування препарату разом з потужним інгібітором CYP3A, необхідний ретельний медичний нагляд у зв'язку із токсичністю та зменшення дози кабазитакселу (див. розділи 4.2 та 4.5).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A, оскільки вониможуть призводити до зниження концентрацій кабазитакселу у плазмі (див. розділи 4.2 та 4.5).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 1185 мг спирту (етанолу) у кожному флаконі, що еквівалентно 395 мг/мл. Загальна кількість алкоголю цього лікарського засобу еквівалентна 30 мл пива або 12 мл вина. Кількість алкоголю в цьому препараті навряд чи вплине на дорослих і підлітків, а ефект на дітей навряд чи буде помітним. У дітей молодшого віку це може спричинити деякі наслідки, наприклад відчуття сонливості.

Алкоголь у цьому лікарському засобі може змінити дію інших ліків. Якщо ви приймаєте інші лікарські засоби, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта. Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат. Якщо ви залежні від алкоголю, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.

60 мг препарату, введеного дорослому пацієнту вагою 70 кг, призведе до експозиції етанолу в розмірі 17 мг/кг, що може стати причиною підвищення вмісту алкоголю в крові (ВАК) до приблизно 2,8 мг/100 мл. Для порівняння, доросла людина, яка випиває келих вина або 500 мл пива, ймовірно, матиме ВАК приблизно 50 мг/100 мл.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A (від 80% до 90%) (див. розділ 5.2).

Інгібітори CYP3A

Повторне одночасне застосування кабазитакселу з кетоконазолом (дозування останнього - 400 мг на добу), який є потужним інгібітором CYP3A, призводить до зниження кліренсу кабазитакселу на 20% та, відповідно, підвищує на 25 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A (див. розділ 4.2 та 4.4).

Одночасне застосування препарату з апрепітатом, помірним інгібітором CYP3 А, не впливає на кліренс кабазитакселу.

Індуктори CYP3A

Повторне одночасне застосування кабазитакселу з рифампіцином (дозування останнього - 600 мг на добу), який є потужним індуктором CYP3A, призводитьдо підвищення кліренсу кабазитакселу на 21% та, відповідно, знижує на 17% AUC.

Одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призводитиме до зниження концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділи 4.2 та 4.4). Крім того, пацієнтам також потрібно утриматись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В1

Було також доведено, що in vitro кабазитаксел інгібує транспортні білки - органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприклад зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12-годинний інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцинації

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утриматися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті чи інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

Фертильність, вагітність та годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму (див. розділ 5.3), а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар’єр (див. розділ 5.3). Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може чинит шкідливий вплив на плід.

Не рекомендується застосовувати кабазитаксел у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

Годування груддю

Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко (див. розділ 5.3). Не можна виключити ризик для немовлят, яких знаходяться на грудному вигодовуванні.

Кабазитаксел не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

У ході досліджень на тваринах було показано наявність впливу кабазитакселу на репродуктивну систему щурів та собак чоловічої статі, без будь-якого функціонального впливу на фертильність (див. розділ 5.3). Однак, враховуючи фармакологічний ефект таксанів, їх генотоксичний потенціал та тяжкі ефекти при взаємодії лікарських засобів даного класу, що має вплив на фертильність у дослідженнях на тваринах, неможливо виключити вплив на фертильність чоловічої статі у людей.

З огляду на потенційний вплив на чоловічі гамети та на імовірну експозицію через сім'яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їхнє застосування протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. Беручи до уваги потенційну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначене лікування кабазитакселом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Кабазитаксел може чинити помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Безпека кабазитакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном оцінювалася в 3 рандомізованих відкритих контрольованих дослідженнях (TROPIC, PROSELICA і CARD) за участю 1092 пацієнтів з метастатичним касграційно-резистентним раком простати, які отримували кабазитаксел у дозі 25 мг/м2 кожні 3 тижні.

В середньому пацієнти отримували від 6 до 7 циклів лікування кабазитакселом.

Частота побічних реакцій на основі об’єднаного аналізу даних цих 3 досліджень представлена нижче та зведена в таблицю.

Найпоширенішими побічними реакціями всіх ступенів були: анемія (99,0%), лейкопенія (93,0%), нейтропенія (87,9 %), тромбоцитопенія (41,1 %), діарея (42,1 %), втома (25,0 %) та астенія (15,4 %). Найчастіші побічні реакції ≥3 ступеня, принаймні у 5 % пацієнтів спостерігалися нейтропенія (73,1 %), лейкопенія (59,5 %), анемія (12,0 %), фебрильна нейтропенія (8,0 %) і діарея (4,7 %).

