Карведилол Сандоз

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола 12,5 мг или 25 мг;

другие составляющие:

таблетки по 12,5 мг: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

таблетки по 25 мг: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Карведилол Сандоз®, таблетки по 12,5 мг: темно-розовые круглые, выпуклые таблетки с риской; с гравировкой С3 на одной стороне.

Карведилол Сандоз®, таблетки по 25 мг: круглые, выпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской; с гравировкой С4 на одной стороне.

Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07A G02.

Карведилол – это блокатор адренорецепторов, обнаруживающий многочисленные эффекты. Он блокирует α1-, б1- и β2-адренорецепторы Карведилол оказывает защитное влияние на органы. Карведилол является мощным антиоксидантом и удаляет реактивные радикалы кислорода (функция поглощения). Карведилол представляет собой рацемическую смесь. Оба энантиомера (R[+] и S[-]) обладают одинаковыми α-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол оказывает антипролиферативное влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов. Клинические исследования, которые измеряли различные маркеры во время длительного лечения карведилолом, показали снижение окислительного стресса у пациентов.

Бета-блокирующий эффект не селективен в отношении β1- и β2-адренорецепторов и приписывается S(-)энантиомеру.

Карведилол не имеет своей симпатомиметической активности. Как и пропранолол, он обладает мембраностабилизирующими свойствами. Карведилол ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему путем бета-блокирования, уменьшая высвобождение ренина, поэтому содержание воды является редким явлением.

Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление путем блокировки α1-адренорецепторы. Карведилол снижает АД, повышение которого вызвано фенилэфрином, агонистом α1-адренорецептора, но не повышение, вызванное ангиотензином II.

Карведилол не оказывает нежелательного влияния на липидный профиль. Нормальное соотношение липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) не меняется.

Клиническая эффективность

Артериальная гипертензия

Карведилол приводит к снижению АД у пациентов с артериальной гипертензией благодаря сочетанию β-блокады и α1-опосредованной вазодилатации. Снижение АД не связано с сопутствующим повышением общего периферического сопротивления, которое наблюдается при применении чистых бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечная перфузия и функция почек сохраняются. Установлено, что в период лечения карведилолом ударный объем сердца сохраняется, тогда как общее периферическое сопротивление снижается. Карведилол не влияет на кровоснабжение отдельных органов и сосудов, таких как почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожа, мозг или сонные артерии. Холодные конечности и ранняя утомляемость при физической нагрузке наблюдаются редко. Длительный антигипертензивный эффект карведилола был доказан в нескольких контролируемых двойных слепых исследованиях.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол имеет антиишемические (увеличение общего времени под нагрузкой, времени под нагрузкой до появления депрессии сегмента ST 1 мм, а также времени до проявления стенокардии) и антиангинальные свойства, сохраняющиеся в течение длительной терапии. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатической нервной системы. Кроме того, уменьшается предварительная нагрузка (давление в легочной артерии и давление в легочных капиллярах) и постнагрузка желудочков (общее периферическое сопротивление).

Субъективные показатели

Карведилол не влиял на качество жизни, связанную со здоровьем (первичную конечную точку в одном испытании), которая измерялась с помощью стандартного опросника. Однако у большинства испытаний наблюдалось значительное улучшение общего состояния как по оценке пациентов, так и исследователя.

Нарушение функции почек

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с большим количеством пациентов (>4 000) с легким и умеренным хроническим нарушением функции почек указывал в пользу лечения карведилолом у пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее с точки зрения уменьшения общей смертности, а также частоты явлений сердечной недостаточности

Абсорбция

После приема капсул 25 мг у здоровых добровольцев карведилол быстро абсорбируется, причем максимальная концентрация в плазме крови (CМакс), что достигается примерно через 1,5 часа (TМакс), равно 21 мг/л. Существует линейная зависимость между значениями CМакс и дозой.

После перорального приема карведилол подлежит широкому метаболизму первого прохождения, в результате чего абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет примерно 25%. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, а S-(-)-энантиомеры, как оказывается, метаболизируются быстрее, чем R-(+)-энантиомеры, что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15% по сравнению с 31% для R-(+)-энантиомеров. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в два раза превышает следующую
S-карведилол.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом оттока транспортера.
P-гликопротеин. Роль Р-гликопротеина в доступности карведилола также подтверждалась у здоровых добровольцев in vivo.

Распределение

Лекарственное средство Карведилол Сандоз® высоколипофильный, а его связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95%. Его объем распределения (VDSS) колеблется от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация

У всех исследованных видов животных и людей лекарственное средство Карведилол Сандоз® почти полностью метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации в несколько метаболитов. Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце приводят к получению трех активных метаболитов с бета-блокирующей активностью. У животных метаболит 4'-гидроксифенол обладает в 13 раз более мощной бета-блокирующей активностью, чем карведилол. По сравнению с карведилолом эти три активных метаболита оказывают слабый вазодилатирующий эффект. Значение CМакс активных метаболитов достигло следующих значений через 1 час: M2 3,9 нг/мл, M4 4,1 нг/мл, M5 3,3 нг/мл (приблизительно 20% значение карведилола, CМакс 49 нг/мл).

Кроме того, два гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30-80 раз мощнее активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2, могут быть задействованы в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования у здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомеры метаболизируются преимущественно под влиянием CYP2D6, а S-энантиомеры преимущественно под влиянием CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты исследования клинической фармакокинетики у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, у медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрация R- и S-карведилола в плазме крови повышается. Значение генотипа CYP2D6 для фармакокинетики R- и S-карведилола было также поддержано в популяционном исследовании фармакокинетики, в то время как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Это указывает на то, что генетический полиморфизм CYP2D6 может обладать ограниченной клинической значимостью.

Вывод

После перорального приема период полувыведения лекарственного средства Карведилол Сандоз® равняется примерно 6-10 часов. После применения однократной дозы 50 мг карведилола почти 60% секретируется с желчью в виде метаболитов и выводится в течение 11 дней с калом. После перорального приема только приблизительно 16% выводится с мочой в виде карведилола. Менее 2% неизмененного вещества выводится с мочой. После внутривенной инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев плазменный клиренс карведилола составляет около 600 мл/мин, а период полувыведения – почти 2,5 часа. У всех лиц период полувыведения капсулы 50 мг составлял примерно 6,5 ч, что соответствует действительному периоду полуабсорбции капсулы. После приема внутрь общий клиренс S-карведилола примерно вдвое превышает значение R-карведилола.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пациенты с нарушениями функции почек

Долгосрочная терапия карведилолом не влияет на ауторегуляцию почечной перфузии или клубочковую фильтрацию.

У пациентов с артериальной гипертензией с почечной недостаточностью не было зафиксировано существенных изменений в периоде полувыведения и CМакс в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) возрастает на 40-50%, а выведение почками исходного вещества уменьшается. Однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством для пациентов с гипертензией почек. То же касается и пациентов с ХПН, пациентов на диализе и пациентов, перенесших трансплантацию почки. После приема внутрь 10 мг карведилола CМакс в плазме крови достигается через 1-5 часов как в дни диализа, так и в дни без диализа. Через 24 часа вещество не обнаруживается в плазме крови.

Карведилол приводит к постепенному снижению АД как в дни диализа, так и в дни без диализа. Гипотензивный эффект сравним с тем, что наблюдается у пациентов с нормальной почечной функцией. Карведилол не выводится при диализе, поскольку он не проходит через диализную мембрану, возможно, из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Знания, полученные в сравнительном исследовании у пациентов на гемодиализе, показывают, что карведилол превосходит дилтиазем с точки зрения эффективности при тихой ишемии.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени показало, что AUC карведилола у пациентов с нарушениями функции печени возрастает в 6,8 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев.

Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически очевидным нарушением функции печени (см. также разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы» («Особые инструкции по подбору дозы»)).

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем оцениваемый ранее у здоровых добровольцев. Эти результаты указывают на то, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика лекарственного средства Карведилол Сандоз® зависит от возраста пациентов. Концентрация карведилола в плазме крови пожилого возраста на 50% выше, чем у молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста CМакс и AUC могут расти. В таких случаях необходима корректировка дозы.

Возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. В исследовании у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не было выявлено различий в профиле побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Дальнейшее исследование, в которое входили пациенты пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, не выявило никаких отличий для молодых пациентов с точки зрения сообщений о побочных реакциях. Поэтому пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке начальной дозы.

Пациенты детского возраста

Исследование у детей и подростков показало, что клиренс, скорректированный на массу тела у детей и подростков, значительно выше, чем у взрослых.

Эссенциальная гипертензия от легкой до умеренной степени.

Профилактика сердечных приступов при хронической стенокардии.

Лечение стабильной сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класс II-IV по классификации NYHA) ишемического или кардиомиопатического происхождения в комплексной терапии со стандартным лечением (диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA у пациентов, нуждающихся в вспомогательном внутривенном инотропном лечении.
• Хроническая обструктивная заболевание легких.
• Бронхиальная астма (были зарегистрированы 2 летальных случая после астматического статуса – после применения однократной дозы).
• Аллергический ринит.
• Отек гортани.
• Легочное сердце.
• Дисфункция синусового узла (включая синоатриальную блокаду).
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД < 85 мм рт. ст.).
• Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) II и III степени.
• Тяжелая брадикардия (менее 45-50 ударов в минуту в состоянии покоя).
• Кардиогенный шок.
• Сердечный приступ с осложнениями.
• Нарушение функции печени с клиническими проявлениями.
• Метаболический ацидоз.
• Сопутствующее применение ингибиторов МАО (кроме ингибиторов МАО-В).
• Медленный метаболизм дебризохина и мефенитоина.
• Период кормления грудью.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором P-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность транспортируемых с помощью P-гликопротеина лекарственных средств может возрастать. Кроме того, биодоступность карведилола может измениться под влиянием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение влияния дигоксина на 20%. В отличие от пациентов женского пола, у пациентов мужского пола был обнаружен более выраженный эффект. Поэтому тщательный и строгий мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови рекомендуется при инициировании и завершении терапии карведилолом, а также при снижении дозы (см. «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин. Два исследования у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца, получавших пероральный циклоспорин, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол по-видимому увеличивает влияние перорального циклоспорина примерно на 10-20%. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина необходимо снижение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может включать в себя ингибирование кишечного Р-гликопротеина. Из-за большой межиндивидуальной вариабельности рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови после начала терапии карведилолом и правильно откорректировать дозу циклоспорина.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или досистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Метаболизм»). Ниже приведены несколько примеров, зафиксированных у пациентов и здоровых добровольцев. Список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при сопутствующем применении рифампицина влияние карведилола уменьшилось почти на 60%. Зафиксировано снижение влияния карведилола на артериальное систолическое давление. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может основываться на индуцировании кишечного Р-гликопротеина рифампицином. У пациентов, получающих сопутствующий карведилол с рифампицином, необходимо тщательно контролировать бета-блокирующую активность.

Амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно принимавших карведилол и амиодарон, самые низкие концентрации R- и S-карведилола снизились в 2,2 раза по сравнению с пациентами, применявшими карведилол в качестве монотерапии. Воздействие на S-карведилол приписывается дезетиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является мощным ингибитором CYP2C9. Исследование in vitro на печеночных микросомах человека показало, что амиодарон и дезетиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. У пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном, рекомендуется мониторинг бета-блокирующей активности.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение флуоксетина, мощного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с 77-процентным увеличением среднего значения AUC.0-12 R(+)энантиомера и до статистически значимого увеличения значения AUC S(-)энантиомера на 35% по сравнению с группой плацебо. Однако между группами лечения не было отмечено различий в побочных реакциях, АД или частоте сердечных сокращений. Воздействие однократной дозы пароксетина, мощного CYP2D6-ингибитора, на фармакокинетику перорального карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев после приема пероральной однократной дозы. Несмотря на значительное увеличение влияния R- и S-карведилола, у этих здоровых добровольцев не было отмечено клинических эффектов.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и пероральные гипогликемические средства. Эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств могут усилиться. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Пациентам с диабетом рекомендуется регулярный контроль глюкозы в крови (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дигоксин. Комбинированное применение бета-адренорецепторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости (АВ-проводимости).

