АБІРАТЕРОН САНДОЗ® 250

Склад:

діюча речовина: абіратерону ацетат;

250 мг:1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить абіратерону ацетату 250 мг;

500 мг:1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить абіратерону ацетату 500 мг;

допоміжні речовини:

для 250 мг: натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, повідон К 30 (Е 1201), целюлоза мікрокристалічна 102 (Е 460), лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний (Е 551), магнію стеарат (Е 470b);

оболонка: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b);

для 500 мг: натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, повідон К 30 (Е 1201), целюлоза мікрокристалічна 102 (Е 460), лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний (Е 551), магнію стеарат (Е 470b);

оболонка: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування по 250 мг: білі або майже білі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 250 з одного боку;

дозування по 500 мг: фіолетові, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 500 з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інші антагоністи гормонів і подібні засоби. Абіратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Абіратерону ацетат in vivo метаболізується до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену. Зокрема, абіратерон селективно інгібує фермент 17α-гідроксилазу / C17,

20-ліазу (CYP17), і безпосередньо блокує перетворення прегненолону в 17OH прегненолон і його перетворення в ДГЕА. Це гальмування призводить до блокади виробництва глюкокортикоїдів (наприклад, кортизолу), біосинтезу естрогену (естрон, естрадіол) у корі надниркових залоз та біосинтезу андрогенів (ДГЕА і тестостерону) в яєчках, надниркових залозах і простаті, а також у пухлині.

Андрогенчутливий рак передміхурової залози відповідає на лікування, яке знижує рівень андрогенів. Однак терапія, спрямована на зниження рівня андрогенів, зокрема застосування агоністів лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) або проведення орхіектомії, знижує продукування андрогенів у яєчках, але не впливає на продукування андрогенів наднирковими залозами або тканинами пухлини. Лікування із застосуванням абіратерону знижує сироватковий рівень тестостерону до невизначуваних показників при одночасному застосуванні з агоністами ЛГРГ (або проведення орхіектомії).

Фармакодинаміка

Абіратерон зменшує рівні сироваткового тестостерону та інших андрогенів сильніше, ніж агоністи ЛГРГ або орхіектомія. Виробництво мінералокортикоїдів (кортикостерону) збільшується через припинення регуляції АКТГ кортизолу. Тому секрецію АКТГ необхідно пригнічувати одночасним прийомом преднізолону / преднізону. Cпецифічний антиген передміхурової залози (ПСА) є біологічним маркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. У процесі клінічного дослідження ІІІ фази у пацієнтів після невдало проведеної хіміотерапії із застосуванням таксанів, у пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат (38 %), порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (10 %), відзначалося зниження рівня ПСА не менше ніж на 50 % початкового рівня.

Вплив на інтервал QT

У дослідженні серцево-судинної безпеки не спостерігалося значущих або клінічно значущих впливів абіратерону ацетату на інтервал QT/QTc у пацієнтів.

Застосування спіронолактону

Пацієнтам у базових клінічних дослідженнях з абіратероном не дозволялося використовувати спіронолактон, оскільки спіронолактон зв'язується з андрогенним рецептором і може призвести до підвищення рівня ПСА.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику абіратерону та абіратерону ацетату досліджували у здорових добровольців, пацієнтів з метастазуючим раком передміхурової залози та пацієнтів без раку з печінковою або нирковою недостатністю. Абіратерону ацетат швидко метаболізується in vivo до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність не досліджувалася. Після перорального застосування абіратерону ацетату натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається через

2 години. Застосування абіратерону ацетату разом з їжею порівняно з прийомом препарату натще призводить майже до 10-кратного підвищення AUC та майже до 17-кратного підвищення Cmax абіратерону залежно від вмісту жирів у їжі. Тому прийом абіратерону ацетату під час вживання їжі потенційно може призвести до варіювання системної дії лікарського засобу. Даний лікарський засіб не можна приймати з їжею (щонайменше через 2 години після їди, а також слід уникати прийому їжі протягом 1 години після застосування лікарського засобу). Таблетки необхідно ковтати не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування абіратерону з білками плазми крові людини становить 99,8 %. Об’єм розподілу дорівнює 5630 л, вказуючи на те, що абіратерон широко розподіляється у периферичних тканинах.