Повідомлялося про припинення застосування кабазитакселу через побічні реакції з однаковою частотою в усіх 3 дослідженнях (18,3% у TROPIC, 19,5% у PROSELICA та 19,8% у CARD). Найпоширенішими побічними реакціями (> 1,0 %), які призводили до припинення застосування кабазитакселу, були гематурія, втома та нейтропенія.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, представлені в таблиці 2, перераховані за класами систем органів і частотою за MedDRA. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі СТСАЕ 4,0 (ступінь ≥ 3 = G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); рідко (≥1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена згідно з наявною інформацією).

Таблиця 2. Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні кабазитакселу у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дослідженні TROPIC (n=1092).

а За результатами оцінки лабораторних показників.

* Див. детальний опис нижче. 

Опис вибраних побічних реакцій

Нейтропенія та супутні клінічні проявиБуло показано, що колонієстимулюючий фактор Г-КСФ знижує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи 4.2 та 4.4).

Частота нейтропенії ≥3 ступеня на підставі лабораторних результатів варіювалась залежно від використання Г-КСФ від 44,7 % до 76,7 %, причому найнижчий показник зареєстрований, коли Г-КСФ використовувався з профілактичною метою. Так само частота фебрильної нейтропенії ≥ 3 ступеня коливалась від 3,2 % до 8,6 %.

Відзначали нейтропенічні ускладнення (включаючи фебрильну нейтропенію, нейтропенічні інфекції/сепсистанейтропенічний коліт), деякі з яких були летальними, виникали у 4,0 % пацієнтів, які отримували профілактичний Г-КСФ, і у 12,8 % інших пацієнтів.

Розлади з боку серця та аритмії

При аналізі зведених даних серцеві події були зареєстровані у 5,5 % пацієнтів, з яких 11 % мали аритмії >3 ступеня. Частота тахікардії при застосуванні кабазитакселу становила 1,0 %, з яких менше 0,1% мали ступінь >3. Частота фібриляції передсердь становила 1,3%. Випадки серцевої недостатності зареєстровані у 2 пацієнтів (0,2%), один з яких закінчився летально. Смертельна фібриляція шлуночків була зареєстрована в 1 пацієнта (0,3 %) і зупинка серця у 3 пацієнтів (0,5 %). Дослідники не вважали нічого з перерахованого вище як пов’язане з кабазитакселом.

Гематурія

У аналізі зведених даних частота всіх ступенів гематурії становила 18,8 % при дозі 25 мг/м2 (див. розділ 5.1). Майже в половині випадків були виявлені сприяючі фактори, такі як прогресування захворювання, тяжкість захворювання, інфекція або лікування антикоагулянтами/НПЗЗ/ацетилсаліциловою кислотою.

Інші відхилення від норми лабораторних показників

У аналізі зведених даних частота анемії 3 ступеня, підвищення ACT, АЛТ і білірубіну на основі лабораторних значень становила 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % і 0,5 % відповідно.

Шлунково-кишкові розлади

Повідомлялося про випадки розвитку коліту (включаючи ентерит і нейтропенічний ентероколіт), ентерит і гастрит, нейтропенічний ентерит. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, та паралітичну кишкову непрохідність (ілеус) (див. розділ 4.4).

З боку респіраторної системи

Були зареєстровані випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту і інтерстиціального захворювання легень, деякі з яких мали летальний наслідок, з невідомою частотою виникнення (неможливо оцінити з урахуванням наявних даних) (див. розділ 4.4).

Розлади з боку нирок та сечовивідної системи

Рідко повідомлялося про цистит через місцеву запальну реакцію в області, що раніше була опромінена, включаючи геморагічний цистит.