Верапамил, дилтиазем, амиодарон и другие противоаритмические средства. Как и другие бета-адренорецепторы, пероральные блокаторы кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, амиодарон и другие противоаритмические средства необходимо применять с осторожностью, поскольку при комбинированном применении риск нарушений АВ-проводимости может возрасти. При применении лекарственного средства Карведилол Сандоз® не следует вводить блокаторы кальциевых каналов и противоаритмические средства внутривенно.

Препараты, уменьшающие уровень катехоламинов. Следует тщательно контролировать пациентов, принимающих как препараты с бета-блокирующими свойствами, так и препараты, уменьшающие уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), появление признаков артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Гипотензивные препараты. Как и в случае других бета-блокаторов, лекарственное средство Карведилол Сандоз® может потенцировать эффекты или побочные реакции других препаратов с гипотензивным действием.

Нифедипин. При сопутствующем применении нифедипина и лекарственного средства Карведилол Сандоз® может возникнуть серьезное снижение АД.

Клонидин. Сопутствующее применение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать эффекты снижения АД и сердечного ритма. Когда существует необходимость в прекращении сопутствующего лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить применение бета-блокатора. Доза клонидина может быть снижена через несколько дней после завершения применения лекарственного средства.®.

Одновременный прием лекарственного средства Карведилол Сандоз® и сердечных гликозидов может удлинять время АВ-проводимости: ингибиторы окислительного метаболизма (например, циметидин) увеличивают плазменный уровень лекарственного средства Карведилол Сандоз® (значение AUC карведилола увеличилось на 30%).

Анестетики. Из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов лекарственного средства Карведилол Сандоз® и анестетиков при анестезии рекомендуется тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение НПВС может повысить АД и повлиять на его контроль.

Бета-агонистические бронходилататоры. Некардиоселективные бета-адренорецепторы противодействуют влиянию бронходилататора на бета-агонистические бронходилататоры. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Анестезия и серьезное хирургическое вмешательство

Если существует необходимость в продолжении применения лекарственного средства Карведилол Сандоз® в периоперационном периоде следует с особой осторожностью применять анестетики, подавляющие функцию миокарда, например эфир, циклопропан и трихлорэтилен. Для получения информации о лечении брадикардии и артериальной гипотензии см. См. раздел «Передозировка».

Следует с особой осторожностью применять препарат при следующих состояниях:

• Детский возраст.
• Лабильная или вторичная гипертензия.
• Нестабильная стенокардия.
• Полная блокада ножки пучка Гиса.
• Терминальная стадия перфузии периферических артерий (например, синдром Рейно), поскольку бета-блокаторы могут вызвать появление или обострение симптомов артериальной недостаточности.
• Недавний инфаркт миокарда.
• Тенденция к снижению АД при изменении положения (ортостаз).
• Пациенты, сопутствующие определенным гипотензивным препаратам (блокаторы α1-рецепторов).

Гиперчувствительность

При применении бета-адренорецепторов существует риск повышения чувствительности к аллергенам и частоты возникновения серьезных реакций гиперчувствительности (например, нарушение сердечно-сосудистой регуляции, бронхоспазм, одышка, шок) у пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и пациентов, которые проходят десенсибилизационную терапию. Поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции (SCAR)

Во время лечения карведилолом были зарегистрированы очень редкие случаи тяжелых кожных нежелательных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Карведилол не следует применять пациентам, страдающим тяжелыми кожными реакциями, которые могут быть связаны с карведилолом.

Псориаз

Пациентам с псориазом в анамнезе следует назначать блокаторы бета, в том числе лекарственное средство Карведилол Сандоз.®, только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Синдром отмены

У пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, нуждающихся в прекращении применения лекарственного средства Карведилол Сандоз®, следует постепенно снижать дозу, относящуюся к всем остальным бета-блокаторам.

Брадикардия

В клинических исследованиях у 2% пациентов с артериальной гипертензией и 9% пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалась брадикардия. Если частота сердечных сокращений снижается ниже 55 мин/мин, дозу следует снизить. Артериальная гипотензия была зарегистрирована у 9,7%, потеря сознания – у 3,4% пациентов с сердечной недостаточностью, а соответствующие показатели у пациентов, получавших плацебо, равнялись 3,6% и 2,5% соответственно. Риск появления таких эффектов был самым высоким в первые 30 дней лечения. Этот период соответствует фазе титрования (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов пожилого возраста высокое АД может снизиться после первого приема лекарственного средства Карведилол Сандоз®.

