Напишіть нам, ми онлайн!
chat_bubble
Міжнародна непатентована назва | Capecitabine |
ATC-код | L01BC06 |
Тип МНН | Моно |
Форма випуску |
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг, Alu-Alu блістер, PVC/PVdC-Alu блістер, по 120 таблеток у пачці з картону |
Умови відпуску |
за рецептом |
Склад |
1 таблетка містить капецитабіну 500 мг |
Фармакологічна група | Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. |
Заявник |
Аккорд Хелскеа С.Л.У. Іспанія |
Виробник 1 |
Інтас Фармасьютікалс Лімітед Індія |
Виробник 2 |
Аккорд Хелскеа Лтд Велика Британія |
Виробник 3 |
Аккорд Хелскеа Польска Польща |
Виробник 4 |
Астрон Ресьорч Лімітед/АЛС Лабораторіс (ЮК) Лімітед Велика Британія |
Виробник 5 |
ЛАБОРАТОРІ ФУНДАСІО ДАУ Іспанія |
Реєстраційний номер | UA/17503/01/03 |
Дата початку дії | 19.06.2019 |
Дата закінчення строку дії | 01.04.2025 |
Дострокове припинення | Ні |
Тип ЛЗ | Звичайний |
ЛЗ біологічного походження | Ні |
ЛЗ рослинного походження | Ні |
ЛЗ-сирота | Ні |
Гомеопатичний ЛЗ | Ні |
Термін придатності | 3 роки |
Лікарська форма | таблетки, вкриті плівковою оболонкою |
НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
Капецитабін Аккорд 150 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Капецитабін Аккорд 500 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг капецитабіну.
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 500 мг капецитабіну.
Допоміжна речовина з відомою дією
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 7 мг безводної лактози.
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 25 мг безводної лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. у розділі 6.1.
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, довгастої форми, двоопуклі, довжиною 11,4 мм і шириною 5,3 мм, з тисненням «150» з одного боку та гладкі з іншого боку.
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, довгастої форми;, двоопуклі, довжиною 15,9 мм і шириною 8,4 мм, з тисненням «500» з одного боку та гладкі з іншого боку.
Капецитабін Аккорд показаний для лікування:
- для допоміжного лікування пацієнтів після хірургічного втручання на рак товстої кишки III стадії (стадія С за Дьюком) (див. розділ 5.1);
- метастатичного колоректального раку (див. розділ 5.1);
- лікування першої лінії прогресуючого раку шлунка в поєднанні зі схемою на основі платини (див. розділ 5.1).
У комбінації з доцетакселом (див. розділ 5.1) для лікування пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії.
Попередня терапія мала включати антрациклін.
Як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози після неефективності таксанів та схеми хіміотерапії, що містить антрацикліни, або для яких подальша терапія антрациклінами не показана.
Капецитабін Аккорд повинен призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Рекомендується ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування всім пацієнтам.
Лікування слід припинити, якщо захворювання прогресує або спостерігають надзвичайну токсичність, що виникає. Розраховують стандартну та зменшену дози згідно до площі поверхні тіла, для старту надаються дози Капецитабіну Аккорд 1250 мг/м 2 та 1000 мг/м 2 в таблицях 1 і 2, відповідно.
Дозування
Рекомендоване дозування (див. розділ 5.1)
Монотерапія
Рак товстої кишки, прямої кишки та молочної залози
Призначається як монотерапія, рекомендована початкова доза капецитабіну для допоміжного лікування раку товстої кишки, для лікування метастатичного колоректального раку або місцево- поширеного або метастатичного раку молочної залози - 1250 мг/м 2 двічі на день (ранок і вечір; еквівалентно 2500 мг/м2 загальній добовій дозі) протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Ад’ювантне лікування пацієнтів із раком товстої кишки IIІ стадії рекомендовано протягом 6 місяців.
Комбінована терапія
Рак товстої кишки, прямої кишки та шлункаУ комбінованій терапії, рекомендована початкова доза капецитабіну повинна бути зменшеною до 800-1000 мг/м2 при введенні двічі надень на 14 наступних днів та 7-денним періодом перерви або до 625 мг/м 2 двічі на день при безперервному введенні (див. розділ 5.1). Для поєднання з іринотеканом рекомендована початкова доза становить 800 мг/м 2 при введенні двічі щодня по 14 наступних днів та 7-денний період перерви в поєднанні з іринотеканом 200 мг/м2 на добу 1. Включення Бевацизумаб у комбінованій схемі не впливає на початкову терапевтичну дозу капецитабіну.
Премедикація для підтримки адекватного зволоження та проти блювання відповідно до короткої характеристики цисплатину повинна бути розпочата до введення цисплатину для пацієнтів, які отримують комбінацію капецитабін плюс цисплатин. Премедикація с протиблювотними засобами відповідно до анотації до короткої характеристики оксаліплатину рекомендовано пацієнтам, що отримують комбінацію капецитабін плюс оксаліплатин.
Ад’ювантне лікування пацієнтів із раком товстої кишки III стадії рекомендовано протягом 6 місяців.
Рак молочної залози
У поєднанні з доцетакселом рекомендована початкова доза капецитабіну для лікування метастатичного раку молочної залози становить 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою, у поєднанні з доцетакселом у дозі 75 мг/м 2 протягом 1 години, внутрішньовенна інфузія кожні 3 тижні.
Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, відповідно до короткої характеристики препарату доцетаксел слід розпочинати до введення доцетакселу для пацієнтів, які отримують комбінацію капецитабіну та доцетакселу.
Розрахунок дози Капецитабіну Аккорд
Таблиця 1
Розрахунок стандартної та зменшеної дози відповідно до площі поверхні тіла для початкової дози капецитабіну 1250 мг/м2.
Рівень дози 1250 мг/м2 (двічі на день) | ||||||
Повна доза, 1250 мг/м2 |
Кількість таблеток по 150 мг, таблеток по 300 мг та/або таблеток по 500 мг на один прийом (кожне введення вранці та ввечері) |
Знижена доза (75 %) 950 мг/м2 |
Знижена доза (50 %) 625 мг/м2 |
|||
Площа поверхні тіла (м 2) | Доза на прийом (мг) | 150 мг | 300 мг | 500 мг | Доза на прийом (мг) | Доза на прийом (мг) |
≤1,26 | 1500 | - | - | 3 | 1150 | 800 |
1,27-1,38 | 1650 рік | 1 | - | 3 | 1300 | 800 |
1,39-1,52 | 1800 рік | - | 1 | 3 | 1450 | 950 |
1,53 -1,66 | 2000 рік | - | - | 4 | 1500 | 1000 |
1,67-1,78 | 2150 | 1 | - | 4 | 1650 рік | 1000 |
1,79- 1,92 | 2300 | - | 1 | 4 | 1800 рік | 1150 |
1,93-2,06 | 2500 | - | - | 5 | 1950 рік | 1300 |
2.07-2.18 | 2650 | 1 | - | 5 | 2000 рік | 1300 |
≥2,19 | 2800 | - | 1 | 5 | 2150 | 1450 |
Таблиця 2
Розрахунок стандартної та зменшеної дози відповідно до площі поверхні тіла для початкової дози капецитабіну 1000 мг/м2.
Рівень дози 1000 мг/м2 (двічі на день) | ||||||
Повна доза,1000 мг/м2 | Кількість таблеток по 150 мг, таблеток по 300 мг та/або таблеток по 500 мг на один прийом (кожне введення вранці та ввечері) |
Знижена доза (75 %) 750 мг/м2 |
Знижена доза (50 %) 500 мг/м2 |
|||
Площа поверхні тіла (м2) | Доза на прийом (мг) | 150 мг | 300 мг | 500 мг | Доза на прийом (мг) | Доза на прийом (мг) |
≤1,26 | 1150 | 1 | - | 2 | 800 | 600 |
1,27-1,38 | 1300 | - | 1 | 2 | 1000 | 600 |
1,39-1,52 | 1450 | 1 | 1 | 2 | 1100 | 750 |
1,53 -1,66 | 1600 | - | 2 | 2 | 1200 | 800 |
1,67-1,78 | 1750 рік | 1 | 2 | 2 | 1300 | 800 |
1,79-1,92 | 1800 рік | - | 1 | 3 | 1400 | 900 |
1,93-2,06 | 2000 рік | - | - | 4 | 1500 | 1000 |
2.07-2.18 | 2150 | 1 | - | 4 | 1600 | 1050 |
≥2,19 | 2300 | - | 1 | 4 | 1750 рік | 1100 |
Корекція дози під час лікування
Загальна
Токсичність до введення капецитабіну може керуватися симптоматичним лікуванням та/або зміною дози (переривання лікування або зменшення дози). Якщо відбулось одноразове зменшення дози, її не слід збільшувати пізніше. Лікарю слід розглянути, чи є наслідки такої токсичності як малоймовірними для серйозних наслідків або небезпеки для життя, наприклад, якщо виявлені алопеція, зміна смаку, зміни нігтьової пластини, лікування можна продовжити при такій самій дозі без її зменшення або переривання. Хворим, що приймають капецитабін слід повідомити про необхідність негайного припинення лікування якщо відбувається помірна або тяжка токсичність. Пропуск дози капецитабіну не змініють токсичність. Про це зазначено в рекомендаціяї зміни дози при токсичності.
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг і 500 мг
Таблиця 3
Графік зниження дози капецитабіну (3-тижневий цикл або безперервне лікування).
Ступені токсичності* | Доза, що змінюється протягом циклу лікування | Коригування дози для наступного циклу/дози (% від початкової дози) |
• 1 клас | Підтримувати рівень дози | Підтримувати рівень дози |
• 2 клас | ||
- 1-а поява | Перервати, поки не буде вирішено до | 100 % |
- 2-а поява | оцінки 0-1 | 75 % |
- 3-я поява | 50% | |
-4-а поява | Назавжди припинити лікування | Не застосовується |
• 3 клас | ||
- 1-а поява | Перервати, поки не буде вирішено до | 75% |
- 2-а поява | оцінки 0-1 | 50% |
- 3-я поява | Назавжди припинити лікування | Не застосовується |
• 4 клас | ||
- 1 -а поява |
Припинити назавжди або Якщо лікар вважає, що продовження відповідає інтересам пацієнта,перервати, доки не буде вирішено до рівня 0-1 |
50% |
- 2-а поява | Припинити назавжди | Не застосовується |
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 300 мг
Таблиця 4
Графік зниження дози капецитабіну (3-тижневий цикл або безперервне лікування).
