Сутент капсули по 50 мг 4 блістера по 7 шт

Фармакодинаміка. сунітініб пригнічує велика кількість рецепторів тирозинкінази, що беруть участь в процесах росту пухлин, неоангіогенез і метастатическом прогресуванні пухлини. сунітініб був визначений як інгібітор рецепторів тромбоцитарних факторів росту (pdgfra і pdgfrb), рецепторів фактора росту ендотелію судин (vegfr1, vegfr2 і vegfr3), рецепторів фактора стовбурових клітин (kit), fms-образної тирозинкінази-3, рецепторів фактора колоніеобразованія (csf-1r ), а також рецепторів глиального нейротрофічних фактора (ret). первинний метаболіт в біохімічних і клітинних випробуваннях проявляє активність, аналогічну активності сунітінібу.

Дослідження клінічної ефективності та безпеки сунітінібу проводили при лікуванні пацієнтів зі стромальних пухлинами шлунково-кишкового тракту (СОЖКТ), стійкими до дії іматинібу (тобто пацієнтів, у яких прогресувало захворювання під час або після лікування іматинібом), або з непереносимістю іматинібу (тобто пацієнтів, у яких під час лікування іматинібом розвинулася виражена токсичність, перешкоджає подальшому лікуванню), при лікуванні пацієнтів з метастатичними нирковоклітинний карциномами (МПКК) і при лікуванні пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НОПЖ), які не підлягають резекції.

Ефективність для хворих з СОЖКТ оцінюється за часом до прогресування пухлини та по зростанню виживання, для пацієнтів з МПКК - за показниками виживаності без прогресування (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування) і частоти об'єктивної відповіді (для пацієнтів з пухлинами, стійкими до дії цитокінів) , а для пацієнтів з НОПЖ - за показником виживаності без прогресування.

СОЖКТ

Всього в ході клінічного дослідження продемонстровано статистично і клінічно значуще поліпшення щодо часу до прогресування захворювання TTP, первинної кінцевої точки при застосуванні сунітінібу і підтримуючої терапії в порівнянні із застосуванням плацебо і підтримуючої терапії.

рак нирки

Попередньо нелікована форма МПКК

На час проведення остаточного аналізу спостерігалося статистично значуща перевага застосування сунітінібу в порівнянні з інтерфероном альфа по кінцевій точці PFS (виживаність без прогресування захворювання).

Цітокінрефрактерная форма МПКК

Клінічне випробування другої фази препарату Сутент проводили у пацієнтів, резистентних до раніше проводилася терапії цитокінами (интерлейкином-2 і інтерфероном альфа). Пацієнтам призначали Сутент перорально у початковій дозі 50 мг протягом 4 тижнів поспіль, потім робили 2-тижневу перерву для досягнення повного циклу 6 тижнів (режим за схемою лікування «4/2»). У цьому клінічному випробуванні ступінь об'єктивної відповіді на лікування становила 36,5%, а TTP - 37,7 тижнів.

В іншому дослідженні оцінку ефективності та безпеки препарату Сутент проводили у пацієнтів з МПКК, рефрактерний до базисної терапії цитокінами, і в осіб, які брали Сутент принаймні в дозі 50 мг за схемою лікування «4/2» протягом дослідження, ORR склав 34% . Середні показники TTP, PFS, DR (тривалість) і OS (медіана виживаності) досягнуті не були.

НОПЖ

Ключове дослідження НОПЖ було достроково припинено за рекомендацією Комітету незалежного контролю над наркотиками та при досягненні первинної кінцевої точки, яка базується на оцінці дослідників. Обидва показники могли впливати на оцінку ефективності лікування.

Фармакокінетика

абсорбція

C _max в плазмі крові зазвичай досягається через 6-12 год (T _max) після перорального прийому. Одночасний прийом їжі не впливає на біодоступність сунітінібу.

розподіл

Зв'язування сунітінібу і його активного метаболіту з білками плазми крові людини становить 95 і 90% відповідно, причому концентрація речовини в межах 100-4000 нг / мл не впливає на цей процес. Уявний об'єм розподілу V / F сунітінібу був значним - 2230 л, що вказує на його розподіл в тканинах. У діапазоні доз 25-100 мг значення AUC і C _max в плазмі крові підвищувалися пропорційно дозі.

метаболізм

Сунітініб метаболізується переважно за участю CYP 3A4, ферменту цитохрому P450, що створює його основний активний метаболіт, який потім метаболізується CYP 3A4. На основний активний метаболіт припадає 23-37% всієї активності препарату. Розраховані в умовах in vitro значення константи K _i для всіх тестованих ізоформ CYP цитохрому P450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 / 5, CYP 4A9 / 11 ) демонструють, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не володіють здатністю до будь-яких клінічно значущих межмедікаментозним взаємодій з препаратами, які можуть метаболизироваться цими ферментами.

елімінація

Екскреція здійснюється в основному з калом (61%). Нирками виділяється сумарно до 16% препарату і його метаболітів від введеної дози. В експериментах з використанням радіоактивних маркерів сунітініб і його основний активний метаболіт визначали в плазмі крові, сечі та калі в 91,5; 86,4 і 73% відповідно. Вторинні метаболіти були виявлені в сечі та калі, але не виявлені в плазмі крові. Кліренс після однократного перорального прийому препарату CL / F склав 34-62 л / год з коливаннями значень між пацієнтами до 40%. У здорових добровольців після одноразового перорального прийому препарату T _½ сунітінібу і його основного активного метаболіту становив близько 40-60 і 80-110 ч відповідно.

Фармакокінетика в плазмі крові

Після одноразового перорального прийому препарату T _½ сунітінібу і його основного активного метаболіту становить близько 40-60 і 80-110 ч відповідно. У діапазоні доз 25-100 мг значення AUC і C _max в плазмі крові збільшуються пропорційно дозі препарату. При повторному щоденному прийомі сунітінібу за рахунок акумуляції його концентрація підвищується в 3-4 рази, а його основного метаболіту - в 7-10 разів. Рівноважні концентрації сунітінібу і його основного активного метаболіту в крові досягаються протягом 10-14 днів. При повторному щоденному прийомі або проведенні повторних циклів в досліджуваних дозах не відмічено значущих змін у фармакокінетиці сунітінібу і його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів з солідними пухлинами та у здорових добровольців виявлено подібна фармакокінетика.