Метаболізм

Після перорального застосування абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, а потім метаболізується шляхом сульфатування, гідроксилювання і окиснення переважно в печінці. Більша частина циркулюючої радіоактивності (близько 92 %) знаходиться у формі метаболітів абіратерону. З 15 виявлених метаболітів два основних метаболіти – це абіратерон сульфат і N-оксид абіратерон сульфат, на кожен з яких припадає 43 % загальної радіоактивності.

Виведення

Середній період напіввиведення абіратерону з плазми крові становить приблизно 15 годин. Приблизно 88 % дози виявлялося у калі та приблизно 5 % - у сечі. Основними компонентами, які виділяються з калом, є незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55 % та 22 % від призначеної дози відповідно).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетику абіратерону ацетату оцінювали у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас A і В за класифікацією Чайлда-П’ю відповідно) і у контрольної групи здорових добровольців. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу в дозі 1000 мг підвищувався приблизно на 11 % та 260 % у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості відповідно. Середній період напіввиведення абіратерону подовжувався приблизно до 18 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня і приблизно до 19 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня.

У ще одному дослідженні фармакокінетику абіратерону оцінювали у 8 пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда‑П’ю) та 8 здорових добровольців з нормальною функцією печінки. Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки AUC абіратерону збільшувалася на 600 %, а фракція незв’язаної діючої речовини ‑ на 80 %.

Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня підбір дози не потрібен.

Слід з обережністю застосовувати абіратерон пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, у яких розвивається гепатотоксичність у процесі лікування із застосуванням абіратерону, може бути потрібне призупинення лікування та корекція дози (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на постійному гемодіалізі та контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу в дозі 1000 мг не підвищувався у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходилися на гемодіалізі. При застосуванні лікарського засобу пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи тяжку ниркову недостатність, у зниженні дози немає потреби. Однак слід з обережністю призначати абіратерон хворим на рак передміхурової залози з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані про застосування абіратерону таким пацієнтам відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Показаний для застосування у комбінації з преднізоном або преднізолоном для лікування:

· вперше діагностованого метастатичного гормонально чутливого раку передміхурової залози високого ризику у дорослих чоловіків у комбінації з андрогенною деприваційною терапією;

· метастазуючого кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (мКРРПЗ) з безсимптомним або м’яким перебігом у дорослих чоловіків після незадовільного результату андрогенної деприваційної терапії та яким хіміотерапія клінічно не показана;

· мКРРПЗ у дорослих чоловіків, захворювання яких прогресує під час або після попередньої хіміотерапії із застосуванням доцетакселу.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин.

· Вагітним та жінкам репродуктивного віку (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

· Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»)

· З преднізоном або преднізолоном протипоказаний у комбінації з Ra-223 (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив їжі на абіратерону ацетат

Застосування з їжею значною мірою підвищує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу з їжею не встановлені, тому даний лікарський засіб не можна застосовувати разом з їжею (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Вплив інших лікарських засобів на абіратерон

У процесі дослідження фармакокінетичних взаємодій з участю здорових добровольців, які спочатку застосовували рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, у дозі 600 мг на добу протягом 6 днів, а потім разову дозу 1000 мг абіратерону ацетату, середній рівень AUC∞ абіратерону у плазмі крові знижувався на 55 %.

Слід уникати застосування сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій звичайний Hypericum perforatum), за винятком випадків відсутності терапевтичної альтернативи.

В окремому клінічному дослідженні з участю здорових добровольців одночасне застосування кетоконазолу, сильного інгібітора CYP3A4, не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику абіратерону.

Вплив абіратерону на інші лікарські засоби

Абіратерон є інгібітором печінкових ферментів CYP2D6 та CYP2C8, за допомогою яких відбувається метаболізм лікарських засобів. У процесі дослідження, яке проводили з метою визначення ефектів абіратерону ацетату (з преднізоном) на одноразову дозу декстрометорфану (субстрату CYP2D6), AUC декстрометорфану підвищувалася приблизно у 2,9 раза. Значення AUC24 для декстрорфану, активного метаболіту декстрометорфану, підвищувалося приблизно на 33 %.

Рекомендується з обережністю застосовувати даний лікарський засіб з лікарськими засобами, що активуються або метаболізуються CYP2D6, зокрема з лікарськими засобами, які мають вузький терапевтичний індекс. Тому слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу, який метаболізується CYP2D6 та має вузький терапевтичний індекс. Такими лікарськими засобами, зокрема, є метопролол, пропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон, трамадол (трьом останнім необхідний CYP2D6 для утворення активних аналгезуючих метаболітів).

У процесі дослідження CYP2C8 лікарських взаємодій з участю здорових добровольців при застосуванні піоглітазону з разовою дозою 1000 мг абіратерону ацетату AUC піоглітазону збільшувалася на 46 %, AUC кожного з активних метаболітів піоглітазону M‑III та M‑IV знижувалися на 10 %. Хоча ці результати вказують на відсутність клінічно важливого збільшення системного впливу лікарських засобів, які метаболізуються переважно за допомогою CYP2C8, при одночасному застосуванні їх з абіратероном ацетатом за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо ознак токсичності, пов’язаної з одночасним застосуванням субстратів CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом. Приклади лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C8, включають піоглітазон та репаглінід (див. розділ «Особливості застосування»).

Головні метаболіти абіратерону – абіратерону сульфат та N-оксид абіратерону сульфат – in vitro продемонстрували пригнічення транспортера OATP1B1. Як наслідок, це може призвести до підвищення концентрації лікарських засобів, що виводяться за допомогою OATP1B1. Клінічних даних для підтвердження транспортерзалежних взаємодій немає.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Оскільки андроген-деприваційна терапія може призвести до подовження інтервалу QT, слід з обережністю застосовувати абіратерон з лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, або препаратами, що можуть спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні препарати (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування зі спіронолактоном Спіронолактон зв’язується з рецепторами андрогену, що може призвести до підвищення рівня специфічного антигену передміхурової залози (ПСА). Одночасне застосування з абіратероном не рекомендується (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливості застосування.

Артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія та затримка рідини і серцева недостатність через надлишок мінералокортикоїдів

Абіратерону ацетат може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі (див. розділ «Побічні реакції») внаслідок підвищення рівня мінералокортикоїдів, що є результатом пригнічення CYP17 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Одночасне застосування кортикостероїдів пригнічує активність адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та ступеня тяжкості цих побічних ефектів. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб при лікуванні пацієнтів, у яких загострення основного захворювання може проявлятися підвищенням артеріального тиску, гіпокаліємією (на тлі прийому серцевих глікозидів) або затримкою рідини, наприклад при серцевій недостатності, тяжкій або нестабільній стенокардії, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або шлуночковій аритмії, та пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Абіратерон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. З досліджень ІІІ фази із застосуванням абіратерону ацетату виключали пацієнтів із неконтрольованою гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, про що свідчать інфаркт міокарда або артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. З досліджень з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана, виключали пацієнтів з фібриляцією передсердь та іншими видами серцевих аритмій, що потребували медичного втручання. Безпека застосування лікарського засобу для пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка ˂ 50 % або серцевою недостатністю ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) чи серцевою недостатністю від

ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана) не встановлена (див. розділ «Побічні реакції»).

Перед початком лікування пацієнтів зі значним ризиком виникнення застійної серцевої недостатності (наприклад, із серцевою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією або ішемічною хворобою серця в анамнезі) потрібно провести оцінку серцевої діяльності (наприклад, за допомогою ехокардіограми). Слід пролікувати серцеву недостатність та оптимізувати серцеву функцію перед початком терапії даним лікарським засобом. Необхідно контролювати артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини. Під час лікування слід вимірювати артеріальний тиск, рівень калію, затримку рідини (збільшення маси тіла, периферичний набряк) та інші прояви застійної серцевої недостатності кожні

2 тижні протягом перших трьох місяців та у подальшому кожного місяця, відхилення слід коригувати. У пацієнтів, у яких спостерігалася гіпокаліємія на тлі застосування даного лікарського засобу, спостерігалося подовження інтервалу QT. При клінічно значущих відхиленнях функції серця слід проводити відповідну терапію та у разі необхідності розглянути доцільність припинення лікування препаратом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність та печінкова недостатність

У процесі клінічних досліджень повідомляли про випадки вираженого підвищення рівня печінкових ферментів, що потребувало відміни лікування або коригування дози лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати рівні сироваткових трансаміназ перед застосуванням даного лікарського засобу, а також кожні 2 тижні протягом перших

3 місяців лікування, а потім – щомісяця. У разі розвитку клінічних симптомів або ознак, що вказують на розвиток гепатотоксичності, слід негайно визначити рівень сироваткових трансаміназ. Якщо рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) перевищує верхній поріг норми більше ніж у 5 разів, лікування слід негайно припинити та провести ретельну оцінку функції печінки. Відновити лікування із застосуванням зниженої дози можна лише за умови нормалізації функції печінки у пацієнта до початкового рівня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі розвитку тяжкої гепатотоксичності (рівень АЛТ або АСТ у 20 разів перевищує верхню межу норми) лікарський засіб слід відмінити і надалі уникати призначення абіратерону. Пацієнти з вірусним гепатитом в активній фазі не брали участі у клінічних дослідженнях, тому немає даних щодо застосування абіратерону цій групі пацієнтів.

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Слід з обережністю застосовувати абіратерон пацієнтам з помірною печінковою недостатністю і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»). Не слід застосовувати абіратерон пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності та фульмінантного гепатиту, деякі з них мали летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).

Відміна кортикостероїдів та локалізація стресових ситуацій

У разі відміни преднізону або преднізолону слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо проявів недостатності кори надниркових залоз. Якщо прийом абіратерону продовжується після відміни кортикостероїдів, слід відслідковувати стан пацієнта щодо надлишку мінералокортикоїдів.

Якщо пацієнт переніс тяжку стресову ситуацію, йому можуть бути показані підвищені дози преднізону або преднізолону впродовж та після стресової ситуації.

Щільність кісток

У чоловіків з метастазуючим раком простати (кастраційно-резистентний рак передміхурової залози) можливе зниження щільності кісткової тканини. Застосування абіратерону в комбінації з глюкокортикостероїдами може посилити цей ефект.

Попереднє застосування кетоконазолу

Можна очікувати більш низькі показники чутливості до абіратерону у пацієнтів, які раніше отримували кетоконазол для лікування раку простати.

Гіперглікемія

Застосування глюкокортикоїдів може збільшувати гіперглікемію, тому пацієнтам із цукровим діабетом слід часто вимірювати рівень цукру в крові.

Гіпоглікемія

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії при застосуванні абіратерону разом з преднізоном / преднізолоном пацієнтам із ризиком розвитку цукрового діабету, які отримували піоглітазон або репаглінід (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»); тому слід часто контролювати рівень цукру в крові хворих на цукровий діабет.

Застосування з хіміотерапією

Безпека та ефективність одночасного застосування абіратерону з цитотоксичною хіміотерапією не встановлені.

Потенційні ризики

У чоловіків з метастазуючим кастраційно-резистентним раком простати, включаючи тих, хто проходить терапію абіратероном, можуть виникати анемія та статева дисфункція.

Вплив на скелетно-м’язову систему

Повідомлялось про випадки міопатії та рабдоміолізу у пацієнтів, які застосовували абіратерону ацетат. Здебільшого такі явища виникали протягом перших 6 місяців терапії та зникали після відміни лікарського засобу. Слід бути обережними при одночасному застосуванні абіратерону та лікарських засобів, асоційованих із розвитком міопатії / рабдоміолізу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Слід уникати одночасного застосування даного лікарського засобу з потужними індукторами CYP3A4, за винятком випадків, коли відсутня терапевтична альтернатива через ризик зниження системного впливу абіратерону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінація абіратерону та преднізону / преднізолону з Ra-223

Через підвищений ризик переломів та тенденцію до підвищеної летальності у пацієнтів з раком передміхурової залози без симптомів або з мало вираженими симптомами, що спостерігались у клінічних дослідженнях, лікування абіратероном та преднізоном / преднізолоном у комбінації з Ra-223 протипоказане. Не рекомендується розпочинати подальше лікування Ra-223 менше ніж через 5 днів після останнього прийому даного лікарського засобу у комбінації з преднізоном / преднізолоном.

Допоміжні речовини

До складу даного лікарського засобу входить лактоза. У разі встановлення непереносимості цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Даний лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на 1 таблетку, що практично означає відсутність натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Дані щодо застосування абіратерону вагітним жінкам відсутні. Даний лікарський засіб протипоказаний жінкам, які потенційно можуть завагітніти.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Дані про наявність абіратерону або його метаболітів у спермі відсутні. Слід використовувати презерватив при статевому контакті з вагітною жінкою. Якщо пацієнт живе статевим життям із жінкою репродуктивного віку, то слід використовувати презерватив у комбінації з іншими ефективними методами контрацепції. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Вагітність.