Діти

Див. розділ 4.2.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

З 1092 пацієнтів, які отримували кабазитаксел 25 мг/м2, у дослідженнях раку передміхурової залози 755 пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 238 пацієнтів старше 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були на >5% і більше частішими у пацієнтів віком 65 років та старше порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (33,5 % порівняно з 23,7 %), астенія (23,7 % проти 14,2 %), запор (20,4 % проти 14,2 %) і задишка (10,3 % проти 5,6 %). Нейтропенія (90,9 % проти 81,2 %) і тромбоцитопенія (48,8 % проти 36,1 %) також були побічними реакціями з частотою 5 %, про які повідомлялося частіше у пацієнтів віком 65 років і старше порівняно з молодшими пацієнтами. Нейтропенія > 3 ступеня, та фебрильна нейтропенія були зареєстровані з більшою різницею у частоті між двома групами пацієнтів (на 14% та 4% вище у пацієнтів віком ≥65 років порівняно з пацієнтами віком

Повідомлення про можливі побічні реакції

Дуже важливо повідомляти про можливі побічні реакції. Це допоможе продовжити моніторинг співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Прохання до медичних спеціалістів повідомити про будь-які можливі побічні реакції через Національну систему передачі інформації, зазначену у Додатку V.

Передозування

Відомих антидотів до кабазитакселу немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціонар і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозування пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжити інших відповідних симптоматичних заходів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: антинеопластичні засоби, таксани, код АТС: L01CD04.

Механізм дії

Кабазитаксел - протипухлинний засіб, який діє через руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну у мікротрубочках, одночасно пригнічуючи їх дезагрегацію. Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом якої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинамічний ефект

Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій, включаючи людську гліобластому. Кабазитаксел активний у разі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцетаксел.

Клінічна ефективність та безпека

Було виконано оцінку ефективності та безпеки кабазитакселу у комбінації з преднізоном або преднізолоном, у ході рандомізованого відкритого міжнародного багатоцентрового дослідження III фази (дослідження EFC6193) у пацієнтів з метастатичним касграційно-резистентним раком передміхурової залози, що попередньо отримували терапію згідно з режимом лікування доцетакселом. Основним критерієм дослідження була загальна виживаність (OS).

Вторинними критеріями дослідження були: виживаність без прогресування [PFS (визначається як час від рандомізації до прогресування пухлини, прогресування простатичного специфічного антигену (PSA), прогресування болю або смерть з будь-якої причини, в залежності від того, що станеться першим], швидкість відповіді пухлини, що базується на критерії оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST), прогресування PSA (визначається як підвищення на >25% або на >50% у пацієнтів, що відповіли або не відповіли на терапію, відповідно), відповідь PS А (зниження рівнів PSA у сироватці не менш ніж на 50%), прогресування болю [оцінку виконано з використанням шкали інтенсивності болю (РРІ) з опитувальника МакГілла-Мелзака та шкали анальгетичних засобів (AS)] та гамування болю (визначається як зменшення на 2 бали від середнього значення РРІ на вихідному рівні без супутнього збільшення AS або зменшення на >50% застосування анальгетиків від вихідного середнього значення AS без супутнього посилення болю).

Загалом 755 пацієнтів рандомізовано отримували або кабазитаксел 25 мг/м2 внутрішньовенно кожні 3 тижні протягом максимум 10 циклів з преднізолоном або преднізолоном по 10 міг перорально надень (n = 378), або отримували мітосантрон 12 мг/м2 внутрішньовенно кожні 3 тижні протягом максимум 10 циклів з преднізоном або преднізолоном 10 мг перорально на день (n = 377).У дослідженні приймали участь пацієнти віком від 18 років з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, що піддається вимірюванню за критеріями RECIST, або захворювання, що не піддається вимірюванню з підвищенням рівня PSA або зовнішнім виглядом нових уражень, а також показник загального стану від 0 до 2 Східної кооперативної групи онкологів (ECOG). У пацієнтів повинні були бути нейтрофіли > 1500/ммЗ, тромбоцити > 100,000/ммЗ, гемоглобін > 10 г/дл, креатинін <1,5 х ВМН, загальний білірубін ACT та АЛТ <1,5 х ВМН.

Пацієнти з застійною серцевою недостатністю або інфарктом міокарда в анамнезі за останні 6 місяців, або пацієнти з неконтрольованою серцевою аритмією, стенокардією та/або гіпертонією не були включені у дослідженні.

Демографічні показники, включаючи вік, расу та показник загального стану за ECOG (від 0 до 2), були збалансовані між групами пацієнтів, що отримували лікування. У групі, що отримувала кабазитаксел, середній вік становив 68 років, діапазон (46-92) та расовий розподіл склав: 83,9 % європоїдної раси, 6,9% азіатів/жителів східних країн, 5,3% темношкірих та 4% інших.

Загальна виживаність була значною довшою при застосуванні кабазитакселу порівняно з мітоксантрон ом (15,1 місяця проти 12,7 відповідно), з 30% зниженням ризику смерті порівняно з мітоксантрон ом (див. таблицю 3).