Рівень дози 1250 мг/м2 (двічі на день.) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Повнадоза,1250 мг/м2 | Кількість таблеток по 150 мг, таблеток по 300 мг та/або таблеток по 500 мг на один прийом (кожне введення вранці та ввечері) | Знижена доза (75 %)950 мг/м2 | Знижена доза (50 %)625 мг/м2 | |||
Площа поверхні тіла (м2) | Доза на прийом (мг) | 150 мг | 300 мг | 500 мг | Доза на прийом (мг) | Доза на прийом (мг2) |
≤1,26 | 1500 | - | - | 3 | 1150 | 800 |
1,27- 1,38 | 1650 рік | 1 | - | 3 | 1300 | 800 |
1,39-1,52 | 1800 рік | - | 1 | 3 | 1450 | 950 |
1,53 - 1,66 | 2000 рік | - | - | 4 | 1500 | 1000 |
1,67 - 1,78 | 2150 | 1 | - | 4 | 1650 рік | 1000 |
1,79-1,92 | 2300 | - | 1 | 4 | 1800 рік | 1150 |
1,93-2,06 | 2500 | - | - | 5 | 1950 рік | 1300 |
2.07-2.18 | 2650 | 1 | - | 5 | 2000 рік | 1300 |
≥2,19 | 2800 | - | 1 | 5 | 2150 | 1450 |
*3гідно до даних Клінічної Дослідної групи Національного Інституту Онкології Канади (NCIC CTG) Критерії Загальної токсичності (версія 1) або загальна термінологія Критерієв несприятливих явищ (СТСАЕ) Онкотерапія, Програма оцінювання. Національна програма США Інститут онкології, версія 4.0. Стосовно долонно-ножного синдрому та гіпербілірубінемії див розділ 4.4.
Гематологія
Пацієнти з початковим рівнем нейтрофілів <1,5 х 109/л та/або кількість тромбоцитів ,0 х 109/л або що кількість тромбоцитів падає нижче 75 х 109/л, лікування капецитабіном має перериватись.
Модифікація дози при токсичності, коли капецитабін використовується як 3-тижневий циклу комбінації з іншими лікарськими засобами
Модифікацію дози при токсичності, коли капецитабін використовується 3 рази на тиждень циклу в комбінації з іншими лікарськими засобами слід проводити відповідно до таблиці 3 вище для капецитабіну та відповідно до відповідного резюме характеристики продукту для іншого лікарського засобу(ів).
На початку циклу лікування, якщо показана відстрочка лікування капецитабіном або іншим лікарським засобом (засобами), тоді застосування всієї терапії слід відкласти, доки не будуть виконані вимоги для відновлення всіх лікарських засобів.
Під час циклу лікування тих токсичних явищ, які розглядає лікар, якщо це не пов’язано з капецитабіном, прийом капецитабіну слід продовжити, а дозу іншого лікарського засобу слід скоригувати відповідно до відповідної інформації про призначення.
Якщо інший лікарський засіб(-и) необхідно припинити назавжди, лікування капецитабіном можна відновити, коли будуть виконані вимоги для відновлення капецитабіну.
Ця порада стосується всіх показань і всіх особливих груп населення.
Модифікація дози з огляду на токсичність при постійному застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами
Модифікація дози для зменшення токсичності при постійному застосуванні капецитабіну у поєднанні з іншими лікарськими засобами має бути зроблена відповідно до таблиці 3 вище для капецитабіну та згідно до відповідного резюме характеристики продукту для іншого лікарського засобу(ів).
Коригування дози для особливих груп населення
Порушення функції печінки
Недостатньо даних щодо безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки, щоб надати рекомендації щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.
Порушення функції нирок
Капецитабін протипоказаний у пацієнтів з суттєвим порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв [Кокрофт і Gault] на початковому рівні). При патології 3 або 4 ступеня несприятливі реакції у пацієнтів з помірним порушення функції нирок (кліренс креатиніну 3050 мл/хв на початку) збільшуються порівняно з загальним населенням. У хворих із середньою нирковою недостатністю на вихідному рівні, слід знижувати дози до 75 % для а для старту рекомендована доза становить 1250 мг/м2. У хворих із середнім порушення функції нирок на базовій лінії, немає потреби скорочення початкової дози 1000 мг/м2 . У пацієнтів з легким порушення функції нирок (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв на початковому рівні) без регулювання рекомендована початкова доза. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг і швидке лікування з перериванням, якщо у пацієнта розвивається несприятливий ступінь 2, 3 або 4 подія під час лікування і подальше коригування дози, як зазначено в таблиці 3 вище. Якщо під час лікування розрахований кліренс креатиніну знижується до значення нижче 30 мл/хв, прийом Капецитабіну Аккорд слід припинити. Ці рекомендації щодо корекції дози при порушенні функції нирок стосуються як монотерапії, так і комбінованого застосування (див. також розділ «Люди похилого віку» нижче).
Люди похилого віку
Під час монотерапії капецитабіном корекція початкової дози не потрібна. Однак побічні реакції З або 4 ступеня, пов’язані з лікуванням, спостерігалися частіше у пацієнтів віком > 60 років порівняно з молодшими пацієнтами.
Коли капецитабін застосовувався в комбінації з іншими лікарськими засобами, у пацієнтів літнього віку (> 65 років) спостерігалося більше побічних реакцій 3-го та 4-го ступенів, у тому числі тих, що призводили до припинення лікування, порівняно з молодшими пацієнтами. Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів віком > 60 років.
- У комбінації з доцетакселом. збільшилась захворюваність 3 класу або 4 побічних реакцій, пов’язаних з лікуванням, і пов’язані з лікуванням серйозні побічні реакції спостерігались у пацієнтів 60 років або більше (див. розділ 5.1). Для пацієнтів 60 років або більше, початкова доза капецитабіну знижується до 75 % (950 мг/м2 двічі на день). Якщо відсутність токсичності спостерігається у пацієнтів > 60 років, знижена початкова доза капецитабіну у комбінації з доцетакселом, може будьте з обережністью підвищена до 1250 мг/м2 двічі на день.
Педіатричне населення
Немає відповідного застосування капецитабіну в педіатричній популяції за показаннями для лікування раку товстої кишки, колоректального раку, раку шлунка та молочної залози.
Спосіб застосування
Таблетки Капецитабіну Аккорд слід ковтати цілими, запиваючи водою, протягом 30 хвилин після їди. Таблетки Капецитабіну Аккорд не слід подрібнювати або розрізати.
• Серйозні та несподівані реакції на терапію фторпіримідином в анамнезі.
• Підвищена чутливість до капецитабіну або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1, або до фторурацилу.
• Відомий повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (DPD) (див. розділ 4.4) під час вагітності та годування груддю.
• У пацієнтів із тяжкою лейкопенією, нейтропенією або тромбоцитопенією.
• У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
• У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв).
• Нещодавнє або супутнє лікування бривудином (див. розділи 4.4 і 4.5 щодо взаємодії між лікарськими засобами). Якщо існують протипоказання до будь-якого з лікарських засобів у комбінованому режимі, цей лікарський засіб не слід застосовувати.
Токсичність, що обмежує дозу
Токсичність, що обмежує дози включає діарею, біль у животі, нудоту, стоматит та руко-ножний синдром (реакція шкіри рук-стоп, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій є оборотними і не вимагають остаточного припинення терапії', хоча дози можливо потрібно утримати або зменшити.
Діарея
За пацієнтам з тяжкою діареєю слід обережно спостерігати і давати рідину та замісні електроліти якщо відбулось зневоднення. Може бути застосована стандартна протидіарейна терапія (наприклад, лоперамід). NCIC СТС діарея 2 ступеня визначається як збільшення з 4 до 6 актів дефекації/добу або нічний акт дефекації, діарея 3 ступеня - як збільшення з 7 до 9 актів дефекації/добу або нетримання і порушення всмоктування. Діарея 4 ступеня - це збільшення >10 актів дефекації/добу або груба кривава діарея або поява потреби для парентеральної підтримки. За необхідності слід зменшити дозу (див. розділ 4.2).
Зневоднення
Зневодненню слід запобігти або коригувати на початку. У пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю може швидко виникнути стан зневоднення. До можливого зневоднення призводить гостра ниркова недостатність, особливо в хворих на існуючі раніше порушення функції нирок функції або коли капецитабін призначається одночасно з відомими нефротоксичними препаратами. Гостра ниркова недостатність вторинна потенційно може викликати смертельне зневоднення. Якщо при нирковій недостатності 2 класу (або вище) виникає зневоднення, лікування капецитабіном слід негайно переривати і провести коригування зневоднення. Лікування не можна відновлювати пацієнту із зневодненням і будь-які виявлені причини мають були виправлені або контрольовані. Модифікації дози слід застосовувати для зменшення несприятливої події в міру необхідності (див. розділ 4.2).
Долонно-підошовний синдром
Долонно-підошовний синдром, також відомий як шкірна реакція рук і стоп або долонно-підошовна еритродизестезія або еритема акрального відділу, викликана хіміотерапією. Долонно-підошовний синдром 1 ступеня визначається як оніміння, дизестезія/парестезія, поколювання, безболісний набряк або еритема рук і/або ніг і/або дискомфорт, який не порушує нормальну діяльність пацієнта.
Долонно-підошовний синдром 2 ступеня — це хвороблива еритема і набряк рук і/або ніг і/або дискомфорт, що впливає на повсякденну діяльність пацієнта.
З ступінь долонно-підошовного синдрому оцінюється як вологе лущення, виразка, утворення пухирів і сильний біль в руках та/або ногах та/або сильний дискомфорт, через який пацієнт не в змозі працювати або виконувати діяльності щоденного життя. Стійкий або сильний долонно-підошовний синдром (оцінка 2 і вище) може зрештою вести до втрати відбитків пальців, яка могла би впливати на ідентифікацію пацієнта. Якщо проявляється ступінь 2 або 3 долонно-підошовного синдрому, застосування капецитабіну слід переривати, поки подія вирішується або зменшується інтенсивність до ступеня 1. При 3 ступені долонно-підошовного синдрому, наступні дози капецитабіну слід зменшити. Коли капецитабін і цисплатин використовуються в комбінації, використовувати з ними вітамін В6 (піридоксин) не рекомендується для симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані звіти що це може зменшити ефективність цисплатину. Існують деякі докази що декспантенол є ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, що проходять лікували Капецитабіном.
Кардіотоксичність
Кардіотоксичність можливо асоціюється з терапією фторпіримідинами, і включає міокардіальний інфаркт, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть та зміни на
електрокардіограмі (в тому числі дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні реакції можуть частіше зустрічаються у пацієнтів з попереднім анамнезом захворювання коронарних артерій. Повідомляли про серцеві аритмії (в т.ч фібриляція шлуночків, аритмія типу «torsade de pointes» і брадикардія), стенокардію pectoris, міокардіальний інфаркт, серцеву недостатність і кардіоміопатію у пацієнтів, що отриму вали капецитабін.
Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам із серйозними захворюваннями серця, аритміями та стенокардією в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).
Гіпо- або гіперкальціємія
Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- або гіперкальціємію. Слід бути обережними пацієнтам із гіпо- або гіперкальціємією (див. розділ «Особливості застосування»).
Захворювання центральної або периферичної нервової системи
Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам із захворюваннями центральної або периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок або нейропатією (див. розділ 4.8).
Цукровий діабет або електролітні порушення
Слід бути обережними пацієнтам із цукровим діабетом або електролітними порушеннями, оскільки вони можуть посилюватися під час лікування капецитабіном.
Антикоагулянти похідні кумарину
У дослідженні взаємодії із застосуванням одноразової дози варфарину спостерігалося значне збільшення середнього значення AUC (+57 %) S-варфарину. Ці результати свідчать про взаємодію, ймовірно, через інгібування капецитабіном ізоферментної системи цитохрому Р450 2С9. У пацієнтів, які отримують супутню терапію капецитабіном і пероральними антикоагулянтами, похідними кумарину, слід ретельно контролювати антикоагулянтну реакцію (МНВ або протромбіновий час) і відповідним чином коригувати дозу антикоагулянту (див. розділ «Особливості застосування»).