Маса тіла, загальний стан. Згідно з результатами фармакокинетического популяційного аналізу демографічних даних, немає необхідності в корекції дози препарату залежно від маси тіла або оцінки за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG).

Стать. Існуючі дані свідчать про те, що очікуваний загальний кліренс (CL / F) сунітінібу у жінок на ≈30% нижче, ніж у чоловіків, але немає необхідності в корекції дози.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність. Сунітініб і його основний активний метаболіт піддаються метаболізму, головним чином в печінці. Системна експозиція після одноразового прийому Сутенту була однакова у пацієнтів з легкою (клас А по Чайлд-П'ю) та помірним (клас В по Чайлд-П'ю) ступенем печінкової недостатності в порівнянні зі здоровими пацієнтами. Застосування Сутенту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлд-П'ю) не вивчалася.

Ниркова недостатність. Застосування Сутенту у пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких рівень креатиніну в плазмі крові в 2 рази перевищує нормальний рівень, не вивчалося. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу продемонстрували, що при кліренсі креатиніну в межах 42-347 мл/хв фармакокінетика Сутенту не змінюється.

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності. Подовження інтервалу Q-T на ЕКГ вивчали у пацієнтів у віці 20-87 років із запущеною формою раку. При терапевтичних концентраціях препарату в плазмі крові максимальна зміна інтервалу Q-TcF в порівнянні з вихідним рівнем становило 9,6 мс. При концентраціях в плазмі крові, в 2 рази перевищували терапевтичні, максимальне відхилення тривалості інтервалу Q-TcF від вихідного рівня складало 15,4 мс. Моксифлоксацин, що застосовувався в якості контролю в дозі 400 мг, викликав зміна інтервалу Q-TcF в порівнянні з вихідним рівнем на 5,6 мс. У жодному разі зміна тривалості інтервалу Q-T не перевищувало другого ступеня вираженості (Grade 2). Випадки розвитку серцевої аритмії не зазначені.

Мпкк

Сутент показаний для лікування при поширеною і / або метастатичної формі нирково-клітинної карциноми.

СОЖКТ

СОЖКТ після неефективного лікування іматинібом мезілат внаслідок резистентності або непереносимості.

НОПЖ

Сутент показаний для лікування неоперабельних або метастазуючих, добре диференційованих НОПЖ з прогресуванням захворювання у дорослих.

Досвід застосування Сутенту як препарату лікування першої лінії обмежений.

Лікування сунітінібом повинен проводити лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

дозування

Рекомендована доза Сутенту для лікування при СОЖКТ і МПКК становить 50 мг перорально 1 раз на добу протягом 4 тижнів, потім роблять перерву на 2 тижні (схема лікування «4/2»). Повний цикл лікування становить 6 тижнів.

При лікуванні НОПЖ рекомендована доза Сутенту становить 37,5 мг перорально, 1 раз на добу. В курс лікування не входить заплановані періоди відпочинку.

корекція дози

Безпека і переносимість

При лікуванні СОЖКТ і МПКК можливе поетапне зниження дози з кроком по 12,5 мг з урахуванням індивідуальних показників безпеки та переносимості. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг або бути нижче 25 мг.

Під час лікування НОПЖ можлива корекція дози з кроком по 12,5 мг, виходячи з індивідуальних показників безпеки та переносимості. Максимальна доза, яку використовували в ході дослідження лікування НОПЖ, становила 50 мг/добу.

Виходячи з індивідуальних показників безпеки та переносимості, можуть знадобитися перерви в лікуванні.

Інгібітори / індуктори CYP 3A4

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з таким потужним індуктором ферменту CYP 3A4, як рифампіцин. Якщо це неможливо, пацієнту може знадобитися поступове підвищення дози Сутенту по 12,5 мг (до максимальної 87,5 мг/добу при лікуванні СОЖКТ і МПКК або 62,5 мг/добу - при лікуванні НОПЖ) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід уникати одночасного застосування сунітінібу з таким потужним інгібітором CYP 3A4, як кетоконазол. Якщо призначення такої комбінації необхідно, пацієнтам може знадобитися зниження дози Сутенту (до мінімального рівня 37,5 мг/добу при лікуванні СОЖКТ і МПКК або до 25 мг/добу - при лікуванні НОПЖ) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Рекомендується розглянути можливість застосування альтернативного супутнього препарату, що не впливає подібного впливу або володіє мінімальною здатністю до індукції або пригнічення активності CYP 3A4.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку (≥65 років)

Вік ≈ ^_1/3 пацієнтів, які отримували сунітініб в ході клінічних досліджень, становив 65 років. Істотних відмінностей за показниками безпеки або ефективності між пацієнтами старшого і молодшого віку не виявлено.

Пацієнти з порушенням функції печінки

При призначенні сунітінібу пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендації щодо зниження початкової дози відсутні. Не можна рекомендувати застосування сунітінібу у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У разі призначення Сутенту особам з порушеннями функції нирок (від легкої до важкого ступеня) або пацієнтам з термінальним захворюванням нирок, які перебувають на діалізі, немає потреби в корекції початкової дози препарату. Коригування подальших доз слід проводити, виходячи з індивідуальних показників безпеки та переносимості.

Спосіб застосування

Сутент призначений для перорального застосування. Препарат можна приймати як з їжею, так і натщесерце.

Якщо доза препарату була пропущена, пацієнту не слід приймати додаткову дозу. Пацієнт повинен прийняти звичайну призначену йому дозу наступного дня.

Підвищена чутливість до сунітінібу Малатья або будь-якого іншого компоненту препарату.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції, пов'язані із застосуванням сунітінібу - це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту і крововиливи (наприклад легеневе, шлунково-кишкова кровотеча або кровотеча з пухлини). до найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (які відзначалися у як мінімум 20% пацієнтів в ході досліджень за участю пацієнтів з мпкк, сожкт і нопж) відносяться зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, аг, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (діарея, нудота , стоматит, диспепсія, блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватися. під час лікування може розвинутися гіпотиреоз. до поширених побічних реакцій на лікарський препарат відносяться порушення з боку системи крові (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До летального результату приводять поліорганна недостатність, ДВС, перитонеальное кровотеча, рабдоміоліз, порушення мозкового кровообігу, дегідратація, недостатність надниркових залоз, ниркова недостатність, дихальна недостатність, накопичення плевральної рідини, пневмоторакс, шок і раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів з МПКК, СОЖКТ і НОПЖ, які брали участь у клінічних дослідженнях третьої фази. Перелік побудований за класами та системами органів, частоті та ступеня тяжкості (відповідно до критеріїв NCI-CTCAE). У межах кожної групи частоти побічних реакції наведені в порядку убування серйозності. Частота визначена як: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, 1/10), нечасто (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000, 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (не можна встановити, виходячи з наявної інформації).

