Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози, метастазуючому колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.
Найчастішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.
Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно або віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, були отримані у ході клінічних досліджень монотерапії капецитабіном (у режимі ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в ході клінічних досліджень застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних комбінацій. Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до рідко (від ≥1/10000 до
Монотерапія
Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень. Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.
Інфекції та інвазії: часто – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома.
З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія, нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення МНС/подовження протромбінового часу.
З боку імунної системи: нечасто – реакції підвищеної чутливості; рідко – ангіоневротичний набряк.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, погане харчування, гіпертригліцеридемія.
Психічні розлади: часто – безсоння, депресія; нечасто – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.
З боку нервової системи: часто – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, порушення рівноваги, порушення чутливості, периферична нейропатія; дуже рідко – токсична лейкоенцефалопатія.
З боку органів зору: часто – сльозотеча, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, крапчастий кератит.
З боку органів слуху: нечасто – запаморочення, біль у вухах.
З боку серця: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.
З боку судин: часто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часто – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.
З боку гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – долонно-підошовний синдром (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою привести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»); часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні кровотечі.
Загальні розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто – гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.
У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (III-IV ступеня), або медично значущі побічні реакції.
Комбінована терапія
Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або які спостерігалися з вищою частотою. Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити можливість посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.
Інфекції та інвазії: часто – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.
З боку імунної системи: часто – реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зниження апетиту; часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.
Психічні розлади: часто – розлади сну, неспокій.
З боку нервової системи: дуже часто – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.
З боку органів зору: дуже часто – сльозотеча; часто – порушення зору, сухість очей, біль в очах, зниження гостроти зору, розпливчатий зір.
З боку органів слуху: нечасто – дзвін у вухах, зниження слуху.
З боку серця: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.
З боку судин: дуже часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – ангіна, дизестезія глотки; часто – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.
З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, порушення з боку нігтів; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, біль у спині, м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальні розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.
Пошкодження (травми, рани), отруєння: часто – забій.
* Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції III-IV ступеня.
Окремі побічні реакції
Долонно-підошовний синдром
При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантна терапія раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % пацієнтів із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.
Мета-аналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) пацієнтів у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).
Діарея
Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у майже 50 % пацієнтів. За результатами мета-аналізу даних 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1 *кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.
Кардіотоксичність
Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптовий летальний наслідок.
Енцефалопатія
Окрім вказаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.
Контакт із подрібненою або розламаною таблеткою препарату Капецибекс 500
При контакті з подрібненою або розламаною таблеткою препарату Капецибекс 500 були зафіксовані наступні побічні реакції: подразнення слизової оболонки очей, набряк очей, шкірні висипання, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.
Побічні реакції в особливих групах пацієнтів
Пацієнти літнього віку: у пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій III та IV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з таким у пацієнтів віком
У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.
Стать
Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зі зниженням ризику розвитку нейтропенії.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій III і IV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36 % – у пацієнтів без порушення функції нирок, 41 % – у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54 % – у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % пацієнтів без ниркової недостатності та з нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень інформації про побічні реакції.
