Фармакодинаміка
Фостер містить беклометазону дипропіонат та формотерол, що мають різні механізми дії та проявляють адитивний ефект щодо зниження частоти загострень бронхіальної астми аналогічно до інших комбінованих препаратів, що містять інгаляційні кортикостероїди та бета2-агоністи.
Беклометазону дипропіонат
Беклометазону дипропіонат – інгаляційний глюкокортикостероїд (ГКС), який у рекомендованих дозах чинить протизапальну дію, призводячи до полегшення симптомів та зниження частоти загострень бронхіальної астми, при цьому має меншу частоту побічних ефектів ніж системні ГКС.
Формотерол
Формотерол – селективний агоніст бета2-адренергічних рецепторів, який викликає релаксацію гладкої мускулатури бронхів у пацієнтів з оборотною обструкцією дихальних шляхів. Бронхолітична дія настає швидко, протягом 1–3 хвилин після інгаляції, та зберігається протягом 12 годин після одноразової дози.
Бронхіальна астма
Клінічна ефективність підтримуючої терапії препаратом Фостер
Клінічні випробування за участю дорослих пацієнтів показали, що додавання формотеролу до беклометазону дипропіонату полегшувало симптоми астми, покращувало показники, що характеризують функцію легень, та знижувало частоту загострень захворювання.
У 24-тижневому дослідженні вплив препарату Фостер на дихальну функцію легень щонайменше дорівнював впливу довільного поєднання беклометазону дипропіонату та формотеролу і перевищив рівень впливу беклометазону дипропіонату, що застосовувався окремо.
Клінічна ефективність підтримуючої терапії та застосування препарату Фостер для полегшення симптомів
У 48-тижневому дослідженні за участю 1701 пацієнта з астмою ефективність застосування препарату Фостер як підтримуючої терапії (1 інгаляція BID) та для полегшення симптомів (до 8 натисків на дозуючий пристрій у день) порівнювалася із застосуванням препарату Фостер як підтримуючої терапії (1 інгаляція BID) з додаванням у разі необхідності сальбутамолу дорослим пацієнтам з неконтрольованою бронхіальною астмою від помірного до тяжкого ступеня. Результати дослідження показали, що застосування препарату Фостер як підтримуючої терапії та для полегшення симптомів значно подовжує час до першого тяжкого загострення* у порівнянні з його використанням як підтримуючої терапії з додаванням у разі необхідності сальбутамолу (р ITT та РР популяцій). Кількість тяжких загострень бронхіальної астми (пацієнти/рік) була суттєво знижена у групі пацієнтів, що застосовували підтримуючу терапію та терапію для полегшення симптомів, порівняно з групою пацієнтів, що застосовували сальбутамол: 0,1476 проти 0,2239 відповідно (статистично значуще зниження: р
Примітка*: тяжкі загострення були визначені як посилення симптомів бронхіальної астми, що призвело до госпіталізації або надання екстреної медичної допомоги, або до необхідності призначення системних стероїдів протягом понад 3 дні.
У іншому клінічному дослідженні застосування разової дози препарату Фостер (100+6 мкг) забезпечувало швидкий бронходилатаційний ефект і негайне полегшення симптомів задишки подібно до ефекту застосування сальбутамолу у дозі 200 мкг у хворих на бронхіальну астму, яким вводили метахолін для індукції бронхоспазму.
Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ)
У двох 48-тижневих дослідженнях оцінювався вплив на функцію легень і частоту настання загострень (визначали за призначенням пероральних стероїдів та/або курсу антибіотиків, та/або госпіталізації) у хворих з тяжким ХОЗЛ (30 % 1% %).
Одне ключове дослідження показало значне поліпшення функції легень (первинна зміна кінцевої точки у pre-dose (вихідні значення) ОФВ1) у порівнянні з формотеролом після 12 тижнів лікування (скоригована середня різниця між препаратом Фостер і формотеролом – 69 мл), а також при кожному відвідуванні клініки протягом усього періоду лікування (48 тижнів). Дослідження показало, що середнє число загострень (пацієнт/рік) (частота настання загострення, комбінована первинна кінцева точка) статистично достовірно знижується при використанні препарату Фостер у порівнянні з лікуванням формотеролом (скоригована середня частота 0,80 у порівнянні з 1,12 у групі формотеролу, коригувальний коефіцієнт 0,72, р
Інше ключове рандомізоване дослідження з трьома паралельними групами, яке проводилось за участю 718 пацієнтів, підтвердило перевагу застосування препарату Фостер відносно лікування формотеролом за показником зміни початкового ОФВ1 у кінці лікування (48 тижнів) і продемонструвало не меншу ефективність препарату Фостер у порівнянні з фіксованою комбінацією будесонід/формотерол за тим самим параметром.
Фармакокінетика
Системний вплив діючих речовин беклометазону дипропіонату та формотеролу у фіксованій комбінації препарату Фостер порівнювався з впливом окремих компонентів.
У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які застосовували одноразову дозу фіксованої комбінації препарату Фостер (4 натиски по 100+6 мкг) або одноразову дозу беклометазону дипропіонату CFC (4 натиски по 250 мкг) та формотеролу HFA (4 натиски по 6 мкг), AUC основного активного метаболіту беклометазону дипропіонату (беклометазон-17-монопропіонат) та його максимальна концентрація у плазмі крові були відповідно на 35 % та 19 % нижчі для фіксованої комбінації, ніж для лікарської форми немікронізованого беклометазону дипропіонату CFC, але відносна швидкість абсорбції була більш високою (0,5 години порівняно з 2 годинами) для фіксованої комбінації у порівнянні з лікарською формою немікронізованого беклометазону дипропіонату CFC.
Для формотеролу максимальна концентрація у плазмі крові була аналогічною після застосування фіксованої або тимчасової комбінації, але системний вплив був трохи вищий після застосування препарату Фостер, ніж після введення тимчасової комбінації.
Докази фармакокінетичної або фармакодинамічної (системної) взаємодії між беклометазону дипропіонатом та формотеролом відсутні.
У досліджені, проведеному за участю здорових добровольців, при використанні спейсера Aerochamber Plus® доставка у легені активного метаболіту беклометазону дипропіонату – беклометазону-17-монопропіонату – та формотеролу збільшилась на 41 % та 45 % відповідно, у порівнянні з використанням стандартного пристрою. Загальний системний вплив був незмінений для формотеролу, скорочений на 10 % для беклометазону-17-монопропіонату та підвищений для незміненого беклометазону дипропіонату.
Дослідження відкладення у легенях, що проводились за участю пацієнтів зі стабільним ХОЗЛ, здорових добровольців та пацієнтів з бронхіальною астмою, показали, що у середньому 33 % номінальної дози відкладається у легенях пацієнтів з ХОЗЛ порівняно з 34 % у здорових добровольців та 31 % у пацієнтів з бронхіальною астмою. Вміст беклометазону-17-монопропіонату та формотеролу у плазмі крові був порівняним у всіх трьох групах протягом 24 годин після інгаляції. Загальний вплив беклометазону дипропіонату був вищим у пацієнтів з ХОЗЛ у порівнянні з впливом у пацієнтів з бронхіальною астмою та у здорових добровольців.
Беклометазону дипропіонат
Беклометазону дипропіонат є попередником активної речовини зі слабкою спорідненістю з глюкокортикоїдними рецепторами та гідролізується за допомогою естераз в активний метаболіт беклометазону-17-монопропіонат, який має більш сильну місцеву протизапальну дію у порівнянні з його попередником – беклометазону дипропіонатом.
Абсорбція, розподіл та біотрансформація
Інгаляційний беклометазону дипропіонат швидко абсорбується через легені; перед цим відбувається інтенсивне перетворення за допомогою естераз у відповідний активний метаболіт – беклометазону-17-монопропіонат, який виявляється у більшості тканин. Системна біодоступність активного метаболіту формується з дози, що абсорбується з легень (36 %), та з дози, що абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність беклометазону дипропіонату, що застосовувався перорально, незначна, однак перетворення у беклометазон-17-монопропіонат призводить до абсорбції 41 % дози у формі активного метаболіту.
Зі збільшенням дози, що вдихається, системний вплив збільшується приблизно лінійно.
Абсолютна біодоступність після вдихання складає приблизно 2 % та 62 % від номінальної дози для незміненого беклометазону дипропіонату та беклометазону-17-монопропіонату відповідно.