Побічні реакції, зареєстровані під час клінічних досліджень

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - лімфопенія, лейкопенія; нечасто - панцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: часто - гіпотиреоз; нечасто - гіпертиреоз.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто - зниження апетиту; часто - дегідратація; нечасто - синдром розпаду пухлини.

З боку психіки: часто - безсоння, депресія.

З боку нервової системи: дуже часто - порушення сприйняття смаку, головний біль; часто - парестезії, запаморочення, периферична нейропатія, гіпестезія, гіперестезія.

З боку органу зору: часто - посилене сльозотеча, набряк повік.

З боку серця: рідко - застійна серцева недостатність, серцева недостатність, кардіоміопатія, накопичення перикардіальної рідини, недостатність лівого шлуночка, подовження інтервалу Q-T на ЕКГ.

З боку судинної системи: дуже часто - АГ; часто - відчуття припливів, приливи жару.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - носова кровотеча; часто - задишка, біль у роті та горлі, кашель, задишка при навантаженні, сухість слизової оболонки носа, накопичення плевральної рідини, закладеність носа; нечасто - емболія легеневої артерії, легенева кровотеча, кровохаркання, біль в горлі та гортані.

Шлунково-кишковий тракт: дуже часто - діарея, стоматит / афтознийстоматит, блювота, нудота, розлад травлення, біль у животі / здуття живота, запор, біль в мові; часто - біль у роті, газоутворення, сухість у роті, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, кровотеча з ясен, виразки в роті, хейліт, біль в прямій кишці, геморой, дискомфорт у роті, кровотеча з прямої кишки, відхаркування, дискомфорт в області шлунка , перфорація кишкового тракту, панкреатит.

порушення смаку

Повідомлялося про дисгевзія.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко - порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - пожовтіння шкіри / знебарвлення шкіри / розлади пігментації, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, зміни кольору волосся, сухість шкіри; часто - алопеція, еритема, шкірні реакції, відшарування шкіри, свербіж, дерматит, набряк навколо очниці, розлади / знебарвлення нігтів, ураження шкіри, пухир, гіперкератоз, вугрі, гіперпігментація шкіри; нечасто - екзема.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часто - біль в кінцівках; часто - міалгія, артралгія, м'язові спазми, біль у спині, слабкість м'язів, біль у скелетно-м'язової системи; нечасто - анальний свищ, свищ.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - ниркова недостатність, хроматурія; нечасто - гостра ниркова недостатність, нефротичний синдром, протеїнурія.

Системні розлади та порушення в місці введення препарату: дуже часто - стомлюваність / астенія, запалення слизової оболонки, набряк; часто - лихоманка, озноб, біль у грудях, біль, грипоподібні захворювання; рідко - порушення загоєння.

Лабораторні дослідження: часто - зниження фракції викиду, зменшення маси тіла, зменшення кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня КФК в крові, підвищення активності амілази, підвищення активності АсАТ, підвищення активності АлАТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску; рідко - підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

Небажані реакції, виявлені при постмаркетинговомуу застосуванні препарату

Інфекції та інвазії: нечасто - інфекції (з нейтропенією або без неї); рідко - некротизуючий фасциит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - тромботична мікроангіопатія.

З боку системи імунітету: нечасто - ангіоневротичний набряк.

З боку роботи серця: рідко - тахікардія піруетна.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - дихальна недостатність.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - печінкова недостатність; гепатит.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто - міопатія, рабдоміоліз, остеонекроз щелепи.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - гангренозна піодермія.

Знебарвлення шкіри, можливо, викликане кольором активної речовини (жовтий), є поширеною побічною реакцією. Пацієнтів слід попереджати про можливість депігментації волосся або шкіри. Інші дерматологічні ефекти можуть включати сухість, потовщення або розтріскування шкіри, пухирі або окремі випадки висипань на долонях і підошвах.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Отримано повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії і без неї), в тому числі пневмонії. У деяких випадках інфекція призводила до летального кінця. Повідомлялося про поодинокі випадки некротизирующего фасциту, в тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального результату.

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Отримано повідомлення про поодинокі випадки тромботической микроангиопатии. Рекомендується тимчасове припинення лікування. За рішенням лікаря, після зникнення симптомів курс лікування сунітінібом можна відновити.

Повідомлялося про зменшення абсолютної кількості нейтрофілів III і IV ступеня тяжкості. Також повідомляли про зниження вмісту тромбоцитів III і IV ступеня тяжкості. Вищеописані небажані події не є частими, звичайно вони були оборотні та не потребували припинення лікування. Жодне з цих подій не було летальним, про рідкісних летальних гематологічних події, включаючи кровотечі, пов'язані з тромбоцитопенією і нейтропенією, повідомлялося під час постмаркетингового досвіду. В період лікування сунітінібом відзначали виникнення анемії як на ранньому, так і на пізньому етапі лікування. Повідомлялося про випадки анемії III і IV ступеня тяжкості.

Розлади імунної системи. Повідомлялось про реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

Розлади ендокринної системи. У клінічній практиці та при постмаркетинговомуу застосуванні препарату описані поодинокі випадки гіпертиреозу, деякі з них згодом переходили в гіпотиреоз.

Розлади в роботі серця. У постмаркетинговий період застосування препарату повідомлялося про явища, пов'язаних з роботою серця, в тому числі про серцевої недостатності, подовженні інтервалу Q-T, застійної серцевої недостатності, лівошлуночкової недостатності, кардіоміопатії і інфаркті. Деякі з цих явищ були летальними.

Розлади метаболізму і травлення. У пацієнтів, які отримували сунітініб, описані випадки розвитку синдрому лізису пухлини, деякі з яких призвели до летального результату.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомлялося про випадки задишки, плевриту, легеневої емболії або набряку легенів, емболії легеневої артерії, плеврального випоту, дихальної недостатності та легеневої кровотечі, в деяких випадках з летальним результатом.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність.

Розлади скелетно-м'язової системи та сполучної тканини. Повідомлялося про поодинокі випадки міопатії і / або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувалися ОПН. Пацієнтам з ознаками або симптомами токсичності щодо м'язів слід надавати допомогу відповідно до діючих стандартів медичної практики.

Повідомлялося про випадки появи свищів (фістул), іноді пов'язаних з некрозом і регресією пухлини, що в окремих випадках призводило до смерті.

Під час лікування сунітінібом були випадки поганого загоєння ран.

У осіб, які отримували лікування сунітінібом, описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, більшість з яких відзначалися у пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку остеонекрозу щелепи, зокрема вплив бісфосфонатів в / в і / або наявність в анамнезі захворювань зубів, що вимагають інвазивного стоматологічного втручання.

Розлади в роботі нирок і сечовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки порушення функції нирок, розвитку ниркової недостатності та / або гострої ниркової недостатності, які в окремих випадках призводили до летального результату.

Повідомлялося про випадки протеїнурії і рідкісних випадках нефротичного синдрому. Систематичних досліджень безпеки продовження застосування Сутенту пацієнтам з протеїнурією помірною тяжкого ступеня не проводили. Пацієнтам з нефротичним синдромом лікування сунітінібом слід припинити.

Венозна тромбоемболія. Випадки венозної тромбоемболії зареєстровані у пацієнтів з солідними пухлинами, які отримували сунітініб при клінічних дослідженнях.

Артеріальна тромбоемболія. Випадки артеріальної тромбоемболії, іноді з летальним результатом, зареєстровані у пацієнтів, які отримували сунітініб. Найчастіше вони включали інсульт, транзиторні ішемічні атаки та інфаркт головного мозку. Фактори ризику, пов'язані з артеріальною тромбоемболією, як додаток до основного злоякісного захворювання і віком ≥65 років, включають АГ, цукровий діабет і попередні тромбоемболічнізахворювання.

Шлунково-кишкові порушення

Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку шлунково-кишкового тракту. Вона може включати прийом протиблювотних і антидиарейні коштів.

Крововиливи (кровотечі)

Пацієнти, одночасно отримують лікування антикоагулянтами (наприклад варфарином, аценокумарол), повинні періодично проходити контрольне обстеження, що включає проведення загального аналізу крові (оцінка рівня тромбоцитів), визначення рівнів факторів згортання крові (протромбіновий час / МНО) і об'єктивне обстеження.

АГ

При підвищенні артеріального тиску слід проводити скринінгове обстеження пацієнтів для виявлення АГ і, при необхідності, контролювати їх стан. Хворим з тяжкою АГ, яка не піддається медикаментозному лікуванню, рекомендовано тимчасово призупинити прийом препарату. Після досягнення адекватного контролю АГ лікування можна продовжити.

Гематологічні побічні реакції

На початку кожного циклу терапії Сутентом пацієнтам слід проводити розгорнуте дослідження крові.

Серцево-судинні реакції

Пацієнти з наявними кардіологічними факторами ризику та / або ІХС в анамнезі потребують ретельного спостереження для виявлення клінічних ознак і симптомів застійної серцевої недостатності.

Лікарям рекомендується співвідносити ці ризики та потенційну користь від застосування сунітінібу. Також необхідно розглянути можливість проведення вихідної і періодичних поточних оцінок фракції викиду лівого шлуночка під час лікування сунітінібом. У пацієнтів без кардіологічних факторів ризику слід розглянути можливість оцінки фракції викиду на вихідному рівні.

При наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності рекомендується припинити лікування сунітінібом. При зниженні фракції викиду на 20-50% вихідного рівня при відсутності клінічних ознак застійної серцевої недостатності слід припинити лікування сунітінібом і / або знизити його дозу.

Подовження інтервалу Q-T

Подовження інтервалу Q-Tc може призводити до підвищеного ризику розвитку шлуночкової аритмії, в тому числі піруетної тахікардії. Сунітініб слід з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких є випадки подовження інтервалу Q-T, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати, а також особам, у яких спостерігаються виражені захворювання серця, брадикардія або порушення електролітного балансу. Слід обмежувати одночасне застосування сунітінібу і потужних інгібіторів CYP 3A4 через можливе підвищення концентрації сунітінібу в плазмі крові.

панкреатит

У пацієнтів з різними солідними пухлинами, які отримували сунітініб, спостерігалося підвищення активності ліпази та амілази в плазмі крові. У хворих з різними солідними пухлинами підвищення активності ліпази мало тимчасовий характер і зазвичай не супроводжувалося ознаками або симптомами панкреатиту. У хворих, які отримували сунітініб для лікування при СОЖКТ або МПКК, панкреатит відзначали рідко. Повідомлялося про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них приводили до летального результату. При наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід скасувати сунітініб і розпочати відповідне підтримуючу терапію.

Гепатотоксичность

Необхідно контролювати результати функціональних тестів печінки (рівні АЛТ, АСТ та білірубіну) до початку лікування, під час кожного циклу лікування і за клінічними показаннями. При наявності ознак або симптомів печінкової недостатності потрібно скасувати сунітініб і розпочати відповідне підтримуючу терапію.

ниркова функція

Фактори ризику, пов'язані з нирковою недостатністю у пацієнтів, які отримують сунітініб, включають літній вік, цукровий діабет, серцеву недостатність, АГ, сепсис, зневоднення і рабдоміоліз. Безпека тривалого лікування сунітінібом пацієнтів з помірною та важкою протеїнурією систематично не досліджувалася. Рекомендується робити базовий аналіз сечі та контролювати виникнення або посилення протеїнурії. Слід скасувати сунітініб пацієнтам з нефротичним синдромом.

Свищі (фістули)

При формуванні фістул лікування сунітінібом необхідно припинити. Доступна обмежена інформація про продовження застосування сунітінібу пацієнтам з фистулами.

Порушення загоєння ран

Випадки порушення загоєння ран зареєстровані під час терапії сунітінібом.

Рекомендується тимчасова відміна сунітінібу пацієнтам, у яких плануються значні хірургічні втручання. Рішення про відновлення терапії сунітінібом після серйозних хірургічних втручань повинно грунтуватися на клінічній оцінці відновлення після операції.

Дисфункція щитоподібної залози

Рекомендується проведення основних лабораторних досліджень щитоподібної залози, а у пацієнтів з гипотиреоидизмом і гіпертиреоїдизмом слід проводити терапію за прийнятими схемами до початку лікування Сутентом. Пацієнтам з ознаками та / або симптомами дисфункції щитоподібної залози потрібно проводити контроль лабораторних показників функції щитоподібної залози та лікування за прийнятими схемами.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

Якщо в результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом необхідно перервати та надати пацієнту стандартну медичну допомогу.

Порушення нервової системи (епілептичні припадки)

Пацієнти з епілептичними припадками та симптомами / ознаками, такими як АГ, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кортикальну сліпоту, вимагають контролю і медичної терапії, включаючи та контроль за АГ, також рекомендується тимчасове припинення застосування препарату Сутент. Після купірування нападу за рішенням лікаря лікування сунітінібом можна відновити.

Остеонекроз щелепи (ОНЧ)

Випадки ОНЧ зареєстровані у пацієнтів, які отримували Сутент. Більшість випадків захворювання були у осіб, які отримували попереднє або супутнє лікування бісфосфонатами в / в, для яких ОНЧ є певним ризиком. Інвазивні стоматологічні процедури також є фактором ризику. До початку лікування Сутентом необхідно провести стоматологічні обстеження і відповідну превентивну терапію. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують бісфосфонати в / в, інвазивних стоматологічних процедур по можливості слід уникати.

Синдром розпаду пухлини (СРО)

У пацієнтів, які отримували сунітініб в ході клінічних досліджень, спостерігалися поодинокі випадки СРО, деякі зі смертельними наслідками; також про подібні випадки повідомляли під час постмаркетингового застосування препарату. До факторів ризику СРО відносяться раніше існувала ниркова недостатність, олігурія, дегідратація, гіпотонія і кисла реакція сечі. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду і лікуванні за клінічними показаннями. Слід також розглянути можливість проведення профілактичної регидратации.

інфекції

Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій на тлі нейтропенії або без неї. Деякі випадки інфекцій були летальними. Найчастіше виникали при лікуванні сунітінібом інфекції, які зазвичай спостерігаються у пацієнтів із злоякісними пухлинами, тобто інфекції дихальної системи, сечовивідних шляхів, інфекції шкіри та сепсис.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Застосування препарату у вагітних не вивчалося.

Сутент слід приймати в період вагітності тільки в тому випадку, якщо очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Якщо препарат застосовують у період вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час прийому препарату, її слід інформувати про потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності протягом періоду прийому препарату Сутент.

Жінки репродуктивного віку можуть приймати Сутент, тільки коли користь від застосування перевищує потенційний ризик.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується сунітініб або його основний активний метаболіт в грудне молоко. Оскільки лікарські засоби часто виділяються в грудне молоко, існує потенційний ризик серйозних побічних реакцій у новонароджених, тому жінкам не слід годувати груддю протягом періоду прийому препарату Сутент.

Вплив на репродуктивну функцію. Згідно з результатами доклінічних досліджень, лікування сунітінібом може викликати порушення репродуктивної функції чоловіків і жінок.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату Сутент у пацієнтів дитячого віку не досліджувалася, тому застосування препарату дітям не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. З огляду на, що у чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (можливо запаморочення), на час прийому препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Лікарські препарати, які могуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові

Одночасне застосування сунітінібу з потужним інгібітором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 і 51% випадків відповідно призвело до підвищення значень C _max і AUC _{0-∞-комплексу} (сунітініб - основні активні метаболіти) після прийому разової дози сунітінібу у здорових добровольців. Застосування Сутенту одночасно з іншими інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, ритонавір, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, грейпфрутовий сік) може підвищувати концентрацію сунітінібу. Слід уникати одночасного застосування інгібіторів CYP 3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без / с мінімальною здатністю інгібування CYP 3A4. Якщо уникнути такої комбінації неможливо, необхідно знизити дозу сунітінібу.

Лікарські препарати, які можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові

Супутнє застосування Сутенту зі стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 і 46% випадків відповідно викликало зниження значень C _max і AUC _{0-∞-комплексу} (сунітініб + основні активні метаболіти) після прийому разової дози сунітінібу здоровими добровольцями. Застосування Сутенту одночасно з іншими стимуляторами CYP 3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або Hipericum perforatum (відомий як звіробій)) може знижувати концентрацію сунітінібу. Слід уникати одночасного застосування індукторів CYP 3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без / с мінімальною здатністю стимулювати CYP 3A4. Якщо уникнути такої комбінації неможливо, необхідно знизити дозу сунітінібу.

Немає специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препарату Сутент. лікування при передозуванні симптоматичне, ґрунтується на загальних підтримуючих заходах. неабсорбованими препарат можна видалити шляхом блювоти й промивання шлунка. повідомлялося про декілька випадків передозування; ці випадки характеризувалися побічними реакціями, які відповідали профілю безпеки сунітінібу, або не супроводжувалися появою побічних реакцій.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг сунітінібу у вигляді малату;

допоміжні речовини: вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172); для капсул по 25 мг та по 50 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості.

12,5 мг: з двох частин, непрозорі, кольору «шведський оранжевий» капсули, з твердого желатину, розміром 4, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 12.5 mg» на основі;

25 мг: з двох частин, непрозорі, з основою кольору «шведський оранжевий» та ковпачком карамельного кольору капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 25 mg» на основі;

37,5 мг: з двох частин, непрозорі жовті капсули, з твердого желатину, розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 37.5 mg» на основі;

50 мг: з двох частин, непрозорі, карамельного кольору капсули, з твердого желатину, розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, з написом білим чорнилом «Pfizer» на ковпачку та «STN 50 mg» на основі.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X Е04.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Сунітініб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність у порівнянні з сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітініб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Фармакокінетика

Фармакокінетика сунітінібу та малату сунітінібу була оцінена у здорових осіб та у пацієнтів із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу в плазмі крові (Cmax) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації в плазмі крові [Tmax]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітінібу. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 %, відповідно, без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг AUC і Cmax збільшуються пропорційно дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж відповідні показники у разі застосування затвердженої рекомендованої добової дози 50 мг).

Сунітініб метаболізується насамперед CYP3A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C] сунітінібу 61 % дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введеної дози. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичується 7–10-кратно. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація в плазмі сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі пацієнтів із ГІСП (гастроінтестинальна стромальна пухлина) і НКК (нирковоклітинна карцинома).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику препарату Сутент або первинного активного метаболіту.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці сунітінібу або його активного метаболіту у пацієнтів з легкою (CLcr 50 – 80 мл/хв), середньою (CLcr 30 - 50 мл/хв) або тяжкою (CLcr 30 мл/хв) нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв) не передбачалось і не спостерігалось. Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність.

Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози препарату Сутент були подібними у пацієнтів з легкою (клас A за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Застосування препарату Сутент хворим із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Електрофізіологія серця.

Сутент може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розд. «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина.

Дослідження 1.

Дослідження 1 (NCT # 00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2 групах препарату Сутент у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під час попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували Сутент плюс найкращу підтримуючу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти були рандомізовані (2 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сутент, або плацебо перорально один раз на добу за графіком 4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження з іншої причини.

У препарату Сутент була статистично значуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати ефективності при ГІСП у дослідженні 1 (фаза подвійно сліпого лікування)

* Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ЧВ – часткова відповідь.

^a Час від рандомізації до прогресування; летальні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останньої рентгенографічної оцінки.

^b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дослідження 2.

Дослідження 2 було відкритим багатоцентровим дослідженням із однією групою та збільшенням дози, проведеним за участю пацієнтів із ГІСП після прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифікації рекомендованого режиму (50 мг один раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів у цьому дослідженні отримували препарат Сутент у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. Часткові відповіді (ЧВ) спостерігались у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирковоклітинна карцинома (НКК).

НКК без попереднього лікування.

Дослідження 3 (NCT # 00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, яке порівнювало монотерапію препаратом Сутент із інтерфероном‑a (ІНФ‑a) у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували Сутент, порівняно з пацієнтами, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750 пацієнтів було рандомізовано (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сутент один раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або виходу з дослідження.

Спостерігалася статистично значуща перевага препарату Сутент над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН порівняно з ≤ 1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення ризиків показало перевагу препарату Сутент над ІФН-a. ОЧВ була вищою в групі препарату Сутент (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Результати ефективності при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз), отримані у дослідженні 3

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-α – інтерферон-альфа; НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.

^a Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки 90 пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.

^b Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення

^c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цитокіну НКК.

Використання препарату Сутент як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено в двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. У дослідженні 4 (NCT # 00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкін-2, ІФН-a плюс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-a, повинні були отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженні 5 (NCT # 00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена.

106 пацієнтів були включені в дослідження 4 та 63 пацієнти були включені в дослідження 5. Пацієнти отримували 50 мг препарату Сутент за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженні 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженні 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4 циклів; остання зареєстрована відповідь спостерігалася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженні 4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли на лікування, зазнали прогресування захворювання або померли під час відбору даних.

Таблиця 3. Результати ефективності при цитокін-рефракторному НКК, отримані у дослідженнях 4 та 5

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

^a Оцінюється всліпу радіологічною лабораторією.

^b Оцінюється дослідниками.

Ад’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантної терапії препарат Сутент досліджували у S-TRAC (NCT # 00375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидиву, який визначався як пухлини ≥ Т3 та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату Сутент один раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була виживаність без захворювання (ВБЗ) у пацієнтів, які отримували Сутент, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою. Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали Сутент, порівняно з плацебо (таблиця 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 із 615 (23 %).

Таблиця 4. Результати виживаності без захворювання, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування) у ході S-TRAC

^a P-значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на моделі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій за прогностичною групою UISS.

Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцинома.

Таблиця 5. Виживаність без захворювання за характеристиками захворювання на вихідному рівні

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози.

Дослідження 6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження монотерапії препаратом Сутент за участю пацієнтів з неоперабельною НППЗ (нейроендокринною пухлиною підшлункової залози). Пацієнти повинні були мати документально підтверджене за критеріями RECIST прогресування захворювання за останні 12 місяців; вони були рандомізовані (1 : 1) для отримання або 37,5 мг препарату Сутент (N = 86), або плацебо (N = 85) один раз на добу без планового періоду перерви в лікуванні. Основна мета полягала у порівнянні ВБП у пацієнтів, які отримували Сутент, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інші кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпеку. У дослідженні було дозволено використання аналогів соматостатину.

Як рекомендовано Комітетом незалежного моніторингу даних, дослідження було припинено достроково до попередньо визначеного проміжного аналізу. Це могло призвести до переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення після препарату Сутент відносно плацебо при ВБП було помічено як дослідником, так і при незалежній оцінці. Відношення ризиків на користь препарату Сутент спостерігалося в усіх підгрупах характеристик на вихідному рівні. Дані ЗВ не були достовірними на момент аналізу. У групі препарату Сутент було 9 летальних наслідків і 21 летальний наслідок – у групі плацебо. Відмічено статистично значущу різницю в ОЧВ, що вказувало на перевагу препарату Сутент порівняно із плацебо. Результати ефективності наведено у таблиці 6.

Таблиця 6. Результати ефективності дослідження 6 НППЗ

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НЗ – не застосовується; НППЗ – панкреатичні нейроендокринні пухлини.

^a Двосторонній нестратифікований логранговий критерій.

^b Точний критерій Фішера.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Сутент показаний для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК).

Сутент показаний для лікування прогресуючої нирковоклітинної карциноми.

Ад’ювантна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК).

Сутент показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сутент показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

Сильні інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування препарату Сутент із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-¥ відповідно після однократного прийому препарату Сутент у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату Сутент разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір) може збільшити концентрацію сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацію сунітінібу в плазмі. Зниження дози препарату Сутент слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4.

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування препарату Сутент разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23 % та 46 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-¥ відповідно після одноразової дози препарату Сутент у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату Сутент разом із індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, препарати звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Збільшення дози препарату Сутент слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом із індукторами CYP3A4 (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP.

Дослідження in vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із препаратами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Сутент може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Гепатотоксичність.

Сутент може викликати тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у пацієнтів спостерігалась печінкова недостатність у клінічних дослідженнях. До печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанні з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю. Слід контролювати показники функції печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ) та білірубін) на початку лікування, протягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування препарату Сутент при гепатотоксичності ступеня 3 або 4 до нормалізації стану. Потрібно припинити застосування препарату Сутент пацієнтам, у яких не відбулось нормалізації стану при гепатотоксичності ступеня 3 або 4, пацієнтам, у яких спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки, та пацієнтам, які мають інші ознаки і симптоми печінкової недостатності.

Безпеку застосування препарату пацієнтам з рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищує ВМН > 5 разів за наявності метастаз у печінку, не встановлено.

Панкреатит.

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, що приймали сунітініб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту у осіб з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Серцево-судинні захворювання.

Повідомлялося про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 3 % пацієнтів спостерігалася серцева недостатність; у 71 % пацієнтів із серцевою недостатністю повідомлялося про видужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у 1 % пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК у 11 пацієнтів спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 2 (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 40–50 %, зниження на 10–19 % порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох з цих одинадцяти пацієнтів не повернулися до ≥ 50 % або до початкового рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував Сутент, не було діагностовано застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування препарату Сутент спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень препарату Сутент. Пацієнти, яким застосовували антрациклін або променеву терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування препарату Сутент пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20 %, але менше ніж на 50 % нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Сутент може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігалась у 0,1 % пацієнтів.

Слід контролювати стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. Слід розглянути можливість періодичного контролю електрокардіограм і електролітів (наприклад, магній, калій) протягом лікування препаратом Сутент. Частіше контролювати інтервал QT при одночасному застосуванні препарату Сутент із сильними інгібіторами CYP3A4 або препаратами, які мають відомий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зменшення дози препарату Сутент (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Артеріальна гіпертензія.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 29% пацієнтів спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7 % пацієнтів спостерігалася гіпертензія ступеня 3, а у 0,2 % — гіпертензія ступеня 4.

Слід контролювати артеріальний тиск на початку лікування та надалі за клінічними показаннями. У разі необхідності розпочати та/або скоригувати антигіпертензивну терапію. У разі гіпертензії рекомендується призупинити застосування препарату Сутент, доки гіпертензія не буде контрольованою.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк.

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади.

У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів.

Геморагічні прояви, деякі з яких були летальними, включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30% пацієнтів спостерігалися геморагічні прояви, включаючи прояви ступеня 3 або 4 у 4,2 % пацієнтів. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступеня ≥ 3.

У пацієнтів, які отримували Сутент, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігались легеневі кровотечі, деякі з них були летальними; вони спостерігались у пацієнтів, які отримували Сутент при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сутент не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів.

У пацієнтів із інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували Сутент, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів в клінічну оцінку випадків кровотечі.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаження до початку лікування. Слід контролювати стан таких пацієнтів щодо СЛП і проводити відповідне лікування.

Аневризми та артеріальна диссекція.

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з гіпертонією або без неї може сприяти формуванню аневризм та/або артериальних дисекцій. Перед початком прийому сунітінібу слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертонія або аневризма в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування препарату Сутент як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Сутент не схвалений для застосування в комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування препарату Сутент пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення застосування препарату Сутент.

Протеїнурія.

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатності та летальних наслідків. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Слід проводити вихідний і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування препарату Сутент і зменшити дозу при досягненні рівня білка в добовій сечі 3 г або більше. Слід припинити застосування препарату Сутент пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в добовій сечі 3 г або більше, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії препаратом Сутент для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією не оцінювалася.

Шкірна токсичність.

Були повідомлення про серйозні шкірні побічні реакції, включаючи мультиформну еритему (МЕ), синдром Стівенса–Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), деякі з яких були летальними. Слід остаточно припинити застосування препарату Сутент при цих серйозних шкірних побічних реакціях. Некротичний фасциїт, у тому числі летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували Сутент, включаючи ділянку промежини та формування фістул. Слід припинити застосування препарату Сутент пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасциїт.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії.

Повідомлялось про випадки синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) у

Дисфункція щитовидної залози.

Випадки гіпертиреозу, інколи з подальшим гіпотиреозом, були зареєстровані в клінічних випробуваннях і після реєстрації препарату Сутент.

Слід контролювати функцію щитовидної залози на початку лікування, періодично під час лікування та за клінічними показаннями. Необхідно ретельно стежити за станом усіх пацієнтів на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування препаратом Сутент. У разі необхідності розпочинати та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпоглікемія.

Сутент може викликати симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2 % пацієнтів, які отримували Сутент для лікування поширених НКК (дослідження 3) і ГІСП (дослідження 1), і приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували Сутент для лікування НППЗ (дослідження 6). У разі отримання препарату Сутент при НППЗ у всіх пацієнтів із гіпоглікемією аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігалось. Зниження рівня глюкози в крові може бути більшим у пацієнтів із цукровим діабетом. Слід перевіряти рівень глюкози в крові на початку лікування, регулярно під час лікування, за клінічними показаннями і після припинення застосування препарату Сутент. Пацієнам із цукровим діабетом слід оцінити необхідність коригування антидіабетичної терапії для мінімізації ризику гіпоглікемії.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) спостерігався у пацієнтів, які отримували Сутент. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або стоматологічні захворювання/ інвазивні стоматологічні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком лікування препаратом Сутент та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендації стосовно належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, лікування препаратом Сутент принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. Припинити лікування препаратом Сутент у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння.

Погіршення загоєння ран.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, спостерігалось погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням слід принаймні за 3 тижні призупинити терапію препаратом Сутент. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та до адекватного загоєння рани. Безпека відновлення лікування препаратом Сутент після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріофетальна токсичність.

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії, Сутент може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5 та 0,3 раза відповідно більшої порівнняно з такою при комбінованій системній експозиції [комбінована площа під кривою (AUC) сунітінібу та його активного метаболіту] у пацієнтів, які застосовували рекомендовану добову дозу (РДД) 50 мг.

Слід попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Сутент і протягом 4 тижнів після останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату Сутент у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичною НКК, які отримували Сутент у клінічних дослідженнях, вік 277 (34 %) становив від 65 років. У дослідженні НППЗ 22 пацієнтам (27 %), які отримували Сутент, було 65 років і більше. Жодних загальних відмінностей у безпеці та ефективності між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку не спостерігалося. Серед 158 пацієнтів, яким було не менше 65 років, які отримували Сутент/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, 50 пацієнтів (16 %) були віком 65 років і старші. Співвідношення ризиків для виживаності без ознак захворювання становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацієнтів віком від 65 років, які отримували Сутент/плацебо як ад’ювантну терапію НКК, у 50 пацієнтів (16 %) групи препарату Сутент спостерігалася побічна реакція 3–4 ступеня у порівнянні з 15 пацієнтами (5 %) у групі плацебо.

Печінкова недостатність.