Бривудіт. Бривудин в жодному разі не вводять одночасно з капецитабіном. Повідомлялось про летальні випадки внаслідок взаємодії з цим лікарським засобом. Має бути принаймні найменше 4-тижневий період очікування між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна починати через 24 години після останної дози капецитабіну (див розділ 4.3 і 4.5). У разі випадкового введення бривудину пацієнтам, що лікуються капецитабіном, слід прийняти ефективні заходи, щоб зменшити токсичність капецитабіну, та негайно звернутись за рекомендаціями до лікарні. Всі заходи повинні бути розпочато для запобігання системної інфекції і зневоднення.
Порушення функції печінки
При відсутності безпечних і ефективних даних у пацієнтів з порушенням функції печінки, капецитабін слід використовувати обережно, проводячи моніторинг у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки, незалежно від наявності чи відсутності метастази в печінці. Введення капецитабіну повинно бути перерване якщо спостерігається підвищення білірубіну, пов'язане з лікуванням >3,0 х ULN або підвищення печінкової амінотрансферази (ALT, AST) з >2,5 х ВМН, пов’язане з лікуванням. Лікування монотерапією капецитабіном може бути відновлено, якщо рівні білірубіну зменшується до <3,0 х ULN або рівень печінкової амінотрансферази зменшується до < 2,5 х ULN.
Порушення функції нирок
Частота побічних реакцій 3 або 4 ступеня у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) підвищена порівняно з загальною популяцією (див. розділи 4.2 і 4.3).
Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (DPDT)
Діяльність ДПД обмежує швидкість в катаболізмі 5-фторурацилу (див. розділ 5.2). Пацієнти з дефіцитом ДПД тому мають збільшений ризик токсичності, пов'язаної з фторпіримідинами, в тому числі наприклад, стоматит, діарея, запалення слизової оболонки, нейтропенія та нейротоксичність.
Токсичність, пов'язана з дефіцитом DPD, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після збільшення дози.
Повний дефіцит ДПД
Повний дефіцит DPD зустрічається рідко (0,01-0,5% європеоїдна раса). Пацієнти з повним дефіцитом DPD мають високий ризик розвитку небезпечної для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати Капецитабін Аккорд (див. розділ 4.3).
Частковий дефіцит DPD
Частковий дефіцит DPD, за оцінками вражає до 3-9% населення європеоїдної раси. Хворі з частковим дефіцитом ДПД мають збільшений ризик тяжко і потенційно небезпечної для життя токсичності. Знижена початкова доза повинна розглядатись до обмеження на токсичність. Дефіцит ДПД має розглядатись як параметр для враховання в комбінації з іншими плановими заходами для зменшення дози.
Початкове зниження дози може вплинути на ефективність лікування. За відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені при ретельному моніторингу.
Тестування на дефіцит DPD
Рекомендується провести тестування фенотипу та/або генотипу перед початком лікування Капецитабіном Аккорд, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методологій тестування перед лікуванням.
Слід звернути увагу на відповідні клінічні рекомендації.
Генотипова характеристика дефіциту DPD
Тестуванням перед лікуванням для рідкісних мутацій гена DPYD можна визначити пацієнтів з дефіцитом ДПД. Чотири варіанти DPYD с.1905+1 G>A [також відомий як DPYD*2A], c.1679Т>G [DPYD* 13], с.2846А>Т і c.1236G>A/HapB3 можуть викликають повну відсутність або зменшення ферментативної активності DPD. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком серйозної або небезпечної для життя токсичності.
Деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локус гена DPYD (наприклад;, комбінації чотирьох варіантів з принаймні один алель с.1905+1 G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності DPD.
Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти с.1905+1 G>A, c.1679T>G, с.2846А>Т і c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами.
Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1 G>A в гені DPYD у європеоїдних пацієнтів становить близько 1%, 1,1% для с.2846А>Т, 2,6-6,3% для варіантів c.1236G>A/HapB3 і 0,07 до 0,1% для c.1679T>G.
Дані про частоту чотирьох варіантів DPYD в інших популяціях, окрім кавказької обмежена. В даний час чотири варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, с.2846А>Т і c.1236G>A/HapB3) розглядаються віртуально відсутніми в популяціях африканського (-американського) або азіатського походження.
Фенотипова характеристика дефіциту DPD
Для фенотипової характеристики дефіциту DPD рекомендовано вимірювати дотерапевтичні рівні ендогенного субстрату DPD урацилу (U) у плазмі крові.
Підвищені концентрації урацилу перед обробкою пов’язані зі збільшенням ризику токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогу урацилу визначали повний і частковий дефіцит ДПД, а рівень урацилу в крові > 16 нг/мл і 150 нг/мл слід вважати показником повного дефіциту ДПД, що асоціюється з ризиком, небезпечним для життя або летальним випадком через токсичність фторпіримідину*.
Офтальмологічні ускладнення
Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит і захворювання рогівки, особливо якщо у них в анамнезі були захворювання очей. Лікування захворювань очей слід розпочинати відповідно до клінічних показань.
Тяжкі шкірні реакції
Капецитабін може викликати серйозні шкірні реакції, наприклад Синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Прийом капецитабіну слід остаточно припинити пацієнтам, у яких під час лікування спостерігається серйозна шкірна реакція.
Допоміжні речовини
Оскільки цей лікарський засіб містить безводну лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Капецитабін, таблетки не слід подрібнювати або вирізати. Попередити пацієнта або опікуна щодо подрібнення або вирізання Капецитабін, таблетки можуть викликати побічні реакції (див. розділ 4.8).
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Бривудин: клінічно значуща взаємодія між бривудином і фторпіримідини (наприклад, капецитабін, 5-фторурацил, тегафур), що призводить до інгібування дигідропіримідиндегідрогенази бривудином, має був описано. Це взаємодія, яка призводить до підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно смертельна. Тому бривудин не можна вводити одночасно з капецитабіном (див. розділ 4.3 і 4.4). Має бути принаймні 4-тижневий період перерви між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочинати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.
Субстрати цитохрому Р-450 2С9
Крім варфарину, формальних досліджень взаємодії між капецитабіном і іншими субстратами CYP2C9 не було. Необхідно ретельно стежити, коли капецитабін застосовують разом із субстратами 2С9 (наприклад, фенітоїном). Дивіться також взаємодію з антикоагулянти похідними кумарину нижче, і розділ 4.4.
Антикоагулянти похідні кумарину
Про зміну параметрів коагуляції та/або кровотечу слід повідомляти у пацієнтів, що застосовують капецитабін одночасно з антикоагулянтами похідними кумарину такими як варфарин і фенпрокумон. Ці реакції проходили протягом кількох днів і довше до кількох місяців після початку терапії капецитабіном і, в деяких випадках, в межах одного місяця після завершення лікування капецитабіном. А клінічна фармакокінетична взаємодія досліджувалась, після застосування вільного варфарину в дозі 20 мг, капецитабін збільшував AUC з S-варфарин з 57%, і на 91% відбулось збільшення в INR значення. Оскільки метаболізм R-варфарину не піддався впливу, ці результати вказати що капецитабін знижує регуляцію ізофермент 2С9, але не має впливу на ізоферменти 1А2 і ЗА4. Пацієнти, що застосовують антикоагулянти похідні кумарину одночасно з капецитабіном повинні проходити регулярний моніторинг змін в їх коагуляційних параметрах (РТ або INR) і дози антикоагулянту слід підбирати відповідно.
Фенітоїн
Під час одночасного застосування капецитабіну з фенітоїном повідомлялося про підвищення концентрації фенітоїну в плазмі, що призводило до симптомів інтоксикації фенітоїном в окремих випадках. Пацієнти, які приймають фенітоїн одночасно з капецитабіном, повинні регулярно контролюватися на наявність підвищення концентрації фенітоїну в плазмі.
Фолієва кислота/фолієва кислота
А комбіноване дослідження капецитабіну і фолінової кислоти визначило що фолінова кислота не має основного впливу на фармакокінетику капецитабіну та його метаболіти. Однак, фсдінієва кислота має вплив на фармакодинаміку капецитабіну та його токсичність може бути посилена за допомогою фолінієвої кислоти: максимально допустима доза (МДД) капецитабіну, який застосовується самостійно в переривчастому режимі становить 3000 мг/м 2 на добу, тоді як лише 2000 мг/м2 на добу при комбінації капецитабіну з фолінієвою кислотою (30 мг перорально). Посилення токсичності може бути актуальним при переході від 5-FU/LV до схеми капецитабіну. Це може також бути актуально с додаванням фолієвої кислоти при дефіциті фолієвої кислоти через подібність між фолінієвою кислотою і фолієвою кислотою.
Антацид
Фармакокінетичний ефект від алюмінію гідроксиду і магній гідроксидвмісного антациду на був досліджений у капецитабіну. Було невелике збільшення плазмової концентрації капецитабіну та одного метаболіту (5’-DFCR); не було впливу на 3 основні метаболіти (5’-DFUR, 5-FU та FBAL).
Алопуринол
Для 5-фторурацилу спостерігалися взаємодії з алопуринолом; з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. Слід уникати одночасного застосування алопуринолу з капецитабіном.
Інтерферон альфа
MTD капецитабіну становила 2000 мг/м2 на день у комбінації з інтерфероном альфа-2а (3 мли МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні окремо капецитабіну.
Радіотерапія
MTD капецитабіну окремо при переривчастому режимі становить 3000 мг/м2 на добу, тоді як у поєднанні з променевою терапією раку прямої кишки МДД капецитабіну становить 2000 мг/м2 на добу при безперервному режимі або щоденному прийомі з понеділка до п’ятницю під час 6-тижпевого курсу променевої терапії.
Оксаліплатин
Немає клінічно значущих відмінностей у експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини або загальної платини, що виникали при застосуванні капецитабіну в комбінації з оксаліплатином або в комбінації з оксаліплатином і бевацизумабом.
Бевацизумаб
Не спостерігалося клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну або його метаболітів у присутності оксаліплатину.
Харчова взаємодія
У всіх клінічних випробуваннях пацієнти були проінструктовані ввести капецитабін протягом 30 хвилин після їди. Оскільки поточна безпека та ефективність дані базуються на вживанні з їжею, рекомендується вводити капецитабін з їжею. Застосування з їжею знижує швидкість всмоктування капецитабіну (див. розділ 5.2).
Жінки дітородного віку/контрацепція у чоловіків і жінок
Потенціально репродуктивним жінкам слід порадити уникати вагітності під час лікування капецитабіном. Якщо під час прийому пацієнтка завагітніла, слід пояснити про потенційну небезпеку капецитабіну, для плода. Слід використовувати ефективний метод контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після останної дози капецитабіну. Виходячи з результатів генетичної токсичності, пацієнти чоловічої статі з жінками-партнерками репродуктивного потенціалу повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози капецитабіну. Вагітність Немає досліджень вживання вагітними жінками капецитабіну; однак, слід припустити, що капецитабін може викликати шкоду для плода при застосуванні вагітними жінками. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин, застосування капецитабіну викликало ембріолетальність і тератогенність. Ці висновки є очікуваними наслідками похідних фторпірнмідину. Капецитабін протипоказаний під час вагітності.