Гипертиреоз

Благодаря бета-блокирующей активности карведилол может маскировать симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия. При внезапной отмене препарата возможно усиление гипертиреоза и развитие гипертиреоидного криза.

Сахарный диабет

Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с сахарным диабетом, поскольку применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может оказывать влияние на уровень глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом следует проинформировать о том, что лекарственное средство Карведилол Сандоз® может усилить резистентность к инсулину и маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии, особенно тахикардию. Неселективные бета-адренорецепторы могут обострить гипогликемию, индуцированную инсулином, и задержать нормализацию уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов.

У пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может привести к обострению гипергликемии, что требует усиления гипогликемической терапии. Рекомендуется внимательно следить за уровнем глюкозы в крови при применении лекарственного средства. Карведилол Сандоз®, корректировать дозы или при необходимости прекратить прием препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом, не требующим применения инсулина, карведилол не влиял на уровень глюкозы в крови натощак и после еды, а также на гликозилированный гемоглобин A1. Также не требовалась корректировка дозы противодиабетических препаратов.

У пациентов с диабетом, которые не нуждались в инсулине, карведилол не имел статистически значимого влияния на результаты теста на толерантность к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией без сахарного диабета с уменьшенной инсулиновой реакцией (метаболическим синдромом) карведилол несколько улучшил инсулиновую реакцию. То же наблюдалось у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, которые не нуждались в инсулине.

Контакте линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть осведомлены о возможном уменьшении слезоотделения.

Сердечная недостаточность

Во время фазы титрования лекарственного средства Карведилол Сандоз® у пациентов с сердечной недостаточностью зарегистрированы случаи нарастания симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. Если возникают такие симптомы, дозу диуретиков следует повысить, тогда как доза лекарственного средства Карведилол Сандоз® должно оставаться неизменным до стабилизации состояния пациента. Может потребоваться временное снижение дозы лекарственного средства Карведилол Сандоз® или прекращение лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, уже получающим дигиталис (например, дигоксин), диуретики и/или ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз®, поскольку дигиталис и лекарственное средство Карведилол Сандоз® могут замедлять АВ-проводимость, а лекарственное средство Карведилол Сандоз® может увеличить уровень дигиталиса (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Функция почек при сердечной недостаточности

Во время лечения карведилолом у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или другими сосудистыми нарушениями и/или почечной недостаточностью наблюдалось обратное ухудшение функции почек. После прекращения применения лекарственного средства показатели функции почек вернулись к исходному уровню. При фазе титрования следует контролировать состояние функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии факторов риска. Если наблюдается ухудшение, следует снизить дозу или прекратить лечение.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой следует назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз® только при достаточной блокировке α-рецепторов. Хотя лекарственное средство Карведилол Сандоз® сочетает в себе эти два фармакологических свойства, до сих пор нет соответствующего опыта. Поэтому нужно с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с феохромоцитомой.

Стенокардия Принцметала

Препараты с неселективной бета-блокирующей активностью могут спровоцировать боль в груди у пациентов со стенокардией Принцметала. Клинический опыт применения карведилола у таких пациентов отсутствует, хотя альфа-блокирующая активность карведилола может предотвратить развитие таких симптомов. Однако следует с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с подозрением на наличие стенокардии Принцметала.

Хроническое обструктивное заболевание легких

β-блокаторы могут усугублять бронхиальную обструкцию, поэтому пациентам с хроническим заболеванием легких не рекомендуется применять эти препараты. Лекарственное средство Карведилол Сандоз® можно с осторожностью назначать пациентам со слабо выраженным заболеванием легких при неэффективности других препаратов. При назначении данного лекарственного средства следует с осторожностью применять минимальную эффективную дозу, чтобы уменьшить ингибирование эндогенных и экзогенных β-антагонистов. Из-за увеличения сопротивления дыхательным путям может возникнуть затруднение дыхания.

Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких были зарегистрированы для участия в клинических исследованиях, если они не нуждались в пероральных и ингаляционных препаратах для лечения этого заболевания. Необходимо строго соблюдать рекомендованную дозу, которую следует уменьшить после возникновения подозрения на бронхоспазм во время фазы титрования (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

При лечении карведилолом иногда наблюдалось легкое повреждение клеток печени. В контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией частота возникновения нарушения функции печени, зарегистрированной побочной реакции, составляла 1,1% (13 из 1142 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 0,9% (4 из 462 человек) у пациентов, получавших плацебо. Один пациент, получавший карведилол в плацебо-контролируемом исследовании, был исключен из-за дисфункции печени.

В контролируемых исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью частота нарушения функции печени, зарегистрированного побочного эффекта, составляла 5,0% (38 из 765 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 4,6% (20 из 437 человек) у пациентов, получавших плацебо.

Трех пациентов, лечившихся карведилолом (0,4%), и двух пациентов, лечившихся плацебо (0,5%), исключили из плацебо-контролируемых исследований из-за дисфункции печени.

Было установлено, что повреждение печени обратным и возникает в виде незначительных клинических симптомов после короткой и длительной терапии. Не было зарегистрировано никаких летальных исходов от дисфункции печени. Лабораторные тесты следует проводить при возникновении первых симптомов/признаков дисфункции печени (например, зуда, потемнения мочи, стойкой анорексии, желтухи, боли при пальпации в верхнем правом квадранте или невыясненных гриппоподобных симптомов). Если лабораторные показатели пациента подтверждают наличие повреждения печени или желтухи, следует прекратить прием карведилола и не восстанавливать лечение.

Пациенту нужно предоставить следующие рекомендации:

• не следует прерывать или прекращать применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® без консультации с лечащим врачом;
• пациенты с сердечной недостаточностью должны обратиться к врачу, если они заметят признаки или симптомы обострения сердечной недостаточности (увеличение массы тела или одышку);
• пациенты могут страдать от снижения АД во время стояния, что может привести к головокружению, а в отдельных случаях – к потере сознания; такие пациенты должны сесть или лечь при появлении таких симптомов;
• пациенты, страдающие усталостью и головокружением, не должны управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами; это также относится ко всем пациентам в начале лечения и в период титрования дозы;
• пациенты должны обратиться к врачу, если замечают головокружение или потерю сознания во время фазы титрования;
• следует принимать лекарственное средство Карведилол Сандоз® при употреблении пищи;
• больные сахарным диабетом должны сообщать врачу о каждом изменении уровня глюкозы в крови;
• пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть осведомлены о возможном уменьшении слезоотделения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения карведилола у беременных женщин ограничен. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

При отсутствии абсолютной необходимости карведилол не следует использовать во время беременности.

Бета-блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидыша или преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут наблюдаться неблагоприятные последствия (особенно гипогликемия и брадикардия). Новорожденные в постнатальном периоде могут подвергаться увеличенному риску сердечных и легочных осложнений. Исследования на животных не предоставили доказательств тератогенности карведилола.

Карведилол противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения карведилолом кормление грудью следует прекратить. Исследования на животных продемонстрировали, что карведилол и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли карведилол в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, в частности липофильных веществ, попадают в человеческое молоко в разных количествах.

Лечение β-блокаторами должно быть прекращено за 72-48 часов до ожидаемой даты рождения. Если это невозможно, нужно следить за новорожденными в течение первых 48-72 часов жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такие исследования не проводились. Из-за возможных побочных реакций (например, головокружение, утомляемость) при применении лекарственного средства Карведилол Сандоз® следует воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с потенциально опасными механизмами. Особое внимание следует уделять в начале лечения, после повышения дозы, при применении других лекарственных средств или при сочетании с алкоголем.

Эссенциальная гипертензия

Взрослые

Начальная дозировка составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг 1 раз в сутки. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг в один или два приема в сутки (не менее 2 нед). Максимальная доза артериальной гипертензии составляет 50 мг.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза: 12,5 мг 1 раз в день. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для надлежащего контроля АД. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг за один или два приема в сутки.

