Механізм дії.
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків-раміприлу, є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як ангіотензинперетворювальний фермент, або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ, активну судинозвужувальну речовину, та розщеплення брадикініну, який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводять до розширення судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція, для якої, як правило, характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ в середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид – це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретиків, то механізм їх антигіпертензивної дії поки що остаточно не з’ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, зменшенні об’єму позаклітинної рідини і плазми, зміні опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин II.
Фармакодинаміка
Раміприл. Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні, що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1-2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 годин.
При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3-4 тижні. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.
Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).
Гідрохлоротіазид. Що стосується гідрохлоротіазиду, то початок діуретичного ефекту настає приблизно через 2 години і триває протягом 6-12 годин, а максимальний ефект досягається через 4 години.
Антигіпертензивний ефект настає через 3-4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікування.
Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові.
Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду. У ході клінічних досліджень було встановлено, що застосування цієї комбінації призводить до більш значного зниження артеріального тиску, ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію, яка супроводжує діуретичний ефект, імовірно, внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком спричиняє синергічний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика.
Клінічна ефективність та безпека.
Артеріальна гіпертензія легкого або середнього ступеня тяжкості. Ефективність препарату Тритаце Плюс® була продемонстрована у двох дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з есенціальною артеріальною гіпертензією легкого або середнього ступеня тяжкості. Метою першого дослідження (534 пацієнти) був пошук оптимальної дози шляхом порівняння раміприлу (у дозах від 2,5 мг до 10 мг) та гідрохлоротіазиду (у дозах 12,5 мг або 25 мг), які застосувувались окремо та у комбінації. Досліджувані препарати застосовувались протягом 6 тижнів після 2−4-тижневої початкової фази, під час якої пацієнти приймали плацебо. Ефективність оцінювали за показником зниження артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи на спині та у положенні стоячи за період від закінчення початкової фази з прийомом плацебо до кінцевої точки дослідження (останнє вимірювання для кожного пацієнта). Було підтверджено, що ефективною антигіпертензивною дозою раміприлу є 10 мг. Комбінована терапія раміприлом і гідрохлоротіазидом забезпечувала статистично значущо більше зниження артеріального тиску у порівнянні з раміприлом або гідрохлоротіазидом як монотерапією (p < 0,05 для більшості порівнянь); раміприл у дозі 10 мг був більш ефективним при застосуванні у комбінації з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг або 25 мг, ніж як монотерапія. В цілому найбільше середнє зниження систолічного артеріального тиску (САТ) та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) досягалося при застосуванні раміприлу у дозі 5 мг або 10 мг у комбінації з гідрохлоротіазидом у дозі 12,5 мг або 25 мг.
Друге дослідження (192 пацієнти) було подвійно сліпим, рандомізованим дослідженням у паралельних групах з 4-тижневим початковим періодом, під час якого пацієнти приймали плацебо, та наступними 12 тижнями активного лікування. Під час перших 6 тижнів фази активного лікування пацієнти отримували як монотерапію або раміприл у дозі 10 мг, або гідрохлоротіазид у дозі 50 мг. Ефективність визначали шляхом вимірювання САТ і ДАТ у положенні пацієнта лежачи на спині та у положенні стоячи. Відповідь на лікування визначалася як рівень ДАТ у положенні лежачи на спині та у положенні стоячи ≤ 90 мм рт. ст. на кінець першої фази монотерапії. Під час другої фази активного лікування пацієнти, які не відповіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерапії, отримували нефіксовану комбінацію раміприлу у дозі 10 мг та гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг. На кінець першої 6‑тижневої фази монотерапії середнє зниження САТ у положенні лежачи на спині становило 15,5 мм рт. ст. в групі застосування гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг і 11,1 мм рт. ст. в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг; відповідні значення САТ у положенні пацієнта стоячи становили 14,5 і 8,4 мм рт. ст. Середнє зниження ДАТ у положенні лежачи на спині становило 10,7 мм рт. ст. в групі застосування гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг і 9,0 мм рт. ст. в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг; відповідні значення ДАТ у положенні стоячи становили 11,3 і 7,9 мм рт. ст. Рівень відповіді через 6 тижнів лікування становив 52,1 % в групі застосування гідрохлоротіазиду у дозі 50 мг і 37,7 % в групі застосування раміприлу у дозі 10 мг (точний критерій Фішера, p = 0,061). З 49 пацієнтів, які не відповіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерапії раміприлом у дозі 10 мг, 21 (42,9 %) відповіли на лікування після додавання до цієї дози раміприлу 50 мг гідрохлоротіазиду. Подібним чином, з 35 пацієнтів, які не відповіли на лікування на кінець 6-тижневої фази монотерапії гідрохлоротіазидом у дозі 50 мг, 13 (37,1%) відповіли на лікування після додавання до цієї дози гідрохлоротіазиду 10 мг раміприлу.
Дослідження HOPE. Крім антигіпертензивного ефекту, раміприл у дозі 10 мг виявляє сприятливі захисні ефекти для серцево-судинної системи та нирок, які не залежать від зниження артеріального тиску.