Грудне вигодовування
Невідомо чи капецитабін виділяється з грудним молоком людини. Дослідження оцінки впливу капецитабіну на продукцію молока або його наявність в грудному молоці людини, не проводились. У період лактації миші, значні кількості капецитабіну та його метаболітів знайдено в молоці. Як потенціал для шкоди немовля невідомо, годування груддю слід припинити під час отримання лікування капецитабіном і протягом 2 тижнів після останньої дози.
Фертильність
Немає даних щодо капецитабіну та його впливу на фертильність. Зважаючи на основні дослідження капецитабіну жінки потенційно дітородного віку та чоловіки, мають використовувати прийнятний метод контролю народжуваності, щоб уникнути вагітності на час дослідження і протягом розумного періоду після цього. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність (див. розділ 5.3)
Капецитабін має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Капецитабін може викликати запаморочення, втому та нудоту.
Короткий опис профілю безпеки
Згальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних від понад 3000 пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію або капецитабін у поєднанні з різними схемами хіміотерапії у кількох показання. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном для метастатичного раку молочної залози, метастатичного колоректального раку і ад'ювантого раку товстої кишки населення вважається порівнянним. Дивіться розділ 5.1 для детальної інформації про основні дослідження, в тому числі дослідження конструкцій і головні результати ефективності.
Найчастіше повідомлялось та/або були клінічно відповідні побічні ефекти, пов'язані з реакціями цього лікарського засобу (побічними реакціями) були шлунково-кишкові розлади (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром еритродизестезія), втома, астенія, анорексія, кардіотоксичність, посилення ниркової дисфункції у тих, хто вже мав знижену ниркову функцію та тромбоз/емболія.
Табличний перелік побічних реакцій
Розглянуті побічні реакції можливо, або віддалено пов'язані з застосуванням капецитабіну перераховані в таблиці 5 для капецитабіу, який призначають як монотерапію і в таблиці 6 для капецитабіну в комбінації з іншими схемами хіміотерапії за різними показаннями. Наступні заголовки використовуються до ранжування частоти побічних реакцій: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10) нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) і рідкі (< 1/10 000). Всередині кожної частоти, представлені побічні реакції у порядку зменшення серйозності.
Монотерапія капецитабіном
У таблиці 5 наведено побічні реакції, пов'язані із застосуванням монотерапії капецитабіном на основі зведеного аналізу безпеки дані з 3 основних досліджень, включаючи понад 1900 пацієнтів (дослідження М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції додаються відповідну частоті групування згідно з загальною захворюваністю від об'єдного аналізу.
Таблиця 5
Короткий перелік пов'язаних побічних реакцій, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном
Система організму |
Дуже часті Всі оцінки |
Часті Всі оцінки |
Нечасті Тяжкі та/або небезпечні для життя (ступінь 3-4) або вважається відповідним з медичної точки зору |
Поодинокі/рідкі (постмаркетинговий досвід) | ||
Інфекції та інвазії | - | Герпетична вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів | Сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зуба | |||
Новоутворення доброякісне та неуточнене | - | - | Ліпома | |||
Розлади системи крові та лімфатичної системи | - | Нейтропенія, анемія | Фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (INR)/подовження протромбінового часу | |||
Розлади з боку імунної системи | - | - | Підвищена чутливість | Ангіоневротичний набряк | ||
З боку метаболізму і розлади харчування | Анорексія | Зневоднення, зменшення ваги |
Цукровий діабет Гіпокаліємія, порушення апетиту, недостатнє харчування, гіпертригліцеридемія |
|||
Психічні розлади | - | Безсоння, депресія |
Збентежений стан Панічна атака, депресія, поганий настрій, зниження лібідо |
|||
Розлади з боку нервововї системи | - |
Головний біль Летаргія Запаморочення, парестезія, дисгевзія |
Афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення рівноваги Сенсорний розлад, переферична невропатія |
Токсична лейкоенцефалопатія (дуже рідко) | ||
Розлади з боку органу зору | - | Підвищена сльозотеча, кон’юктивітПодразнення очей | Зниження гостроти зору, диплопія | Стеноз слізної протоки (рідко), порушення рогівки (рідко), кератит (рідко), пунктирний кератит (рідко) | ||
Розлади слуху та лабіринту | - | - | Запаморочення, біль у вухах | |||
Серцеві розлади | - | - |
Нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, артимія Тахікардія, синусова тахікардія, серцебиття |
Фібриляція шлуночків (рідко), подовження інтервалу QT (рідко), аритмія типу «Torsade de pointes» (рідко), брадикардія (рідко), вазоспазм (рідко) | ||
Судинні розлади | - | Тромбофлебіт |
Тромбоз глибоких вен, гіпертонія Петехії, гіпотензія, припливи, холод перефиричних тканин |
Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння |
Задишка, носова кровотеча Кашель, ринорея |
Легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання Астма, задишка при фізичному навантаженні |
Шлунково-кишкові розлади |
Діарея Блювання Нудота, стоматит, біль у животі |
Шлунково-кишкова кровотеча, запор Біль у верхній частині живота, диспепсія, метеоризмі, сухість у роті |
Кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль внизу живота, езофагіт Дискомфорту животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Коліт Мелена |
|||
Порушення з боку гепатобіліарної системи | Гіпербілірубінемія, аномалії функціонального тесту печінки | Жовтяниця | Печінкова недостатність (рідко), холестатичний гепатит (рідко) | |||
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини | Синдром долонно-підошовної еритродизестезії** |
Висип, алопеція, еритема Суха шкіра, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярний висип, лущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, захворювання нігтів |
Пухирі, виразка шкіри, висипання, кропив’янка, реакціяфоточутливості Долонна еритема, набряк обличчя, пурпура, синдром відкликання радіації |
Шкірний червоний вовчак (рідко), тяжкі шкірні реакції, такі як Стівенса-Джонсона Синдром та токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко) (див. розділ 4.4.) | ||
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Біль в кінцівках, біль у спині, артралгія | Спільний набряк, біль у кістках, біль в обличчі, скутість опорно-руховий апарат, м’язова слабкість | ||||
Розлади з боку нирок і сечової системи |
Гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія Підвищення креатиніну крові |
|||||
Розлади з боку репродуктивної системи і груди | - | - | Вагінальна кровотеча | |||
Загальні розлади та реакції у місці введення | Втома, астенія |
Гіпертермія, периферичний набряк Нездужання, біль у грудях |
Набряк Озноб Грипоподібний стан Озріння Підвищення температури тіла |
** Виходячи з постмаркетингового досвіду, стійкий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може з часом призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ 4.4).
Капецитабін у комплексній терапії
В таблиці 6 перераховані побічні реакції, пов’язані із застосуванням капецитабіну в поєднанні з різними видами режимів багаторазової хіміотерапії на основі показань даних з безпеки з понад 3000 пацієнтів. Додаються побічні реакції у відповідній частоті групування (дуже загальні або загальні) відповідно до найвищого рівня захворюваності в будь-якому з головних клінічних випробувань і є нещодавно добавлені, коли Вони були помічені в додаток до що спостерігались у монотерапії капецитабіном або спостерігались при вищій частоті у групах в порівнянні до монотерапії капецитабіном (дивись Таблицю 5). Нечасті побічні реакції, зареєстровані для капецитабіну в комбінованій терапії узгоджені із побічними реакціями, про які повідомлялося при монотерапії капецитабіном або повідомляли про монотерапію з комбінованого лікарського засобу (в літературі та/або відповідному резюме характеристики продукту).
Деякі з побічних реакцій є реакціями, які зазвичай спостерігаються при застосуванні комбінованого лікарського засобу (наприклад, периферична сенсорна нейропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, гіпертензія, яка спостерігається при застосуванні бевацизумабу); однак не можна виключити загострення при терапії капецитабіном.
Таблиця 6
Резюме пов’язаних побічних реакцій, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінованому лікуванні на додаток до тих, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або спостерігалися з більш високою частотою групування порівняно з монотерапією капецитабіном
Система організму |
Дуже часті Всі оцінки |
Часті Всі оцінки |
Поодинокі/рідкі (постмаркетннговий досвід) | ||
Інфекції та інвазії | Оперізуючий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекція верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, + інфекція, оральний герпес | ||||
Розлади системи крові та лімфатичної системи | +Нейтропенія, +Лейкопенія, +Анемія, +Нейтропенічна лихоманка, Тромбоцитопенія | Пригнічення кісткового мозку, + фебрильна нейтропенія | |||
Розлади імунної системи | - | Підвищена чутливість | Розлади обміну речовин і харчування | Зниження апетиту | Гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія |
Психічні розлади | - | Порушення сну, тривога | |||
Розлади з боку нервової системи | Парестезія, дизестезія,периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль | Нейротоксичність, тремор, невралгія, реакціягіперчутливості,гіпоестезія | |||
Порушення з боку органів зору | Підвищення сльозотечі | Розлади зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, нечіткість зору | |||
Розлади з боку органу слуху та лабіринту | Шум у вухах:, гіпоакузія | ||||
Серцеві розлади | Фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт серця | ||||
Судинні розлади | Набряк нижніх кінцівок, гіпертонія, +емболія та тромбоз | Припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертонічний криз, припливи, флебіт | |||
Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння | Біль у горлі, дизестезія глотки | Гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія | |||
Шлунково-кишковірозлади | Запор, диспепсія | Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, виразка ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у ротовій порожнині, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижній частині живота, дизестезія ротової порожнинні, парестезія ротової порожнини, гіпоестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі | Гепатобіліарні порушення | - | Порушення функції печінки |
Розлади шкіри та підшкірної клітковини | Алопеція, порушення нігтів | Гіпергідроз, еритематозний висип, кропив’янка, нічна пітливість | |||
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Міалгія, артралгія, біль у кінцівках | Біль у щелепі, м’язові спазми, тризм, м’язова слабкість | |||
Розлади нирок і сечовивідних шляхів | Гематурія, протеїнурія, зниження ниркового кліренсу креатиніну,дизурія | Гостра ниркова недостатність внаслідок дегідратації (рідко) | |||
Загальні розлади та реакції у місці введення | Лихоманка, слабкість, +млявість, непереносимість температури | Запалення слизової оболонки, біль у кінцівках, біль, ознобі, біль у грудях, грипоподібний стан, + лихоманка, реакція, пов’язана з інфузією, реакція в місці ін’єкції, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції | |||
Травми, отруєння та процедурні ускладнення | - | Контузія |
+ Для кожного терміну підрахунок частоти базувався на побічних реакціях усіх ступенів. Для термінів, позначених «+», підрахунок частоти базувався на побічних реакціях 3-4 ступеня. Побічні реакції додаються відповідно до найвищої частоти, яка спостерігається в будь-якому з основних досліджень комбінації.