Медіана циклів становила 6 у групі, що отримувала кабазитаксел, та 4 у групі, що отримувала мітоксантрон. Кількість пацієнтів, які закінчили лікування в рамках дослідження (10 циклів), становила відповідно 29,4 % та 13,5 % у групі кабазитакселу та у групі порівняння.

Підгрупа з 59 пацієнтів отримувала попередню кумулятивну дозу доцетакселу < 225 мг/м2 (29 пацієнтів у групі, що отримувала кабазитаксел, 30 пацієнтів у групі, що отримувала мітоксантрон). Загальної суттєвої різниці по загальній виживаності у цій групі пацієнтів не було (HR (95% СІ) 0,96 (0,49-1,86)).

Таблиця 3. Ефективність кабазитакселу в дослідженні EFC6193 при лікуванні пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози.

1 Розрахункове значення HR з використанням моделі Кокса; значення коефіцієнта ризику менше 1 - на користь кабазитакселу.

Зафіксовано покращення показника PFS у групі, яка отримувала кабазитаксел, порівняно з групою, що отримуваламітоксантрон, а саме 2,8 (2,4-3,0) місяців порівняно з 1,4 (1,4-1,7) відповідно, HR (95 % СІ) 0,74 (0,64-0,86), р< 0,0001.

Був значно вищий рівень відповіді пухлини 14,4 % (95 % СІ: 9,6-19,3) у пацієнтів з групи, що приймала кабазитаксел порівняно з 4,4 % (95 % СІ: 1,6-7,2) для пацієнтів з групи, що приймала мітоксантрон, р = 0,0005.

Вторинні критерії PS А були позитивними в групі, що приймала кабазитаксел. Медіана прогресування PSA склала 6,4 місяців (95 % СІ: 5,1-7,3) для пацієнтів у групі, що приймала кабазитаксел порівняно з 3,1 міс (95 % СІ: 2,2-4,4) в групі, що приймала мітоксантрон, HR 0,75 місяців (95 % СІ: 0,63-0,90), р = 0,0010. Відповідь PSA становила 39,2 % у пацієнтів в групі, що приймала кабазитаксел (95 % СІ: 33,9­44,5) порівняно з 17,8 % пацієнтів в групі, що приймала мітоксантрон (95 % СІ: 13,7-22,0), р = 0,0002.

Статистичної різниці між обома групами лікування у прогресуванні болю та больовій реакції не було.

У багатоцентровому багатонаціональному рандомізованому відкритому дослідженні III фази з вивченням відсутності меншої ефективності (дослідження EFC11785), 1200 пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, що попередньо отримували терапію згідно з режимом лікування доцетакселом, були рандомізовані для отримання або кабазитакселу 25 мг/м2 (n = 602), або дозу 20 мг/м2 (n = 598). Загальна виживаність (OS) була основним критерієм ефективності. Дослідження досягло своєї головної мети - продемонструвати не меншу ефективність кабазитакселу у дозі 20 мг/м2 у порівняння з 25 мг/м2 (днв. таблицю 4). Статистично достовірно вищий відсоток (р <0,001) пацієнтів продемонстрували відповідь PSA у групі, що отримувала 25 мг/м2 (42,9 %) порівняно з групою, що отримувала 20 мг/м2 (29,5 %). Спостерігався статистично достовірно вищий ризик прогресування PSA у пацієнтів, що отримували дозу 20 мг/м2 порівняно з дозою 25 мг/м 2 (HR 1,195; 95% СІ: 1,025-1,393). Не було статистичної різниці по іншим вторинним критеріям (PFS, реакція пухлини та на зниження болю, прогресування пухлини та болю, а також чотири підкатегорії FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]).

Таблиця 4. Загальна виживаність у дослідженні EFC11785 у групі, що приймала кабазитаксел 25 мг/м2 порівняно з групою, що приймала кабазитаксел 20 мг/м2 (аналіз по «наміру лікуватися») - Основний ключовий показник ефективності.

CBZ20- кабазитаксел 20 мг/м2, CBZ25= кабазитаксел 25 мг/м2, PRED=преднізон/преднізолон, СІ=довірчий інтервал, LСІ=нижня межа довірчого інтервалу, UСІ=верхня межа довірчого інтервалу.

а Коефіцієнт ризику розрахований з використанням моделі пропорційної регресії ризиків Кокса. Коефіцієнт ризику < 1 означає нижчий рівень застосування кабазитакселу в дозі 20 мг/м2 порівняно з дозою 25 мг/м2.