Після внутрішньовенного введення розподіл беклометазону дипропіонату та його активного метаболіту характеризується високим плазмовим кліренсом (150 л/год та 120 л/год відповідно) з малим об’ємом розподілу у рівноважному стані беклометазону дипропіонату (20 л) та більш значним розподілом у тканинах його активного метаболіту (424 л).
Зв'язування з білками плазми помірно високе.
Виведення
Виведення з калом є основним шляхом виведення беклометазону дипропіонату, переважно у формі полярних метаболітів. Ниркова екскреція беклометазону дипропіонату та його метаболітів незначна. Термінальний період напіввиведення становить 0,5 год та 2,7 год для беклометазону дипропіонату та беклометазону-17-монопропіонату відповідно.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Фармакокінетика беклометазону дипропіонату у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалась; проте, оскільки беклометазону дипропіонат дуже швидко метаболізується за допомогою естераз, що наявні у кишковому соку, плазмі крові, легенях та печінці, з утворенням більш полярних речовин беклометазону-21-монопропіонату, беклометазону-17-монопропіонату та беклометазону, вважається, що печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику та профіль безпеки беклометазону дипропіонату.
Оскільки беклометазону дипропіонат або його метаболіти не були виявлені у сечі, збільшення його системного впливу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалось.
Формотерол
Всмоктування та розподіл
Після інгаляції формотерол всмоктується з легень та зі шлунково-кишкового тракту. Фракція інгаляційної дози, яка потрапляє до шлунково-кишкового тракту після використання дозуючого аерозольного інгалятора (MDI), може варіюватися у межах від 60 до 90 %. Щонайменше 65 % фракції, що застосовувалася перорально, всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу досягається протягом 0,5–1 години після перорального застосування. Зв'язування формотеролу з білками плазми крові становить 61–64 %, а 34 % зв'язується з альбуміном. Було відсутнє насичення зв'язування у діапазоні концентрацій, отриманих при застосуванні терапевтичних доз. Період напіввиведення, встановлений після перорального застосування, становить 2–3 години. Всмоктування формотеролу є лінійним після інгаляції 12–96 мкг формотеролу фумарату.
Біотрансформація
Формотерол метаболізується у значній мірі, основний шлях метаболізму включає пряму кон’югацію з фенольно-гідроксильною групою. Кон'югат з глюкуроновою кислотою є неактивним. Другий основний шлях перетворення включає О-диметилювання після кон’югації з фенольно-2'-гідроксильною групою. Ізоферменти CYP2D6, CYP2C19 та CYP2C9 цитохрому Р450 беруть участь у О-диметилюванні формотеролу. Печінка, очевидно, є первинною ланкою метаболізму. Формотерол не інгібує ферменти CYP450 у терапевтично значущих концентраціях.
Виведення
Сукупне виведення формотеролу із сечею після однократної інгаляції з порошкового інгалятора збільшувалось лінійно у діапазоні доз 12–96 мкг. В середньому відповідно 8 та 25 % дози виводилось у вигляді незміненого та сукупного формотеролу. На основі визначення концентрації у плазмі крові після інгаляції одноразової дози 120 мкг дванадцятьма здоровими добровольцями середній термінальний період напіввиведення дорівнював 10 годинам. (R,R)- та (S,S)-енантіомери становили відповідно близько 40 та 60 % незміненого лікарського засобу, що виводився із сечею. Відносна частка двох енантіомерів залишалась постійною у досліджуваному діапазоні доз, були відсутні докази відносної кумуляції одного енантіомера у порівнянні з іншими у режимі багаторазового дозування.
Після перорального застосування (40–80 мкг) здоровими добровольцями 6–10 % дози виявилось у сечі у незміненому вигляді та до 8 % дози виявилось у формі глюкуроніду.
В цілому 67 % пероральної дози формотеролу виводиться із сечею (головним чином у формі метаболітів), решта дози виводиться з калом. Нирковий кліренс формотеролу складає 150 мл/хв.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів
Ниркова/печінкова недостатність: фармакокінетика формотеролу у пацієнтів з нирковою/печінковою недостатністю не вивчалась, однак, враховуючи, що формотерол виводиться головним чином за рахунок печінкового метаболізму, у пацієнтів з тяжким цирозом печінки можна очікувати посилення дії препарату.