Стенокардия

Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг 2 раза в день. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать максимум до 100 мг в два приема (с интервалом по меньшей мере каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста

Обычно не следует превышать дозу 25 мг 2 раза в день.

Лечение сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класса II-IV по NYHA)

Следует подбирать дозировку индивидуально и тщательно контролировать состояние пациента во время фазы титрования.

Дозу дигиталиса, диуретиков и ингибиторов АПФ следует стабилизировать до начала применения лекарственного средства. Карведилол Сандоз®.

Рекомендуемая доза в начале лечения составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель. Если эта доза хорошо переносится, ее можно постепенно повышать (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 недели) до 6,25 мг 2 раза в сутки, а после этого – до 12,5 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке лекарственного средства. Карведилол). Сандоз® 12,5 мг) и наконец – до 25 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке Карведилола Сандоз® 25 мг). Дозу необходимо титровать до самой высокой дозы, хорошо переносимой пациентом.

Максимальная рекомендованная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела до 85 кг и 50 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед повышением дозы врач должен осмотреть пациента с целью выявления симптомов обострения сердечной недостаточности, вазодилатации (потери АД, головокружения) или брадикардии. Временное обострение сердечной недостаточности или отеки следует лечить, сопутствуя повышенным дозам диуретиков. Однако может потребоваться снижение дозы лекарственного средства.® или временное прекращение лечения.

Если лекарственное средство Карведилол Сандоз® был отменен в течение более двух недель, терапия должна быть восстановлена с применением дозы 3,125 мг с постепенным повышением (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 недели), как описано выше. Симптомы вазодилатации сначала следует лечить понижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, дозу ингибиторов АПФ следует снизить с последующим снижением дозы лекарственного средства. Карведилол Сандоз®. В таких случаях нельзя повышать дозу данного лекарственного средства, пока не прекратятся симптомы обострения сердечной недостаточности и вазодилатации.

Особые инструкции по подбору дозы

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек

Необходимая дозировка должна быть определена отдельно для каждого пациента. Согласно фармакокинетическим показателям Карведилола Сандоз® пациенты с сердечной недостаточностью и умеренным и тяжелым нарушением функции почек не требуют коррекции дозы лекарственного средства Карведилол Сандоз® (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печени

При клинических проявлениях нарушения функции печени применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® противопоказано (см. также разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Способ применения

Таблетки следует проглатывать, запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки не обязательно принимать вместе с едой. Однако пациенты с сердечной недостаточностью принимают таблетки с пищей, чтобы замедлить абсорбцию и уменьшить частоту ортостатических эффектов. Лечение Карведилолом Сандоз® обычно длительным. Как и в случае с другими β-блокаторами, отмена карведилола не должна быть внезапной, а происходит путем снижения дозы в течение нескольких дней (например, снижение дозы наполовину с 3-дневными интервалами). Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Карведилол Сандоз® у пациентов до 18 лет не исследовали, поэтому применение данного лекарственного средства детям не рекомендуется.

Симптомы

Передозировка может вызвать тяжелую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок и остановку сердца. Кроме того, могут возникнуть нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания, а также генерализованные судороги.

Лечение

Кроме обычных лечебных мероприятий необходимо контролировать показатели жизнедеятельности пациента и, при необходимости, корректировать их в условиях интенсивной терапии. В некоторых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких.

Абсорбция карведилола в желудочно-кишечном тракте может уменьшиться при промывании желудка, применении активированного угля и слабительных средств.

Следует уложить больного на спину.

В качестве антидота можно применять следующие лекарственные средства:

При брадикардии

атропин: 0,5-2 мг внутривенно; брадикардия, рефрактерная к лечению, может потребовать использования кардиостимулятора.

При артериальной гипотензии и состоянии шока

При необходимости заменители плазмы и симпатомиметики.

Бета-блокирующий эффект лекарственного средства Карведилол Сандоз® может быть ослаблен и реверсирован путем медленного в/в введения симпатомиметика в различных дозах, в зависимости от массы тела, таких как изопреналин, добутамин, орципреналин или адреналин. Этот эффект зависит от дозы. При необходимости введения препаратов с положительным изотропным действием следует назначать ингибиторы фосфодиэстеразы, например милиринона. При необходимости можно вводить глюкагон (от 1 до 10 мг в/в) с последующей длительной инфузией от 2 до 5 мг/час.

Если периферическая вазодилатация является преимущественной реакцией интоксикации, при непрерывном контроле сердечно-сосудистых заболеваний может потребоваться прием норепинефрина или норадреналина.

В случае бронхоспазмов следует применять β-симпатомиметики (в виде ингаляций или в/в введения в случае недостаточного эффекта) или в/в аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии. При судорогах внутривенно медленно вводить диазепам или клоназепам.

Карведилол нельзя вывести с помощью диализа, поскольку действующее вещество не диализуется, вероятно, из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Важное примечание

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительно. Продолжительность поддерживающей дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.

Частота появления побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень частые (≥1/10); частые (≥ 1/100 – < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 – < 1/100); одиночные (≥ 1/10000 – < 1/1000); редкие (<1/10000).

Нарушения крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Единичные: тромбоцитопения.

Редкие: лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень частые: сердечная недостаточность.

Часто: брадикардия, отек, гиперволемия, задержка жидкости.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны органов зрения

Частые: нарушение зрения, уменьшенное слезотечение (сухость в глазах), раздражение глаз.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе.

Нечасто: запор.

Единичные: сухость во рту.

Общие расстройства

Очень часты: астения (утомляемость).

Часто: отек, боль.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редкие: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны иммунной системы

Редкие: гиперчувствительность (аллергические реакции).

Инфекции и инвазии

Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с диабетом.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в конечностях.

Со стороны нервной системы

Очень часты: головокружение, головные боли.

Частые: обморок, предобморочное состояние.

Нечасто: парестезия.

Психиатрические расстройства

Часто: депрессия, подавленное настроение.

Нечасто: расстройства сна, ночные ужасы, галлюцинации, потеря сознания.

Редкие: психоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: печеночная недостаточность и отклонение функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью.

Единичные: нарушение мочеиспускания.

Редкие: недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: одышка, отек легких, астма у предрасположенных к этому пациентов.

Единичные: заложенность носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, псориатические и лишайные кожные поражения).

Редкие: тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно), артериальная гипертензия.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, обмороки, головные боли и астения обычно носят легкий характер и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержки жидкости могут возникать при повышении доз карведилола (см. «Предупреждение и меры предосторожности»).

Сердечная недостаточность была распространенным нежелательным явлением у пациентов, получавших плацебо и карведилол (14,5 и 15,4% соответственно), у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратное ухудшение функции почек наблюдалось во время терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким АД, ишемической болезнью сердца и диффузной сосудистой болезнью и/или фоновой сердечной недостаточностью (см. раздел «Предупреждение и меры предосторожности»).

Кроме того, наблюдалось следующее:

• увеличение количества жалоб у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно,
• ухудшение диагностированной сердечной недостаточности в отдельных случаях,
• легкое повреждение печени (единичные случаи) (см. раздел «Особенности применения»),
• кожные поражения подобны поражениям при красном плоском лишае,
• инициирование или обострение псориаза,
• из-за возможного увеличения сопротивления дыхательных путей у пациентов с предрасположенностью к бронхоспастическим реакциям могут возникнуть трудности с дыханием или приступы астмы (см. раздел «Особенности применения»).

Пострегистрационный опыт

В период пострегистрационного применения карведилола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают от групп пациентов, количество которых неизвестно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и определить причинную связь с влиянием лекарственного средства.

Со стороны обмена веществ и питания

Благодаря своим β-блокирующим свойствам препарат может привести к возникновению латентного диабета, ухудшению проявлений существующего диабета и нарушению контроля уровня глюкозы в крови (см. «Предупреждение и меры предосторожности»). Наблюдалось нарушение регулирования уровня глюкозы в крови (гипогликемия).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция. Тяжелые нежелательные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

В некоторых случаях сообщалось о недержании мочи у женщин. Симптом исчезает после прекращения применения лекарственного средства.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить блистер в оригинальной коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Салютас Фарма ГмбХ.

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.