Профіль безпеки кабазитакселу 25 мг/м2, який спостерігався у ході дослідження EFC11785, з точки зору якості та кількості був схожий на той, що спостерігався уході дослідження EFC6193. Дослідження EFC11785 продемонструвало кращий профіль безпеки для дози кабазитакселу 20 мг/м2.

Таблиця 5. Короткий виклад даних з безпеки у групі, що приймала дозу кабазитакселу 25 мг/м2 порівняно з групою, що приймала дозу кабазитакселу 20 мг/м2 у ході дослідження EFC11785.

Демографічні характеристики та характеристики захворювання були подібними в обох групах. До початку лікування загальний середній вік становив 70 років, 95 % пацієнтів мали статус працездатності за ECOG 0 або 1 і середній бал за Глісоном 8. Шістдесят один відсоток (61 %) пацієнтів раніше отримували для лікування препарат, що діє на АР, після попереднього лікування доцетакселом.

Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки: rPFS була значно довшою у пацієнтів, які отримували JEVTANA, порівняно з препаратами, що діють на АР (8,0 місяців проти 3,7 місяців відповідно), зі зниженням ризику рентгенологічного прогресування захворювання на 46% порівняно з пацієнтами, які отримували АР- діючого препарату (див. таблицю 6).

Таблиця 6. Ефективність препарату JEVTANA у дослідженні CARD у лікуванні пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (аналіз намірів до лікування) - виживаність без прогресування за допомогою рентгенологічного дослідження (rPFS).

1 Стратифікований логарифмічний ранговий тест, поріг значущості=0,05.

Заплановані аналізи підгруп для rPFS на основі факторів стратифікації при рандомізації призвели до співвідношення ризиків 0,61 (95 % ДІ: 0,39 до 0,96) у пацієнтів, які раніше отримували АР-препарат до введення доцетакселу, і співвідношення ризиків 0,48 (95% ДІ: від 0,32 до 0,70) у пацієнтів, які раніше отримували АР-діючий препарат з доцетакселом.

JEVTANA продемонструвала статистично значущу перевагу над препаратом порівняння AR за кожною з альфа-контрольованих ключових вторинних кінцевих точок, включаючи загальну виживаність (13,6 місяців у пацієнтів, які отримували JEVTANA, проти 110 місяців у пацієнтів, які отримували препарат, що діє на AR HR 0,64, 95 % ДІ: 0,46 до 0,89, р=0,008), виживаність без прогресування (4,4 місяця для пацієнтів, які отримували JEVTANA, проти 2,7 місяців для пацієнтів, які отримували АР-препарат, HR 0,52, 95% ДІ: 0,40-0,68), підтверджена відповідь ПСА (36,3% у пацієнтів, які отримували JEVTANA порівняно з 14,3 % у пацієнтів, які отримували р=0,0003) і покращення відповіді пухлини (36,5% у пацієнтів, які отримували JEVTANA, проти 11,5% у пацієнтів, які отримували АР, р=0,004).

Профілі безпеки JEVTANA 25 мг/м2, що спостерігали в дослідженні CARD, відповідали тим, які спостерігали в дослідженнях TROPIC і PROSELICA (див. розділ 4.8). Частота побічних реакцій > З ступеня становила 53,2 % у пацієнтів, які отримували JEVTANA, проти 46,0 % у пацієнтів, які отримували препарат, що діє на АР. Частота серйозних побічних реакцій > 3 ступеня становила 31,7 % у пацієнтів, які отримували JEVTANA, порівняно з 37,1 % у пацієнтів, які отримували препарат, що діє на АР. Повідомлена частота остаточного припинення лікування через побічні явища становила 19,8 % у пацієнтів, які отримували JEVTANA, проти 8,1 % у пацієнтів, які отримували АР-активний агент. Частота побічних реакцій, що призводила до летального наслідку, становила 5,6 % у пацієнтів, які отримували JEVTANA, порівняно з 10,5 % у пацієнтів, які отримували препарат, що діє на АР.

Діти та підлітки

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась від обов'язку подавати результати досліджень із застосування кабазитакселу у всіх підгрупах дітей щодо ознак раку передміхурової залози (див. розділ 4.2 для інформації щодо використання у педіатрії).

Кабазитаксел оцінювали у відкритому багатоцентровому дослідженні фази 1/2, проведеному в загальній кількості на 39 педіатричних пацієнтів (віком від 4 до 18 років для фази 1 дослідження та від 3 до 16 років для фази 2 дослідження). Фаза 2 не показала ефективності монотерапії кабазитакселу у педіатричних пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною дифузною гліомою стовбуру головного мозку (DIPG) та гліоми з високим ступенем злоякісності (HGG), для лікування яких застосувалась доза 30 мг/м2.

Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетичний аналіз популяції проводили за участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 69), метастатичним раком молочної залози (n = 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n = 67). Ці пацієнти отримували кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м2 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

Абсорбція

Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м2 кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резисгентним раком передміхурової залози (n = 67) Сmах становила 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (CV): 107 %) і досягалась у кінці одногодинної інфузії (Тmах). Середня AUC становила 991 нг*год/мл (CV: 34 %).

Значних відхилень від пропорційності доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м2 у пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 126) не спостерігалося.

Розподіл

Об’єм розподілу (Vss) становив 4870 л (2640 л/м2 для пацієнтів з медіанним значенням площі поверхні тіла 184 м2) у стабільному етапі.

In vitro зв’язування кабазитакселу з білками людської сироватки крові становило 89-92 % і не було насичуваним до концентрації 50000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрацію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв’язується переважно з альбуміном людської сироватки крові (82.0 %) та ліпопротеїдами (87,9 % для ЛВЩ, 69,8 % для ЛНЩ і 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro співвідношення концентрацій у крові та плазмі у людській крові коливалося від 0,90 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров’ю та плазмою.

Метаболізм

Кабазитаксел інтенсивно метабол ізуеться у печінці (>95 %), переважно з участю ізоферменту CYP3 А (від 80 % до 90 %). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У плазмі було виявлено сім метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5% введеної початкової речовини. Близько 20 метаболітів кабазитакселу виводяться з сечею та калом.

Виходячи з даних in vitro досліджень, кабазитаксел у клінічно значущих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію на лікарські засоби, які переважно є субстратами CYP3A. Однак клінічне дослідження показало, що кабазитаксел (25 мг/м2, введений у вигляді одноразової 1-годннної інфузії) не змінює плазмових рівнів мідазоламу, маркерного субстрату CYP3A. Тому, при застосуванні в терапевтичних дозах, не очікується, що одночасне введення пацієнтам субстратів CYP3A з кабазитакселом матиме клінічні наслідки.

При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, які є субстратами інших ферментів CYP (1А2, 2В6, 2С9, 2С8, 2С19, 2Е1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1 A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував in vitro більшість шляхів біотрансформації варфарину у 7-гідроксиварфарин, яка відбувається за участю CYP2C9. Таким чином, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином in vivo.

In vitro кабазитаксел не пригнічував білки мультимедикаментозної резистентності (MRP): MRP1 та MRP2 чи транспортери органічних катіонів (ОСТІ). Кабазитаксел пригнічував транспортування Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білки, резистентності раку молочної залози (BRCP) (метотрексат) та поліпептиди, що транспортують органічні аніони ОАТР1ВЗ (ССК8) у концентраціях, які принаймні у 15 разів перевищували ті, що спостерігались у клінічних умовах, в той час як він пригнічував транспортування ОАТР1В1 (зстрадіол 17b-глюкуронід) у концентраціях, які ли ше в 5 разів перевищували ті, що спостерігалися у клінічних умовах. Таким чином, ризик взаємодії з субстратами MRP, ОСТІ, PgP та BCRP та ОАТР1ВЗ in vivo при дозі 25 мг/м2 є малоймовірним. Ризик взаємодії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії (див. розділ 4.5).

Виведення

Після одногодинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м2 [14С]-кабазитакселу близько 80 % введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді чисельних метаболітів (76 % дози); при цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4 % дози (2,3 % незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий високий плазматичний кліренс, що становить 48,5 л/год (26,4 л/год/м2 для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м2), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.

Особливі групи пацієнтів.

Літні пацієнти

Під час популяційного фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів віком понад 75 років) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.

Діти

Безпечність та ефективність кабазитакселу для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність

Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці.

Спеціальне дослідження, в якому взяли участь 43 онкопацієнти з печінковою дисфункцією, продемонструвало відсутність впливу легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до <1,5 х ВМН або рівень ACT >1,5 х ВМН) або помірної (загальний вміст білірубіну від >1,5 до <3,0 х ВМН) печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. Максимальна переносима доза (MTD) препарату при цьому становила 20 та 15 мг/м2 відповідно.