Опис окремих побічних реакцій
Долонно-підошовний синдром (HFS) (див. розділ 4.4)
Для капецитабіну при дозі 1250 мг/м2 двічі на день з 1 по 14 день кожні 3 тижні, періодичність 53% до 60% від всіх HFS спостерігалась в монотсрапії капецитабіном у випробуваннях (включаючи навчання в ад’ювантній терапії раку товстої кишки, лікування метастатичного колоректального раку та лікування раку молочної залози), а частота з 63% спостерігалась в групі капецитабін/доцетаксел для лікування метастатичного раку молочної залози. Для дози капецитабіну 1000 мг/м2 двічі на день з 1 по 14 день кожні 3 тижні, частота від 22% до 30% з всіх HFS спостерігалась в комбінованій терапії капецитабіном.
А мета-аналіз з 14 клінічних випробувань з даних від понад 4700 пацієнтів, яких лікували капецитабіном у монотерапії або капецитабіном в поєднання з іншими режимами хіміотерапії в багаторазових показаннях (колоректальний, рак шлунку і рак молочної залози) показали що HFS (всі оцінки) відбулося у 2066 (43%) пацієнтів, а медіана часу з 239 [95% ДІ 201, 288] днів після початку лікування капецитабіном. Всі комбінації, в наступних коваріатах були статистично значно пов’язані з збільшенням ризику розвитку HFS: зростала початкова доза капецитабіну (грам), зменшувалась доза кумуляциї капецитабіну (0,1*кг), збільшувалась відносна дозова інтенсивність в перші шість тижнів, збільшувалась тривалість дослідження лікування (тижнів), підвищувався у багаторічних досліджених (від 10 років та більше), у жіночої статі, і відзначалась гарна продуктивність ECOG на початковому рівні (0 проти >1).
Діарея (див. розділ 4.4)
Капецитабін може викликати діарею, яка спостерігалася приблизно у 50% пацієнтів.
Результати мета-аналізу 14 клінічних випробувань з даних від понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали що в усіх дослідженнях, які об'єднали, наступне коваріати були статистично значущими пов'язаними з підвищеним ризиком розвитку діареї: посилювалась після прийому дози капецитабіну (грам), збільшувалась при тривалому дослідженні лікування (тижні), наростала з віком (по 10-річний приріст), і у жіночої статі. Наступні коваріати були статистично значно пов'язані зі зменшенням ризику розвитку діарея: збільшувались кумулятивні дози капецитабіну (0,1*кг) і зростала відносна інтенсивність дози в перші шість тижнів.
Кардіотоксичність (див. розділ 4.4)
На додаток до побічних реакцій, описаних у таблицях 4 і 5, наступні побічні реакції з частотою менше 0,1% були пов'язані із застосуванням монотерапії капецитабіном на основі об'єднаного аналізу даних клінічної безпеки з 7 клінічних досліджень з участю 949 пацієнтів (2 фази ІІІ і 5 фаза II клінічних випробувань метастатичного колоректального раку та метастатичного раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть та шлуночкові екстрасистоли.
Енцефалопатія
На додаток до побічних реакцій, описаних у таблицях 4 і 5, і на основі наведеного вище об'єднаного аналізу клінічних даних безпеки від У 7 клінічних дослідженнях енцефалопатія також була пов'язана із застосуванням монотерапії капецитабіном з частотою менше 0,1%.
Вплив подрібнених або розрізаних таблеток капецитабіну
У разі прийому подрібнених або розрізаних таблеток капецитабіну повідомлялося про такі побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, шкірний висип, головний біль, парестезії, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.
Особливі групи населення
Пацієнти літнього віку (див. розділ 4.2)
Аналіз безпеки даних у пацієнтів > 60 років, яких лікували монотерапією капецитабіном та аналіз пацієнтів, яких лікували капецитабіном плюс комбінованою терапією доцетакселом показав збільшення захворюваності, пов'язані з лікуванням 3 і 4 ступенів побічних реакцій і серйозні побічні реакції, пов'язані з лікуванням, в порівнянні пацієнтам віком до 60 років. Пацієнти > 60 років, які отримували лікування капецитабіном і доцетакселом також мали більш раннє переривання лікування внаслідок побічної реакції порівняно з пацієнтами < 60 років.
Результати мета-аналізу 14 клінічних випробувань з даними з понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали що в усіх дослідженнях разом, зростання лікування в роках (по 10 років) були статистично значно пов'язані зі збільшенням ризику розвитку HFS і діареї та зі зниженим ризиком розвитку нейтропенії.
Стать
Результати мета-аналізу 14 клінічних випробувань з даними з понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали що в сукупності всіх досліджень жіноча стать була статистичною значною мірою пов'язана з підвищенням ризику розвитку ГФС і діареї і зі зниженням ризику розвитку нейтропенії.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділи 4.2, 4.4 та 5.2)
Аналіз безпеки даних у пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном (колоректальний рак) із початковим порушенням функції нирок показали збільшення у частоті пов’язаних з лікуванням побічних ефектів 3 і 4 ступеня реакції в порівнянні пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% у пацієнтів без ниркової недостатності n=268 проти 41% при легкому ступені n=257 і 54% в помірному n=59 відповідно) (див. розділ 5.2). Пацієнти з помірним порушенням функції нирок показали підвищену швидкість зниження дози (44%) проти 33% і 32% у пацієнтів без або з легким ступенем ниркової недостатності та підвищення раннього відмови від лікування (21% відмов протягом в перші два циклів) проти 5% і 8% в пацієнтів з відсутністю або легким порушенням функції нирок.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Звітність підозрювані побічні реакції після дозволу на лікарський засіб є важливою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну звітну систему надану у додатку V .
Прояви гострого передозування включають нудоту, блювання, діарею, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту, і кровотечу, і пригнічення кісткового мозку. Медичне лікування передозування повинно включати звичайні терапевтичні і підтримуючі медичні втручання, спрямовані на корекцію виявлених клінічних проявів та профілактику їх можливих ускладнень.
Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби, антиметаболіти, аналоги піримідину, код АТС: L01BC06.
Капецитабін це нецитотоксичний фторпіримідину карбамат, який функціонує як прекурсор для перорального введення з цитотоксичним фрагментом 5-фторурацил (5-ФУ). Капецитабін активується через декілька ферментативних етапів (див. розділ 5.2). Фермент, що бере участь у в остаточному перетворенні до 5-ФУ, виявлено тимідинфосфорилазу (ThyPase), в пухлинних тканинах, але також в нормальних тканинах, хоч і зазвичай в нижчих рівнях. При раку людини моделі ксенотрансплантата капецитабін продемонстровано синергічний ефект в поєднання з доцетакселом, який може бути пов’язаним з підвищенням регуляції з тимідинфосфорилази за доцетакселом.
Існують докази того, що в метаболізмі 5-ФУ в анаболічному шляху блокує реакцію метилювання дезоксиуридил кислоти до тимідилової кислоти, таким чином заважаючи на синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Включення 5-ФУ також призводить до гальмування РНК і синтезу білка з ДНК і РНК, що є істотними для поділу клітини і зростання ефекту 5-ФУ може створити, а дефіцит тимідину провокує незбалансоване зростання і гибель клітини. Ефекти ДНК і РНК позбавлення найбільш позначені на тих клітини, які проліферують швидше і які метаболізують 5-ФУ на більше швидкий темп.
Рак товстої кишки та колоректальний рак
Монотерапія капецитабіном при ад’ювантному раку товстої кишки
Дані від одного багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження фази III у пацієнтів з етапу III (герцогів В) лікування раку товстої кишки як підтримуючу терапію використовували капецитабін для ад’ювантного лікування пацієнтів з (Дослідження ХАСТ; М66001). В іншому дослідженні, 1987 року, пацієнти були рандомізовані до лікування з капецитабіном (1250 мг/м2 двічі щодня для 2 тижнів з наступним 1 тижднем періоду відпочинку і визначалось як 3- тиждневий цикл для 24 тижнів) або 5-ФУ і лейковорином (Майо Клініка режим: 20 мг/м2лейковорин внутрішньовенно після 425 мг/м2 внутрішньовенного болюсу 5-ФУ, на дні з 1 до 5, кожен 28 днів для 24 тижнів). Капецитабін був принаймні еквівалентним при внутрішньовенному введенні 5-ФУ/ЛВ без прогресування хвороб популяції із загальною виживаністю, тести для різниці з капецитабіном проти 5-ФУ/ЛВ без виявлених хвороб і загальна виживаність показала небезпеку співвідношення 0,88 (95% ДІ 0,77 - 1,01; р = 0,068) і 0,86 (95% ДІ 0,74 - 1,01; р = 0,060), відповідно. Моніторинг медіани вгору і в час в аналіз був 6,9 років. У заздалегідь запланованому багатоваріантному аналізі Кокса, була продемонстрована перевага капецнтабіну порівняно з болюсним 5-ФУ/ЛВ. Наступні фактори були попередньо визначені в план статистичного аналізу включення в модель: вік, час від хірургії до рандомізації, статі, СЕА базові рівні, лімфатичні вузли на базовому рівні та країні. У всього рандомізованого населення, показано, що капецитабін був вищим до 5-ФУ/ЛВ для виживання без захворювань (небезпека співвідношення 0,849; 95% ДІ 0,739 - 0,976; р = 0,0212), а також для загального виживання (небезпека коефіцієнт 0,828; 95% ДІ 0,705 - 0,971; р = 0,0203).
Комбінована терапія ад'ювантного раку товстої кишки
Дані від одного мультицентрового, рандомізованого, контрольованого дослідження клінічної фази 3 у пацієнтів з етап III (герцогський В) раку товстої кишки для пітримуючої терапії використали капецитабін в поєднання з оксаліплатином (XELOX) для ад'ювантого лікування хворих на рак товстої кишки (дослідження NO 16968). У цьому дослідженні 944 пацієнтів були рандомізовані до 3-х тижнів циклів по 24 тижні с капецитабіном (1000 мг/м2 двічі на день протягом 2 тижнів, а потім 1 тиждень період відпочинку) в поєднанні з оксаліплатином (130 мг/м2 внутрішньовенна інфузія протягом 2 годин на день 1 кожні 3 тижні); Рандомізовано 942 пацієнтів до болюсу 5-ФУ і лейковорину. У первинному аналізі DFS у популяції ITT було показано, що XELOX значно перевершує 5-ФУ/ЛВ (HR=0,80, 95% ДІ=[0,69; 0,93]; р=0,0045). Показник DFS протягом 3 років становив 71% для XELOX проти 67% для 5-ФУ/ЛВ. Аналіз вторинної кінцевої точки RFS підтверджує ці результати з HR 0,78 (95% ДІ=[0,67; 0,92]; р=0,0024) для XELOX порівняно з 5-ФУ/ЕУ. XELOX продемонстрував тенденцію до переваги ОС с а ЧСС 0,87 (95% ДІ=[0,72; 1,05]; р=0,1486), що перекладається на зниження ризику смерті на 13%. 5-річний ОС показник склав 78% для XELOX проти 74% для 5-ФУ/ЛВ. Ефективність даних базується на середньому часі спостереження 59 місяців для OS і 57 місяців для ДФС. Рівень відміни через побічні явища був вищим в комбінації XELOX терапії руки (21 %) у порівнянні з монотерапією 5-ФУ/ЛВ руки (9 %) в в ITT населення.