Лікарський засіб не призначений для застосування у жінок і протипоказаний вагітним і жінкам, які потенційно можуть завагітніти.

Період лактації.

Лікарський засіб не призначений для застосування у жінок.

Фертильність.

Абіратерон впливав на фертильність тварин під час досліджень, але цей вплив був оборотним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Абіратерон не впливає або проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування.

Таблетки слід приймати натще (щонайменше через 2 години після їди, а також слід уникати прийому їжі протягом 1 години після застосування лікарського засобу). Таблетку приймати цілою, не розжовуючи та не подрібнюючи. Рекомендовано запивати водою.

Рекомендована доза абіратерону становить 1000 мг (4 таблетки по 250 мг або 2 таблетки по 500 мг) як одноразова добова доза. Застосування лікарського засобу разом з їжею збільшує системний вплив абіратерону.

Дозування преднізону або преднізолону

Для лікування метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендована доза преднізону або преднізолону становить 5 мг на добу.

Для лікування метастатичного кастрат-резистентного раку передміхурової залози рекомендована доза преднізону або преднізолону становить 10 мг на добу.

Пацієнтам, яким не проводили хірургічну кастрацію, слід продовжувати медичну кастрацію аналогом ГнРГ упродовж лікування абіратероном.

Перед початком лікування із застосуванням абіратерону слід провести контроль рівня сироваткових трансаміназ, а також контролювати їх рівень кожні 2 тижні впродовж перших 3 місяців лікування, а потім – кожного місяця. Щомісячно слід контролювати рівень артеріального тиску, сироваткового калію та затримку рідини. Пацієнтів із високим ризиком застійної серцевої недостатності слід контролювати кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім - кожного місяця (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з гіпокаліємією в анамнезі або у яких розвивається гіпокаліємія під час лікування абіратероном, слід підтримувати рівень калію ≥ 4,0 мМ.

Пацієнтам, у яких розвивається токсичність ≥ 3 рівня, включаючи артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію, набряк та немінералокортикоїдну токсичність, лікування слід припинити та вжити відповідних лікувальних заходів. Лікування абіратероном можна відновлювати лише після того, як симптоми токсичності знизяться до рівня 1 або зникнуть.

У разі пропуску добової дози як абіратерону, так і преднізону або преднізолону лікування слід відновити наступного дня, застосовуючи звичайну добову дозу.

Гепатотоксичність

Лікування слід негайно призупинити до нормалізації функції печінки у пацієнтів, у яких на тлі лікування розвивається гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує верхню межу норми більше ніж у п’ять разів) (див. розділ «Особливості застосування»). Відновлення лікування можливе після нормалізації рівня функції печінки зі зниженої дози лікарського засобу – 500 мг (2 таблетки по 250 мг або 1 таблетка по 500 мг) 1 раз на добу. У таких пацієнтів слід проводити контроль рівня сироваткових трансаміназ протягом

3 місяців лікування та щомісячно у подальшому. Якщо прояви гепатотоксичності з’являються при прийомі зниженої дози 500 мг на добу, лікування слід припинити.

Якщо у пацієнта на тлі прийому лікарського засобу розвивається тяжка гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує верхню межу норми у 20 разів), лікування абіратероном слід відмінити та у подальшому не відновлювати.

Печінкова недостатність

Пацієнтам із печінковою недостатністю класу А за класифікацією Чайлда-П’ю в анамнезі коригування дози не потрібне.

Було продемонстровано, що середня печінкова недостатність (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) збільшувала системний вплив абіратерону, що застосовували перорально у дозі

1000 мг 1 раз на добу, у 4 рази. Немає даних щодо клінічної безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтам із середньою або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Не можна передбачити коригування дози.

Слід ретельно зважити можливість застосування абіратерону пацієнтам із середньою печінковою недостатністю: користь від лікування повинна значно переважати над потенційним ризиком. Абіратерон не можна застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують корекції дози абіратерону. Немає клінічного досвіду застосування лікарського засобу пацієнтам із раком простати та тяжкою нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні абіратерону даній категорії пацієнтів.

Діти

Препарат не призначений для застосування дітям.

Передозування.

Досвід передозування абіратероном обмежений. Спеціального антидоту не існує.

Лікування. У разі передозування прийом абіратерону слід призупинити і призначити симптоматичне лікування та моніторинг на випадок аритмії, гіпокаліємії та симптомів затримки рідини. Також слід провести оцінку функції печінки.

Побічні реакції.

У зведеному аналізі побічних реакцій, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень ІІІ фази при прийомі абіратерону з частотою ≥ 10 %, були: периферичний набряк, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ. Інші важливі побічні реакції включали розлади серця, гепатотоксичність, переломи кісток та алергічний альвеоліт.

Абіратерон може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини як фармакодинамічний наслідок механізму дії. Під час клінічних досліджень ІІІ фази очікувані мінералокортикоїдні побічні реакції частіше спостерігались у пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, порівняно з тими, хто приймав плацебо: гіпокаліємія 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія 22 % проти 16 % та затримка рідини (периферичний набряк) 23 % проти 17 % відповідно. У пацієнтів, які отримували лікування абіратерону ацетатом, порівняно з тими, хто приймав плацебо, гіпокаліємія III та IV рівня за шкалою токсичності побічних реакцій СТС спостерігалися у 6 % проти 1 % пацієнтів відповідно, артеріальна гіпертензія III та IV рівня за шкалою токсичності побічних реакцій СТС – у 7 % проти 5 % пацієнтів відповідно та затримка рідини (периферичний набряк) III та IV рівня за шкалою токсичності побічних реакцій СТС – у 1 % проти 1 % пацієнтів відповідно. Мінералокортикоїдні реакції зазвичай можна успішно коригувати за допомогою медикаментозного лікування. Одночасний прийом кортикостероїдів знижує частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У процесі досліджень пацієнтів із метастазуючим раком простати, які застосовували ГнРГ аналог або в яких була проведена орхіектомія, абіратерон застосовували у дозі 1000 мг/добу у комбінації з преднізоном або преднізолоном (5 мг або 10 мг на добу залежно від показання).

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень та у постмаркетинговий період із застосуванням абіратерону, наведені в таблиці за категоріями частоти проявів: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000); рідкісні (< 1/10000) та частота невідома (частота не може бути встановлена з доступних даних).

У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості проявів.

*Серцева недостатність також включає застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка та зменшення фракції викиду.

** Переломи, включаючи остеопороз та всі види переломів, за винятком патологічних переломів.

^а Спонтанні повідомлення постмаркетингового періоду.

^b Підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, включаючи підвищення AЛT, підвищення ACT, порушення функції печінки.

Побічні реакції III ступеня за шкалою СТС, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали абіратерон: гіпокаліємія (5 %); інфекції сечовидільної системи (2 %), підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (4 %), артеріальна гіпертензія (6 %), переломи (2 %); периферичний набряк, серцева недостатність, миготлива аритмія (по 1 %). Побічні реакції III ступеня за шкалою СТС, такі як гіпертригліцеридемія та стенокардія, спостерігалися у < 1 % пацієнтів. Побічні реакції IV ступеня за шкалою СТС, такі як інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, гіпокаліємія, серцева недостатність, миготлива аритмія та переломи, спостерігалися у < 1 % пацієнтів.

Більшість випадків артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії спостерігалося у гормоночутливої популяції. Повідомляли про гіпертензію у 36,7 % пацієнтів у гормоночутливій популяції порівняно з 11,8 % та 20,2 % у дослідженнях з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію та з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана відповідно. Гіпокаліємія спостерігалася у 20,4 % пацієнтів у гормоночутливій популяції порівняно з 19,2 % та 14,9 % у дослідженнях з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію, та з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана відповідно.

Опис окремих побічних реакцій

Серцево-судинні побічні реакції

З досліджень ІІІ фази виключали пацієнтів із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, такими як інфаркт міокарда, артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженнях (ті, які приймали абіратерон, та ті, які отримували плацебо), одночасно отримували лікування, яке знижувало рівень андрогенів, із застосуванням агоністів ЛГРГ, що було асоційовано з виникненням діабету, інфаркту міокарда, інсульту та раптовою серцевою смертю. Частота серцево-судинних побічних реакцій під час фази ІІІ досліджень серед пацієнтів, які отримували абіратерон, та пацієнтів, які отримували плацебо, була такою: фібриляція передсердь – 2,6 % проти 2,0 %, тахікардія – 1,9 % проти 1,0 %, стенокардія – 1,7 % проти 0,8 %, серцева недостатність – 0,7 % проти 0,2 %, аритмія – 0,7 % проти 0,5 %.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності з підвищенням рівня АЛТ, АСТ та загального білірубіну серед пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Дослідження

ІІІ фази клінічних досліджень показали, що гепатотоксичність ІІІ та ІV рівня (підвищення АСТ і АЛТ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми та білірубіну більше ніж у 1,5 раза від верхньої межі норми) спостерігалося приблизно у 6 % пацієнтів, яким застосовували абіратерон, зазвичай протягом перших трьох місяців лікування.

У гормоночутливій популяції гепатотоксичність ІІІ або ІV ступеня спостерігалася у 8,4 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Застосування абіратерону ацетату було припинено у 10 пацієнтів через гепатотоксичність; з них 2 пацієнти мали гепатотоксичність ІІ ступеня, 6 – мали гепатотоксичність ІІІ ступеня, а 2 – гепатотоксичність ІV ступеня без летальних наслідків. У клінічних дослідженнях ІІІ фази порушення функції печінки частіше спостерігалися у пацієнтів, у яких рівень АЛТ або АСТ до початку лікування був підвищений, ніж у пацієнтів з нормальними значеннями АЛТ та АСТ до початку лікування. При підвищенні АЛТ або AСТ більше ніж у 5 разів або підвищенні рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми лікування абіратероном призупиняли або припиняли. У двох випадках відбулося значне підвищення показників функціональних печінкових проб. У цих пацієнтів з нормальною функцією печінки до лікування мало місце підвищення АЛТ або АСТ на тлі лікування у 15–40 разів від верхньої межі норми та підвищення рівня білірубіну у 2–6 разів від верхньої межі норми. Після припинення лікування в обох пацієнтів спостерігалася нормалізація печінкових проб, одному пацієнтові відновили застосування абіратерону без повторного підвищення печінкових ферментів. У дослідженні з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана, токсичність ІІІ‑ІV рівня з підвищенням рівня АЛТ або AСТ спостерігалась у 35 (6,5 %) пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Підвищення рівня амінотрансфераз було відкориговане у всіх, крім 3 пацієнтів (2 з новими множинними метастазами у печінку та

1 - з підвищенням АСТ приблизно через 3 тижні після останньої дози абіратерону ацетату). У клінічних дослідженнях ІІІ фази про припинення лікування через підвищення АЛТ та АСТ або порушення функції печінки повідомляли в 1,1 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Летальних наслідків не зафіксовано.

У клінічних випробуваннях ризик розвитку гепатотоксичності був зменшений шляхом виключення пацієнтів із гепатитом або значними порушеннями печінкових тестів до початку лікування. З дослідження гормоночутливої популяції були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми, білірубіну > 1,5 раза від верхньої межі норми, а також пацієнти з активним або симптоматичним вірусним гепатитом або хронічним захворюванням печінки; з асцитом або шлунково-кишковими кровотечами внаслідок порушення функції печінки. З дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію, були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та АСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми у разі відсутності метастазів у печінку та більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми при наявності метастазів у печінку. З дослідження з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана, були виключені пацієнти з метастазами в печінку, а також пацієнти з початковим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ніж у 2,5 раза верхню межу норми. Підвищення показників печінкових проб у пацієнтів, які беруть участь у клінічних випробуваннях, відслідковували та контролювали шляхом переривання лікування та повторного його призначення лише після повернення печінкових тестів у пацієнта до базового рівня. Пацієнтам із підвищенням рівня AЛТ або AСТ більше ніж у 20 разів від верхньої межі норми повторне лікування не призначали. Безпека повторного призначення лікування таким пацієнтам невідома. Механізм гепатотоксичності не вивчений.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не потрібні жодні особливі умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

250 мг: по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 12 блістерів у картонній коробці;

500 мг: по 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лек Фармацевтична компанія д.д.

Ремедіка Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія.

вул. Ахарнон, Лімассол Індастріал Істейт, 3056 Лімассол, Кіпр.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України