У 3 пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (загальний вміст білірубіну >3 ВМН) спостерігалося зниження кліренсу препарату на 39 % порівняно з таким у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією, що свідчить про деякий вплив тяжкої печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. MTD кабазитакселу у пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не встановлена.

З огляду на дані з безпечності та переносимості у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією дозу кабазитакселу слід зменшувати (див. розділи 4.2, 4.4). Препарат «Кабазитаксел Аккорд» протипоказаний для пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділ 4.3).

Ниркова недостатність

Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки (2,3 % від введеної дози). Популяційний фармакокінетичний аналіз, який був проведений серед 170 пацієнтів, у тому числі 14 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну у межах від 30 до 50 мл/хв) та 59 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну в межах від 50 до 80 мл/хв), показав, що легке та помірне порушення функції нирок не мало значущого впливу на фармакокінетику кабазитакселу. Це було підтверджено спеціальним порівняльним фармакокінетичним дослідженням з участю пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами, у яких спостерігалася нормальна функція нирок (8 пацієнтів), помірна ниркова дисфункція (8 пацієнтів) та тяжка ниркова дисфункція (9 пацієнтів) і які отримали кілька циклів кабазитакселу у вигляді разових внутрішньовенних інфузій у дозах до 25 мг/м2.

Доклінічні дані з безпеки

Побічними реакціями, що не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але спостерігались у ході досліджень на собаках після одноразового, 5-денного та тижневого введення при рівнях опромінення нижчих за клінічні рівні опромінення та з можливою релевантністю для клінічного використання, були артеріолярний/периартеролярний некроз у печінці, гіперплазія жовчної протоки та/або гепатоцелголярний некроз (див. розділ 4.2).

Побічними реакціями, що не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але спостерігались у ході досліджень на щурах під час досліджень токсичності повторних доз при рівнях опромінення вищих за клінічні рівні опромінення, та з можливою релевантністю для клінічного використання, були розлади з боку очей, що характеризувалися набряком/дегенерацією підкапсульних волокон кришталика. Ці прояви були частково зворотними через 8 тижнів.

Дослідження канцерогенності з кабазитакселом не проводились.

Кабазитаксел не викликав мутацій у тесті бактеріальної зворотної мутації (Еймса). Він не був кластогенним під час тестування in vitro на лімфоцитах людини (відсутність індукції структурних хромосомних аберацій, але це збільшило кількість поліплоїдних клітин) і викликало збільшення мікроядер під час тестування in vivo на щурах. Однак ці дані про генотоксичність властиві фармакологічній активності сполуки (інгібування деполімеризації тубуліну) і спостерігались у лікарських засобах, що демонструють ту саму фармакологічну активність.

Кабазитаксел не впливав на показники спарювання та фертильність щурів-самців, які отримали лікування. Однак під час досліджень токсичності повторних доз у щурів спостерігалася дегенерація сім'яних пухирців та атрофія насіннєвих канальців у яєчках, а у собак спостерігалася дегенерація яєчок (мінімальний некроз одноклітинного епітелію в придатку яєчка). Рівень впливу у тварин був подібним або нижчим, ніж у людей, які отримували клінічно значущі дози кабазитакселу.

Індукована кабазитакселом ембріофетальна токсичність у самок щурів, які отримали внутрішньовенне лікування один раз надень, починаючи з 6 по 17 день вагітності, пов’язана з токсичністю для матері та виражалася у смертності плода та зменшенні середньої ваги плода, пов’язаної із затри мкою утворення кісткової тканини. Рівень впливу у тварин була нижчою, ніж той, що спостерігаються у людей, які отримують клінічно значущі дози кабазитакселу. Кабазитаксел проникав через плацентарний бар'єр у щурів.

У щурів кабазитаксел та його метаболіти виділяються з материнським молоком у кількості до 1,5% введеної дози протягом 24 годин.

Оцінювання ризику для навколишнього середовища

Результати досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування кабазитакселу не спричиняє значного ризику для водного середовища (див. розділ 6.6, де наведено інформацію щодо утилізації невикористаного препарату).

Фармацевтичні дані

Список допоміжних речовин

Полісорбат 80.

Кислота лимонна.

Безводний етанол.

Несумісність

Лікарський засіб не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами крім тих, що вказані в розділі 6.6.