Монотерапія капецитабіном при метастатичному колоректальному раку
Дані від двох ідентичного дизайну, багатоцентрових, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень фази III клінічної підтримки випробувань (SOI4695; SO14796). в використовувати капецнтабіну для першої лінії лікування метастатичного колоректального раку. В ці випробування, 603 пацієнтів були рандомізовані до лікування з капецитабіном (1250 мг/м2 двічі щодня для 2 тижнів, після 1 тиждень період відпочинку і призначався як 3- тижневий цикли). 604 пацієнти були рандомізовані до лікування с 5-ФУ і лейковорином (Майо режим; 20 мг/м2лейковорин внутрішньовенно призначався після 425 мг/м2 внутрішньовенного болюсу 5-ФУ, на дні з 1 до 5, кожен 28 днів). Загальна відповідь у повністю рандомізованого населення (дослідницька оцінка) була 25,7% (капецитабін) проти 16,7% (Майо режим); стор <0,0002. Медіана часу до прогресування була 140 днів (капецитабін) проти 144 днів (Майо режим). Медіана виживання було 392 днів (капецитабін) проти. 391 днів (Майо режим). В даний час немає порівняльних даних у доступі на капецитабін, монотерапію колоректального раку в порівнянні з першою лінією поєднанних режимів.
Комбінована терапія в першій лінії лікування метастатичного колоректального раку
Дані від багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження фази III (N016966) підтримують використання капецитабіну в поєднанні з оксаліплатином або у комбінації з оксаліплатином і бевацизумабом для першої лінії лікування метастатичного колоректального раку. Дослідження містили дві частини: початкова 2-рукова частина у якій 634 хворих були рандомізовані до дві різні групи лікування, в т.ч XELOX або FOLFOX-4 і подальший факторіал 2x2 частини, в якій знаходився 1401 хворий, рандомізований до чотири X плюс плацебо, FOLFOX-4 плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб і FOLFOX-4 плюс бевацизумаб. Схеми лікування дивись у таблиці 7.
Таблиця 7
Схеми лікування в дослідженні N016966 (mCRC)
Лікування | Початкова доза | розклад | |
ФОЛФОКС-4 або | оксаліплатин | 85 мг/м2 внутрішньовенно 2 год | Оксаліплатин у 1-й день, кожні 2 тижні |
ФОЛФОКС-4 + Бевацизумаб | Лейковорин | 200 мг/м2 внутрішньовенно 2 год | Лейковорин на 1-й і 2-й день, кожні 2 тижні |
5-фторурацил | 400 мг/м2 внутрішньовенно болюсно, потім 600 мг/м2 внутрішньовенно протягом 22 годин | 5-фторурацил внутрішньовенний болюс/інфузія, кожен у 1-й та 2-й дні, кожні 2 тижні | |
Плацебо або бевацизумаб | 5 мг/кг внутрішньовенно 30-90 хв | День 1, до FOLFOX-4, кожні 2 тижні | |
XELOX або | оксаліплатин | 130 мг/м2 внутрішньовенно 2 год | Оксаліплатин вдень 1, кожні 3 тижні |
КСЕЛОКС+Бевацизумаб | капецитабін | 1000 мг/м2 перорально двічі на день | капецитабін перорально двічі на день протягом 2 тижнів (з наступним тижнем перерви в лікуванні) |
Плацебо або бевацизумаб | 7,5 мг/кг внутрішньовенно 30-90 хв | День 1, до XELOX, кожні 3 тижні | |
5-фторурацил: внутрішньовенна болюсна ін'єкція відразу після лейковорину |
У загальному порівнянні була продемонстрована негірша ефективність груп, що містять XELOX, порівняно з групами, які містять FOLFOX-4, з точки зору виживаності без прогресування у популяції відповідних пацієнтів і популяції, що планується лікувати (див. таблицю 8). Результати показують, що XELOX еквівалентний FOLFOX-4 щодо загальної виживаності (див. таблицю 8). Порівняння XELOX плюс бевацизумаб проти FOLFOX-4 плюс бевацизумаб було попередньо визначеним дослідницьким аналізом. У цьому порівнянні підгруп лікування XELOX плюс бевацизумаб був подібним до FOLFOX-4 плюс бевацизумаб щодо виживаності без прогресування (коефіцієнт ризику 1,01; 97,5% ДІ 0,84-1,22). Медіана спостереження на момент проведення первинних аналізів у популяції, яка мала намір лікуватися, становила 1,5 року; дані аналізів після додаткового 1 року спостереження також включені в таблицю 8. Проте аналіз ВБП під час лікування не підтвердив результати загального аналізу ВБП і ЗВ: співвідношення ризиків XELOX порівняно з FOLFOX-4 становило 1,24 з 97,5% ДІ 1,07 - 1,44. Незважаючи на те, що аналізи чутливості показують, що відмінності в режимах лікування та час оцінки пухлини впливають на аналіз ВБП під час лікування, повного пояснення цього результату не знайдено.
Таблиця 8
Ключові результати ефективності для аналізу не меншої ефективності дослідження N016966
ПЕРВИННИЙ АНАЛІЗ | |||
XELOX/ XELOX+Р/ КСЕЛОКС+БВ | ФОЛФОКС-4/ФОЛФОКС-4+П/FOLFOX-4+BV | ||
(ЕРР*: N=967; ITT**: N=1017) |
(ЕРР*: N = 937; ITT**: N = 1017) |
||
Населення | Середній час до події (дні) | ЧСС (97,5% ДІ) | |
Параметр: Виживання без прогресування | |||
ЕРР | 241 | 259 | 1,05 (0,94; 1,18) |
ITT | 244 | 259 | 1,04 (0,93; 1,16) |
Параметр: загальне виживання | |||
ЕРР | 577 | 549 | 0,97 (0,84; 1,14) |
ITT | 581 | 553 | 0,96 (0,83; 1,12) |
ДОДАТКОВИЙ 1 РІК СПОСТЕРЕЖЕННЯ | |||
Населення | Середній час до події (дні) | ЧСС (97,5% ДІ) | |
Параметр: Виживання без прогресування | |||
ЕРР | 242 | 259 | 1,02 (0,92; 1,14) |
ITT | 244 | 259 | 1,01 (0,91; 1,12) |
Параметр: загальне виживання | |||
ЕРР | 600 | 594 | 1,00 (0,88; 1,13) |
ITT | 602 | 596 | 0,99 (0,88; 1,12) |
*ЕРР = відповідна популяція пацієнтів; **ІТТ=популяція, яка планує лікуватися.
У рандомізованому контрольованому дослідженні III фази (CAIRO) вивчався ефект застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м2 протягом 2 тижнів кожні 3 тижні в комбінації з іринотеканом для лікування першої лінії пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів були рандомізовані для отримання або послідовного лікування (n=410), або комбінованого лікування (n=410). Послідовне лікування включало капецитабін першого ряду (1250 мг/м2 двічі на день протягом 14 днів), іринотекан другого ряду (350 мг/м2 у день 1) і комбінацію капецитабіну третього ряду (1000 мг/м2 двічі на день протягом 14 днів) з оксаліплатином (130 мг/м2 у день 1). Комбіноване лікування включало капецитабін першого ряду (1000 мг/м2 двічі надень протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м2 у день 1) (XELIRI) та капецитабін другого ряду (1000 мг/м; двічі на день протягом 14 днів) плюс оксаліплатин (130 мг/м2 у 1-й день). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3 тижні. При лікуванні першої лінії медіана виживаності без прогресування в популяції, яку планували лікувати, становила 5,8 місяців (95% ДІ 5,1-6,2 місяця) для монотерапії капецитабіном і 7,8 місяців (95% ДІ 7,0-8,3 місяця; р=0,0002). для XELIRI. Однак це було пов'язано зі збільшенням частоти шлунково-кишкової токсичності та нейтропенії під час лікування XELIRI першої лінії (26% та 11% для XELIRI та капецитабіну першої лінії відповідно).
XELIRI порівнювали з 5-ФУ + іринотекан (FOLFIRI) у трьох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Схеми XELIRI включали капецитабін 1000 мг/м2 двічі на день у дні 1-14 тритижневого циклу в поєднанні з іринотеканом 250 мг/м2 у день 1. У найбільшому дослідженні (ВІСС-С) пацієнти були рандомізовані для отримання відкритого методу FOLFIRI (n = 144), болюсного введення 5-ФУ (mlFL) (n=145) або XELIRI (n = 141) і були додатково рандомізовані для отримання або подвійного сліпого лікузання целекоксибом, або плацебо. Медіана ВБП становила 7,6 місяців для FOLFIRI, 5,9 місяців для mlFL (р = 0,004) для порівняння з FOLFIRI) і 5,8 місяців для XELIRI (р = 0,015). Медіана ЗВ становила 23,1 місяців для FOLFIRI, 17,6 місяців для mlFL (р = 0,09) і 18,9 місяців для XELIRI (р = 0,27). У пацієнтів, які отримували XELIRI, спостерігалася надмірна шлунково-кишкова токсичність порівняно з FOLFIRI (діарея 48% і 14% для XELIRI і FOLFIRI відповідно).
У дослідженні EORTC пацієнтів рандомізували для відкритого лікування FOLFIRI (n=41) або XELIRI (п=44) з додатковою рандомізацією до подвійного сліпого лікування целекоксибом або плацебо. Середній ВБП і час загального виживання (ЗВ) були коротшими для XELIRI порівняно з FOLFIRI (ВБП 5,9 проти 9,6 місяців і ЗВ 14,8 проти 19,9 місяців), на додаток до цього повідомлялося про надмірну частоту діареї у пацієнтів, які отримували схему XELIRI (41 % XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
У дослідженні, опублікованому Skof та ін., пацієнти були рандомізовані для отримання або FOLFIRI, або XELIRI.
Загальна частота відповіді становила 49 % у групі XELIRI та 48 % у групі FOLFIRI (р = 0,76). Наприкінці лікування 37 % пацієнтів у групі XELIRI та 26 % пацієнтів у групі FOLFIRI не мали ознак захворювання (р = 0,56). Токсичність була подібною між лікуваннями, за винятком нейтропенії, про яку частіше повідомляли у пацієнтів, які отримували FOLFIRI.
Montagnani та ін. використали результати трьох вищезазначених досліджень, щоб забезпечити загальний аналіз рандомізованих досліджень, у яких порівнювали схеми лікування FOLFIRI та XELIRI при лікуванні мКРР. Значне зниження ризику прогресування асоціювалося з FOLFIRI (HR, 0,76; 95% ДІ, 0,62-0,95; Р <0,01), результат частковий через погану переносимість застосовуваних схем XELIRІ.
Дані рандомізованого клінічного дослідження (Souglakos et al, 2012), у якому порівнювали FOLFIRI + бевацизумаб і XELIRI + бевацизумаб, не показали суттєвих відмінностей у PFS або OS між методами лікування. Пацієнти були рандомізовані для отримання або FOLFIRI плюс бевацизумаб (група-А, n=167), або XELIRI плюс бевацизумаб (група-В, n=166). Для групи В у схемі XELIRI використовували капецитабін 1000 мг/м2 двічі на день протягом 14 днів + іринотекан 250 мг/м2 у день 1. Середня виживаність без прогресування (ВБП) становила 10,0 і 8,9 місяців; р = 0,64, загальна виживаність 25,7 і 27,5 місяців; р=0,55 і частота відповіді 45,5 і 39,8%; р=0,32 для FOLFIRI-Bev та XELIRI-Bev відповідно. Пацієнти, які отримували XELIRI + бевацизумаб, повідомили про значно більшу частоту діареї, фебрильної нейтропенії та шкірних реакцій долонь і стоп, ніж пацієнти, які отримували FOLFIRI + бевацизумаб, зі значно більшою затримкою лікування, зменшенням дози та припиненням лікування.
Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого дослідження фази II (АІО KRK 0604) підтверджують використання капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м2 протягом 2 тижнів кожні З тижні в комбінації з іринотеканом і бевацизумабом для лікування пацієнтів першої лінії, з метастатичним колоректальним раком. 120 пацієнтів були рандомізовані на модифіковану схему XELIRI з капецитабіном 800 мг/м2 двічі на день протягом двох тижнів з наступним 7-денним періодом перерви), іринотеканом (200 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної інфузії в день 1 кожні З тижні) та бевацизумабом (7,5 мг/кг у вигляді 30-90-хвилинної інфузії в день 1 кожні 3 тижні); 127 пацієнтів були рандомізовані для лікування капецитабіном (1000 мг/м2 двічі на добу протягом двох тижнів з наступною 7-денною перервою), оксаліплатином (130 мг/м2 у вигляді 2- годинної інфузії в день 1 кожні 3 тижні) і бевацизумабом (7,5 мг/кг у вигляді 30-90-хвилинної інфузії в день 1 кожні 3 тижні). Після середньої тривалості спостереження для досліджуваної популяції 26,2 місяця відповіді на лікування були такими, як показано нижче:
Таблиця 9
Основні результати дослідження АЮ KRK
КСЕЛОКС+ бевацизумаб (ITT: N=127) | Модифікований XELIRI+ бевацизумаб (ITT: N= 120) | Коефіцієнт ризику 95% ДІР значення | |
Виживаність без прогресування через 6 місяців | |||
ITT | 76% | 84% | - |
95% ДІ | 69 - 84% | 77 - 90% | |
Середня виживаність без прогресування | |||
ITT | 10,4 місяців | 12,1 місяців | 0,93 |
95% ДІ | 9,0- 12,0 | 10.8 - 13.2 |
0,82-1,07 Р=0,30 |
Середня загальна виживаність | |||
ITT | 24,4 місяці | 25,5 місяців | 0,90 |
95% ДІ | 19.3-30.7 | 21,0-31,0 |
0,68-1,19 Р=0,45 |
Комбінована терапія в другій лінії лікування .метастатичного колоректального раку
Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження III фази (NO 16967) підтверджують використання капецитабіну в комбінації з оксаліплатином для лікування другої лінії метастатичного колоректального раку. У цьому дослідженні 627 пацієнтів з метастатичною колоректальною карциномою, які отримували попереднє лікування іринотеканом у поєднанні з фторпіримідином як терапію першої лінії, були рандомізовані для лікування XELOX або F0LF0X-4. Графік дозування XELOX і F0LF0X-4 (без додавання плацебо або бевацизумабу) наведено в таблиці 7. Було продемонстровано, що XELOX не поступається FOLFOX-4 щодо виживаності без прогресування в популяції за протоколом і популяції, яку планують лікувати (див. таблицю 10). Результати показують, що XELOX еквівалентний F0LF0X-4 щодо загальної виживаності (див. таблицю 10). Середня тривалість спостереження на момент проведення первинних аналізів у популяції, яка мала намір лікуватися, становила 2,1 року; дані аналізів після додаткових 6 місяців спостереження також включені в таблицю 10.
Таблиця 10
Ключові результати ефективності для аналізу не меншої ефективності дослідження N016967
ПЕРВИННИЙ АНАЛІЗ | |||
XELOX (РРР*: N=251; ITT**: N=313) |
ФОЛФОКС-4 (РРР*: n = 252; ITT**: N = 314) |
||
Популяція | Середній час до події (дні) | ЧСС (95% ДІ) | |
Параметр: Виживання без прогресування | |||
РРР ITT |
154 144 |
168 146 |
1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Параметр: загальне виживання | |||
РРР ITT |
388 363 |
401 382 |
1,07 (0,88; 1,31) 103 (0,87; 1,23) |
ДОДАТКОВІ 6 МІСЯЦІВ СПОСТЕРЕЖЕННЯ | |||
Популяція | Середній час до події (дні) ЧСС (95% ДІ) | ||
Параметр: Виживання без прогресування | |||
РРР ITT |
154 143 |
166 146 |
1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Параметр: загальне виживання | |||
РРР ITT |
393 363 |
402 382 |
1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) |
*РРР=популяція за протоколом; **ІТТ=популяція, яка планує лікуватися.
Поширений рак шлунка
Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження III фази за участю пацієнтів з поширеним раком шлунка підтверджують використання капецитабіну для лікування першої лінії поширеного раку шлунка (ML 17032). У цьому дослідженні 160 пацієнтів були рандомізовані для лікування капецитабіном (1000 мг/м2 двічі на день протягом 2 тижнів з подальшим 7-денним періодом перерви) і цисплатином (80 мг/м2 у вигляді 2-годинної інфузії кожні 3 тижні). Загалом 156 пацієнтів були рандомізовані для лікування 5-ФУ (800 мг/м2 на день, безперервна інфузія в дні 1-5 кожні 3 тижні) і цисплатином (80 мг/м2 у вигляді 2-годинної інфузії в день 1, кожні 3 тижні). Капецитабін у комбінації з цисплатином не поступався 5-ФУ у комбінації з цисплатином щодо виживаності без прогресування в аналізі за протоколом (коефіцієнт ризику 0,81; 95% ДІ 0,63-1,04). Середня виживаність без прогресування становила 5,6місяців (капецитабін + цисплатин) проти 5,0 місяців (5-FU + цисплатин). Коефіцієнт ризику для тривалості виживання (загальне виживання) був подібним до коефіцієнта ризику для виживання без прогресування (коефіцієнт ризику 0,85; 95% ДІ 0,64-1,13). Середня тривалість виживання становила 10,5 місяців (капецитабін + цисплатин) проти 9,3 місяців (5-ФУ + цисплатин).
Дані рандомізованого багатоцентрового дослідження фази III, у якому порівнювали капецитабін з 5-ФУ та оксаліплатин з цисплатином у пацієнтів із поширеним раком шлунка, підтверджують використання капецитабіну для лікування першої лінії поширеного раку шлунка (REAL-2). У цьому дослідженні 1002 пацієнтів були рандомізовані за факторіальним планом 2x2 в одну з наступних 4 груп:
- ECF: епірубіцин (50 мг/м2 у вигляді болюсу в день 1 кожні 3 тижні), цисплатин (60 мг/м 2 у вигляді двогодинної інфузії в день 1 кожні 3 тижні) і 5-ФУ (200 мг/м2 щодня безперервно інфузію по центральній лінії).
- ЕСХ: епірубіцин (50 мг/м2 у вигляді болюсу в день 1 кожні 3 тижні), цисплатин (60 мг/м2 у вигляді двогодинної інфузії в день 1 кожні 3 тижні) і капецитабін (625 мг/м2 двічі на день безперервно).
- EOF: епірубіцин (50 мг/м2 у вигляді болюсу в день 1 кожні 3 тижні), оксаліплатин (130 мг/м2 у вигляді 2-годинної інфузії в день 1 кож-ні три тижні) і 5-ФУ (200 мг/м2 щодня безперервною інфузією по центральній лінії).
- ЕОХ: епірубіцин (50 мг/м2 у вигляді болюсу в день 1 кожні 3 тижні), оксаліплатин (130 мг/м2 у вигляді 2-годинної інфузії в день 1 кожні три тижні) і капецитабін (625 мг/м2 двічі на день безперервно).
Аналіз первинної ефективності в популяції за протоколом продемонстрував не меншу ефективність загальної виживаності для схем на основі капецитабіну порівняно з 5-ФУ (співвідношення ризиків 0,86; 95% ДІ 0,8-01,99) і для схем на основі оксаліплатину порівняно з цисплатином (співвідношення ризиків 0,92; 95% ДІ 0,80 - 1,1). Середня загальна виживаність становила 10,9 місяців у схемах на основі капецитабіну та 9,6 місяців у схемах на основ: 5-FU. Середня загальна виживаність становила 10,0 місяців у схемах на основі цисплатину та 10,4 місяця в схемах на основі оксаліплатину.
Капецитабін також використовувався в комбінації з оксаліплатином для лікування прогресуючого раку шлунка. Дослідження з монотерапією капецитабіном показують, що капецитабін діє на поширений рак шлунка.
Рак товстої кишки, колоректальний і поширений рак шлунка: мета-аналіз
Мета-аналіз шести клінічних досліджень (дослідження SOI4695, SO 14796, М66001, N016966, N016967, M17032) підтверджує заміну капецитабіну 5-ФУ у моно- та комбінованому лікуванні раку шлунково-кишкового тракту. Зведений аналіз включає 3097 пацієнтів, які отримували схеми, що містять капецитабін, і 3074 пацієнтів, які отримували схеми, що містять 5-ФУ. Середній загальний час виживання становив 703 дні (95% ДІ: 671; 745) у пацієнтів, які отримували схеми, що містять капецитабін, і 683 дні (95% ДІ: 646; 715) у пацієнтів, які отримували схеми, що містять 5-ФУ. Коефіцієнт ризику для загального виживання становив 0,94 (95% ДІ: 0,89; 1,00, р=0,0489), що вказує на те, що схеми, що містять капецитабін, не поступаються схемам, які містять 5-ФУ.
Рак молочної залози
Комбінована терапія капецитабіном і доцетакселом при локально поширеному або метастатичному раку молочної залози
Дані одного багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження III фази підтверджують використання капецитабіну в комбінації з доцетакселом для лікування пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії, включаючи антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнтів були рандомізовані для лікування капецитабіном (1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшим 1 -тижневим періодом відпочинку та доцетакселом 75 мг/м2 у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). 256 пацієнтів були рандомізовані для лікування лише доцетакселом (100 мг/м2 внутрішньовенно протягом 1 години). наступні кожні 3 тижні). Виживання було вище у складі капецитабіну + комбінованої групи доцетакселу (р=0,0126).
Середня виживаність становила 442 дні (капецитабін + доцетаксел) проти 352 днів (доцетаксел) поодинці). Загальний об'єктивні показники відповіді у всій рандомізованій популяції (оцінка дослідника) становили 41,6 % (капецитабін + доцетаксел) проти 29,7 % (доцетаксел окремо); р = 0,0058. Час до прогресування хвороби був вище у складі капецитабіну + комбінованої групи доцетакселу (р<0,0001). Середній час до прогресування становив 186 днів (капецитабін + доцетаксел) проти 128 днів (доцетаксел окремо).
Монотерапія капецитабіном після невдалої хіміотерапії таксонами, що містить антрацикліни, і для яких терапія антрациклінами не показана
Наявні дані від двох мультицентрових клінічних досліджень фази II підтримуючої терапії капецитабіном як монотерапії для лікування пацієнтів після невдалої хіміотерапії з таксанами і що містила антрациклін або для кого подальша терапія антрациклінами не вказується. У цих випробуваннях., загалом 236 пацієнтів отримували капецитабін (1250 мг/м2 двічі надень, після 2 тижнів після 1 тиждня періоду відпочинку). Загальні об'єктивні показники відповіді (дослідницька оцінка) становили 20 % (спочатку пробна) і 25 % (друга дослідницька оцінка). Середній час до прогресування становив 93 і 98 днів. Медіана виживання склало 384 і 373 дні.