При застосуванні препарату Сутент пацієнтам із порушеннями функції печінки класу A або B за класифікацією Чайлда – П’ю не потрібне коригування початкової дози. При застосуванні препарату Сутент пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (класу A або B за класифікацією Чайлда – П’ю) коригування дози не потрібне. Застосування препарату Сутент хворим із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Ниркова недостатність.

При застосуванні препарату Сутент пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помірним (CLcr 30– 50 мл/хв) або тяжким (CLcr 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Проте, порівняно із пацієнтами з нормальною функцією нирок, експозиція сунітінібу у пацієнтів із ТСНН при гемодіалізі на 47 % нижча. Тому наступні дози можуть бути поступово збільшені до 2 разів із урахуванням безпеки та переносимості.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 капсулі, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність.

Огляд інформації стосовно ризиків.

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах і механізму дії Сутент може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та репродуктивної токсичності на тваринах пероральне застосування сунітінібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицьових і скелетних вад розвитку), які були відповідно у 5,5 і 0,3 раза більшими в порівнянні з такими при комбінованій AUC (комбінована системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) у пацієнтів, які отримували рекомендовану добову дозу 50 мг. Слід попередити жінок репродуктивного віку про потенційний ризик для плода.

Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, викидня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Лактація.

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Сунітініб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі крові. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, рекомендовано не годувати груддю під час лікування препаратом Сутент і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки і жінки репродуктивного віку.

Сутент може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Вагітність»).

Тестування під час вагітності

Перед початком лікування препаратом Сутент необхідно перевірити жінок репродуктивного віку на наявність вагітності.

Контрацепція

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Сутент і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Сутент і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах Сутент може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

Препарат Сутент має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час лікування сунітінібом.

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК.

Рекомендована доза препарату Сутент при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК.

Рекомендована доза препарату Сутент при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза при НППЗ.

Рекомендована доза препарату Сутент при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сутент можна приймати незалежно від прийому їжі.

Модифікація дози.

Переривання та/або модифікація дози зі збільшенням або зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Максимальна доза, що застосовувалась у дослідженні НППЗ, становила 50 мг на добу. Мінімальна доза, що застосовувалась у дослідженні ад’ювантної терапії НКК, становила 37,5 мг на добу.

Сильні інгібітори CYP3A4

Виберіть альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. У разі якщо уникнути одночасного застосування лікарського засобу Сутент із сильним інгібітором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість зниження дози препарату Сутент до мінімальної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Сильні індуктори CYP3A4

Виберіть альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. У разі якщо уникнути одночасного застосування лікарського засобу Сутент із сильним індуктором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози препарату Сутент до максимальної: 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щодо появи ознак побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію препарату у пацієнтів із ТСНН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Сутент дітям не встановлені.

Лікування передозування препаратом Сутент повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот для передозування препаратом Сутент відсутній. Якщо існують показання, виведення препарату, який не абсорбувався, повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунку. Були повідомлення про випадкове передозування; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки препарату Сутент або ж без побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях смертність спостерігалася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Смертність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого терміну.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень за участю пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, гастроінтестинальними стромальними пухлинами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10 000 до

Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія

Часто: лімфопенія

Нечасто: панцитопенія

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість

Рідко: ангіоневротичний набряк

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз

Нечасто: гіпертиреоз

Рідко: тиреоїдит

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: зниження апетитуⁱ

Часто: дегідратація, гіпоглікемія

Рідко: синдром лізису пухлини*

З боку психіки

Дуже часто: безсоння

Часто: депресія

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует»

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія

Нечасто: кровотеча з пухлини*

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*

З боку системи органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,* порушення функції печінки

Рідко: гепатит

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса – Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів

Рідко: нефротичний синдром

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб

Нечасто: порушення загоєння

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові

__________________________________________________________________________________

* Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зменшення/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт та ішемічний коліт

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербінням.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома і астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 повідомляли відповідно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, у порівнянні з 17% пацієнтів, які отримували плацебо. У 39% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі у порівнянні з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітініб, у порівнянні з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ у порівнянні з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4%), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16%), які отримували сунітініб, та 3 пацієнтів (

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2%). У цілому, 7% пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у порівнянні з 1% в групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2%), які отримували сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; Сутент не схвалений для лікування раку молочної залози. У 1 дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6%), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітініб, і у 1 (1,0%) пацієнтки, що отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13%) пацієнтки, які отримували сунітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5%) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували сунітініб, та у 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1 – 2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥20% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4% пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27% пацієнтів, що отримували сунітініб, та у 15% пацієнтів, що отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (

У пацієнтів з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність або недостатність лівого шлуночка: у 1,2% - з групи застосування сунітінібу, у 1% - з групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігали у 1% пацієнтів в кожній групі дослідження (а саме, в групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9% хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з препаратом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6% з групи ІФН-α та 0% з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з препаратом.

Судинні порушення

Гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (>200 мм рт. ст. систолічний або 110 мм рт. ст. діастолічний тиск) спостерігалася у 4,7% пацієнтів із солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, в порівнянні з 3,6% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 12% пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2 – 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3%), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2%) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять з цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії; 1 – 2 ступеня і 8 – 4 ступеня. Вісім з цих пацієнтів мали ТГВ; 1 – 1 ступеня, 2 – 2 ступеня, 4 – 3 ступеня та 1 – 4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2%) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2%) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: 1 – 2 ступеня і 1 – 3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1% пацієнтів з ГІСП та приблизно у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7% пацієнтів з НКК і у 12% пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом.

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5%, а зміни відносно початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1% з 450 пацієнтів з солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб в концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90% довірчим інтервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека під час лікування НКК

Довгострокову безпеку сунітінібу у пацієнтів з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних явищ, пов’язаних з препаратом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких – пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) та 5 – молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового такту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Кваліфікованих працівників у сфері охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції згідно з місцевими національними вимогами.

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека препарату Сутент оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували Сутент по 50 мг на добу за графіком 4/2 (n = 306) або плацебо (n = 304). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для препарату Сутент і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна препарату через побічну реакцію відбулась у 28 % пацієнтів, що отримували Сутент. Побічні реакції, що призводять до відміни препарату у > 2 % пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54 %, а зменшення дози – у 46% пацієнтів, які отримували Сутент. У таблиці 7 узагальнено побічні реакції у ході S-TRAC.

3 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Італія С. р. л. / Pfizer Italia S.r.l.

Локаліта Маріно дель Тронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.