Для введення препарату забороняється використовувати інфузійні контейнери, виготовлені з ПВХ, та інфузійні системи, виготовлені з поліуретану.

Термін придатності

Нерозпакований флакон

3 роки.

Після відкриття

Кожен флакон призначений для одноразового використання та його слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після остаточного розведення у пакеті/флаконі для інфузій

Показано, що інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії) за умови зберігання при температурі навколишнього середовища (15 °С - 30 °С) і впродовж 48 годин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим (включаючи 1 годину інфузії).

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай його можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі +2С - +8 °С, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Спеціальні заходи щодо зберігання

Цей лікарський засіб не вимагає особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Умови зберігання після розведення лікарського засобу див. у розділі 6.3.

Опис та вміст контейнеру

3 мл концентрату у 6-мілімітровому прозорому трубчастому скляному флаконі (тип І), закритому за допомогою 20-мілімітрової сірої силіконізованої гумової пробки (тип І) з тефлоновою плівкою на поверхні кришки та запаяною герметичною алюмінієвою кришкою, закритою фіолетовим пластиковим ковпачком типу «flip-off» .

Кожна картонна упаковка містить один флакон для одноразового використання.

Спеціальні заходи безпеки щодо утилізації та інших видів маніпуляцій

Кабазитаксел повинен готуватися та вводитися лише персонал, що пройшов навчання з роботи з цитотоксичними речовинами. Вагітні працівники не повинні допускатися до роботи з лікарським засобом. Як і для будь якого іншого протипухлинного засобу, слід дотримуватися обережності при роботі та приготуванні розчинів кабазитакселу, враховуючи використання герметизуючих пристроїв, засобів індивідуального захисту (наприклад, рукавички) та процедури підготовки. Якщо кабазитаксел на будь-якому етапі роботи з ним котнактує зі шкірою, слід негайно та ретельно змити його водою з милом. У разі потрапляння на слизові оболонки негайно та ретельно промити їх водою.

Підготування для внутрішньовенного введення

ЗАБОРОНЯЄТЬСЯ використовувати лікарський препарат разом з іншими лікарськими засобами, що містять кабазитаксел в іншій концентрації. Препарат Кабазитаксел Аккорд містить 20 мг/мл кабазитакселу (щонайменше 3 мл номінального об'єму).

Кожен флакон одноразовий і повинен бути використаний негайно. Від будь-якого невикористаного розчиу необхідно позбавитись. Для введення призначеної дози може знадобитися більше одного флакона препарату Кабазитаксел Аккорд.

Для приготування розчину для інфузії процес розведення повинен проводитися у асептичних умовах.

Приготування розчину для інфузії

Етап 1

В асептичних умовах за допомогою градуйованого шприца з голкою наберіть необхідну кількість препарату Кабазитаксел Аккорд. Наприклад, для дози з 45 мг кабазитакселу знадобиться 2,25 мл препарату Кабазитаксел Аккорд.

Концентрат 20 мг/мл

Етап 2

Введіть в стерильний контейнер, що не містить ПВХ, в якому знаходиться розчин для інфузій: 5% розчин глюкози або 9 мг/мл (0,9%) хлориду натрію. Концентрація інфузійного розчину повинна бути від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Необхідна кількість концентрату

Розчин для інфузій: 5% розчин глюкози або 9 мг/мл (0,9%) хлориду натрію

Етап 3

Витягніть шприц та обережно перемішайте вміст інфузійного пакета або флакона, погойдуючи його в руках. Інфузійний розчин повинен бути однорідним та прозорим.

Етап 4

Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Якщо розчин є перенасиченим, то через деякий час в ньому можуть сформ.уватися кристали. У цьому випадку розчин не слід застосовувати та потрібно його позбутися.

Розчин для інфузій має бути використаний одразу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі 6.3, розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу.

Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також можуть вказувати як 0,2 мкм).

Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введення кабазитакселу.

Забороняється змішувати кабазитаксел з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених вище.

Весь невикористаний об'єм лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Власник реєстраційного посвідчення лікарського засобу

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н,

Едіфісі Ест 6 поверх,

08039 Барселона,

Іспанія.

Номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь)

EU/1/20/1448/001.

Дата першої реєстрації/перереєстрації лікарського засобу

Дата видачі першого посвідчення: 28 серпня 2020 р.

Дата перегляду тексту

Детальну інформацію щодо лікарського засобу можна переглянути на вебсайті Європейської агенції з лікарських засобів http://www.ema.europa.eu

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України