Всі показання
А мета-аналіз 14 клінічних випробування з даними від понад 4700 пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном або капецитабін у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями (товста кишка, колоректальний, шлунок і рак молочної залози) показав, що пацієнти після капецитабіну хто мав руко-ножний синдром (HFS) мав загалом довше виживання порівняно з пацієнтами, у яких не розвинулася ССН: медіана в цілому виживання 1100 днів (95% ДІ 1007; 1200) проти 691 дня (95% ДІ 638;754) із коефіцієнтом ризику 0,61 (95% ДІ 0,56; 0,66).
Педіатричне населення
Європейський Агентство з лікарських засобів відмовилось від зобов'язання подати результати досліджень на референтний лікарський засіб, що містить капецитабін в усіх підгрупах педіатричної популяції при аденокарциномі товстої та прямої кишки, аденокарциномі шлунка та карциномі молочної залози (див. розділ 4.2 для інформації про педіатричного застосування).
Фармакокінетика капецитабіну була досліджена та оцінена в діапазоні доз 502-3514 мг/м 2/добу. Виміряно параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-DFCR) і 5'-дезокси-5- фторуридину (5'-DFUR) на 1 і 14 дні були подібними. AUC 5-ФУ була на 30-35% вищою на 14-й день. Зменшення дози капецитабіну знижує системну експозицію 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, через нелінійну фармакокінетику активного метаболіту.
Адсорбція
Після перорального введення капецитабін поглинається швидко і значною мірою, а потім у значній мірі перетворюється на метаболіти, 5'-DFCR і 5'-DFUR. Застосування з їжею знижує швидкість абсорбції капецитабіну, але тільки результати незначного впливу на AUC 5'-DFUR і далі АМУ наступного метаболіту 5-ФУ. У дозі 1250 мг/м2 на добу 14 з застосуванням після прийому їжі, пік концентрації в плазмі (С макс в мкг/мл) для капецитабіну, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-ФУ і ФБАЛ були 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 відповідно. Час піку концентрації в плазмі (Тmaх у годинах) становили 150, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34. AUC 0-∞ значення в мкг*год/мл становили 7,75, 7,24, 24,6,2,03 і 36,3.
Розподіл
Іn vitro показали, що капецитабін, 5'-DFCR, 5'-DFUR і 5-FU зв'язуються з білками на 54 %, 10 %, 62 % і 10 %, головним чином з альбуміном.
Біотрансформація
Капецитабін спочатку метаболізується печінковою карбоксилестеразою до 5’-DFCR, який потім перетворюється до 5’-ДФУР цитидин дезаміназою, що розташована в печінці і пухлинних тканинах. Далі каталітична активація з 5’-ДФУР відбувається завдяки тимідин фосфорилазі (ThyPase). Ферменти залучені в каталітичну активацію знайдено в пухлинних тканинах, але також в нормальній тканині, хоч зазвичай на нижчому рівні. Послідовна ферментативна біотрансформація з капецитабіну до 5-ФУ призводить до підвищення концентрації в межах пухлинних тканин. Збоку від колоректальної пухлини, 5-ФУ покоління з’являється в значній кількості локалізоване в пухлинні стромальні клітини. Після перорального прийому капецитабіну пацієнтам з колоректальним раком, співвідношення 5-ФУ концентрації в колоректальній пухлини до суміжні тканини був 3.2 (діапазон від 0,9 до 8.0). Співвідношення з 5-ФУ концентрація в пухлині до плазми було 21.4 (діапазон від 3.9 до 59,9, n=8), тоді як співвідношення в здоровій тканині до плазма було 8.9 (діапазон від 3.0 до 25,8, n=8). Дія тимідин фосфорилази була вимірювана і знайдено до 4 разів більше в первинній колоректальній пухлині, ніж в прилеглій нормальній тканині. Відповідно до імуногістохімічного вивчення, тимідин фосфорилаза з’являється в великій частці локалізована в пухлинні стромальні клітини.
5-ФУ далі катаболізується за участі ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (DPD) до набагато менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (FUH 2 ). Дигідропіримідиназа розщеплює кільце піримідину з утворенням 5 -фторуреїдопропіонової кислоти (FUPA). Нарешті, b-уреїдопропіоназа розщеплює FUPA до а-фтор-р-аланіну (FBAL), який очищається в сечі. Дигідропіримідиндегідрогеназа (DPD) має обмеження в діяльності. Дефіцит DPD може вести до підвищення токсичності капецитабіну (див. розділи 4.3 та 4.4).
Елімінація
Період напіввиведення (t 1/2 в годинах), капецитабіну, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU і FBAL були 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 відповідно. Капецитабін і його метаболіти переважно виводяться з сечею; 95,5% від введеної дози капецитабіну відновлюється в сечі. Виділення з калом мінімальне (2,6%). Головний метаболіт виділяється з сечею, називається FBAL, він становить 57% з введенної дози. Близько 3% від в введенної дози виділяється в сеча без змін.
Комбінована терапія
Фаза 1 дослідження оцінки впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу і навпаки не показала ефекту капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (С макс і AUC) і відсутність впливу доцетакселу або паклітакселу на фармакокінетику 5’ - ДФУР.
Фармакокінетика в особливих популяціях.
Популяційна фармакокінетика аналізувалась після лікування капецитабіном у 505 пацієнтів із колоректальним раком у дозі 1250 мг/м2 двічі надень. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінці на базовому рівні, Карновський Статус продуктивності, загальний білірубін, сирозатка крові альбуміну, АСАТ і АЛАТ не мали за статистикою істотного впливу на фармакокінетику 5’-DFUR, 5-FU і FBAL.
Пацієнти з порушенням печінки внаслідок метастазів у печінці
Відповідно до фармакокінетичного дослідження у онкологічних хворих з ступенем порушення печінки від легкого до помірного через метастази в печінці, в біодоступності капецитабіну та впливу 5-ФУ можливе збільшення порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки. Фармакокінетичних даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю немає.
Хворі на ниркову недостатність
На основі на фармакокінетичного дослідження у онкологічних хворих з ступенем ниркової недостатності від легкого до тяжкого немає доказів впливу на кліренс креатиніну та на фармакокінетику з незміненим лікарським засобом і 5-ФУ. Проаналізований кліренс креатиніну показав системний вплив 5’-ДФУР (35 % збільшення ЛПС при зниженні кліренсу креатиніну за 50 %) і FBAL (114 % збільшення в ЛМУ при зниження кліренсу креатиніну на 50%). FBAL є метаболітом без антипроліферативної активності.
Люди похилого віку
На основі аналізу популяційної фармакокінетики, який включав хворих з широким віковим діапазоном (від 27 до 86 років) і включав 234 (46%) пацієнтів старше або близько 65, вік не має впливу на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБЛЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % призводить до збільшення AUC FBAL на 15 %). Ймовірно, це збільшення пов'язане зі зміною функції нирок.
Етнічні фактори після наступного перорального введення 825 мг/м2 капецитабіну двічі надень на 14 днів, у японських пацієнтів (n=18) помічали приблизно на 36 % нижчу Сmах і на 24 % нижче AUC для капецитабіну, ніж у кавказьких пацієнтів (n=22). Японські пацієнти також мали нижчу приблизно на 25% Смакс і на 34 % нижчу AUC для FBAL ніж кавказькі пацієнти. Клінічна актуальність з цих відмінностей невідома. Суттєвих відмінностей не було в контакті з іншими метаболітами (5’-DFCR, 5’-DFUR і 5-FU).
При повторному вивченні токсичності, щоденний пероральний прийом капецитабіну мавпами і мишами справляв токсичну дію на шлунково-кишкову лімфоїдну і кровотворну системи, що характерне для фторпіримідинів. Ця токсичність була оборотною. Шкірна токсичність, що характеризується дегенеративними/регресивними змінами, спостерігалася при застосуванні капецитабіну. Капецитабін не проявляв токсичності на печінку і ЦНС, а також серцево-судинну токсичність (наприклад PR- і подовження інтервалу QT). В cynomolgus мавпи після внутрішньовенного введення (100 мг/кг), але не після повторного повторного дозування (1379 мг/м 2/добу).
Дворічне дослідження канцерогенності на мишах не виявило доказів канцерогенності капецитабіну.
Під час стандартних досліджень фертильності спостерігалося порушення фертильності у самок мишей, які отримували капецитабін; однак цей ефект був оборотним після періоду без препарату. Крім того, під час 13-тижневого дослідження атрофічні та дегенеративні зміни відбулися в репродуктивних органах самців мишей; однак ці ефекти були оборотними після періоду без препарату (див. розділ 4.6).
У дослідженнях ембріотоксичності та тератогенності на мишах спостерігалося пов’язане з дозою підвищення резорбції плода та тератогенності. У мавп при застосуванні високих доз спостерігалися аборт і загибель ембріона, але доказів тератогенності не було.
Була виявлена мутагенність in vitro до бактерій (тест Еймса) або клітин ссавців (китайський хом'як V79/генна мутація, HPRT аналіз). Однак, схожий на інші нуклеозидні аналоги (тобто 5-ФУ), капецитабін був кластогенним для лімфоцитів людини (in vitro) і позитивна тенденція сталася у мікроядерних тестах кісткового мозку мишей (in vivo).
Капецитабін Аккорд таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг і 500 мг
Ядро таблетки: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна (РН-101), натрію кроскармелоза, гіпромелоза (Е-5), магнію стеарат.
Плівкове покриття: гіпромелоза (6 cps), тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).
Не застосовується.
3 роки.
Алюміній/алюмінієві блістери
Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.
Блістери з ПВХ/ПВДХ/алюмінію. Зберігати при температурі не вище 30 °С.
Алюміній/алюміній або ПВХ/ПВДХ/алюміній блістер, що містить 30, 60 або 120 таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Кожна упаковка містить 30, 60 або 120 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
ПВХ/ПВДХ/алюміній перфорований однодозовий блістер, що містить 30, 60 або 120 таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Кожна упаковка містить 30 х 1, 60 х 1 або 120 х 1 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Не всі розміри упаковок можуть бути представлені на ринку.
Необхідно дотримуватися процедур безпечного поводження з цитотоксичними препаратами.
Аккорд Хелскеа С.Л.У.
Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н,
Едіфісі Ест 6 поверх,
08039 Барселона,
Іспанія.
EU/1/12/762/001-003
EU/1/12/762/004-006
EU/1/12/762/019-021
EU/1/12/762/007-009
EU/1/12/762/010-012
EU/1 /12/762/022-024
EU/1/12/762/013-015
EU/1/12/762/016-018
EU/1/12/762/025-027
Дата першої авторизації: 20 квітня 2012 р.
Дата останнього поновлення: 09 січня 2017 р.
ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ
Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на веб-сайті Європейського агентства з лікарських засобів: http://www.ema.europa.en/.
Цей документ перекладено на українську мову перекладачем Бегларян Ануш Арутюнівною
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України