Було проведено плацебо-контрольоване дослідження профілактичних властивостей препарату (дослідження НОРЕ), у якому раміприл додавався до стандартної терапії більше ніж у 9200 пацієнтів. У це дослідження були включені пацієнти з підвищеним ризиком виникнення серцево-судинних захворювань внаслідок або атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявності в анамнезі ішемічної хвороби серця, інсульту чи захворювання периферичних судин), або цукрового діабету, які мають принаймні один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений рівень загального холестерину, низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності або тютюнопаління).
Дослідження показало, що раміприл статистично значуще знижує частоту інфаркту міокарда, смерті внаслідок серцево-судинних причин та інсульту (події комбінованої первинної кінцевої точки), як при монотерапії, так і у комбінаціях.
Таблиця 1
Дослідження HOPE: основні результати.
Показники |
Раміприл, % (n = 4645) |
Плацебо, % (N = 4652) |
Відносний ризик (95% довірчий інтервал) |
значення p |
Події комбінованої первинної кінцевої точки |
14,0 |
17,8 |
0,78 (0,70-0,86) |
< 0,001 |
Інфаркт міокарда |
9,9 |
12,3 |
0,80 (0,70-0,90) |
< 0,001 |
Смерть внаслідок серцево-судинних причин |
6,1 |
8,1 |
0,74 (0,64-0,87) |
< 0,001 |
Інсульт |
3,4 |
4,9 |
0,68 (0,56-0,84) |
< 0,001 |
Вторинні кінцеві точки |
- |
- |
- |
- |
Смерть внаслідок будь-якої причини |
10,4 |
12,2 |
0,84 (0,75-0,95) |
0,005 |
Потреба у реваскуляризації |
16,0 |
18,3 |
0,85 (0,77-0,94) |
0,002 |
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії |
12,1 |
12,3 |
0,98 (0,87-1,10) |
Статистично незначуще |
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності |
3,2 |
3,5 |
0,88 (0,70-1,10) |
0,25 |
Ускладнення цукрового діабету |
6,4 |
7,6 |
0,84 (0,72-0,98) |
0,03 |
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у донорів)] вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. В дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та смертності, в той час як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. Зважаючи на подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.
У зв’язку з цим інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.
У дослідженні ALTITUDE (вивчення впливу аліскірену на стан пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) оцінювали переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. В групі прийому аліскірену у порівнянні із групою прийому плацебо була відмічена кількісно більша частота випадків смерті з серцево-судинних причин та інсульту, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).
Немеланомний рак шкіри (НМРШ). На підставі даних епідеміологічних досліджень було виявлено взаємозв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 пацієнти з БКК (базальноклітинна карцинома) та 8 629 пацієнтів з ПКК (плоскоклітинна карцинома), яким відповідали 1 430 833 і 172 462 пацієнти у контрольній групі відповідно. При високому рівні застосування гідрохлоротіазиду (сукупна доза ≥ 50 000 мг) виявлено скориговане відношення шансів (ВШ) 1,29 (95% ДІ: 1,23-1,35) для БКК та 3,98 (95% ДІ: 3,68-4,31) для ПКК. Як для БКК, так і ПКК спостерігався чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою і ефектом. Інше дослідження продемонструвало наявність можливого взаємозв’язку між раком губи (ПКК) та застосовуванням гідрохлоротіазиду: було виявлено 633 пацієнти з раком губи на 63067 пацієнтів у контрольній групі (використовувалася стратегія вибірки з урахуванням ризику). Залежність ефекту від сукупної дози була продемонстрована за допомогою скоригованого ВШ, яке становило 2,1 (95% ДІ: 1,7-2,6). ВШ збільшувалося до 3,9 (3,0-4,9) при застосуванні високої сукупної дози гідрохлоротіазиду (~25000 мг) і до 7,7 (5,7-10,5) при застосуванні найвищої сукупної дози препарату (~ 100 000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика
Раміприл.
Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше 56 %, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45 %.
Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73 % для раміприлу та 56 % для раміприлату.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних доз 5-10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13-17 годин і довший при застосуванні нижчих доз
(1,25-2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі крові, які знижуються повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з порушенням функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається збільшення рівнів раміприлу у плазмі крові. Однак максимальна концентрація раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялася від такої в осіб із нормальною функцією печінки.
Гідрохлоротіазид.
Всмоктування. Після перорального прийому зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70 % гідрохлоротіазиду. Максимальні концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягаються протягом 1,5-5 годин.
Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками плазми крові становить близько 40 %.
Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях.
Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться нирками практично повністю (> 95 %) у незміненому вигляді; 50-70 % разової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення становить 5-6 годин.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена, а нирковий кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб зі здоровими нирками.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін.
Не проводилося жодних досліджень фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Раміприл та гідрохлоротіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не випливало на їхню біодоступність. Комбінований препарат може вважатися біоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини.
Доклінічні дані з безпеки. У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду у дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призводило до виникнення гострих токсичних явищ. Дослідження із введенням повторних доз щурам та мавпам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження мутагенності та канцерогенності цієї комбінації не проводилися, оскільки дослідження окремих компонентів не виявили жодних ризиків. Дослідження репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація є дещо більш токсичною, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, однак жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації.