Фармакодинаміка
Діюча речовина – прегабалін, що являє собою аналог гамма-аміномасляної кислоти ((S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота).
Механізм дії.
Прегабалін зв'язується з допоміжною субодиницею (a2-δ-білок) потенціалозалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі, потужно заміщаючи в експерименті [3H]-габапентин.
Клінічний досвід.
Невропатичний біль.
Ефективність препарату продемонстрована у дослідженнях при діабетичній нейропатії та постгерпетичній невралгії. Ефективність при інших видах невропатичного болю не вивчалась.
Прегабалін вивчався у 9 контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 13 тижнів при дозуванні двічі на добу та в дослідженнях тривалістю до 8 тижнів із дозуванням тричі на добу. Загалом, профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі та тричі на добу були подібними.
У клінічних дослідженнях тривалістю до 13 тижнів зменшення болю спостерігалося на перший тиждень та зберігалося протягом періоду лікування.
У контрольованих клінічних дослідженнях у 35% пацієнтів групи прегабаліну та 18% пацієнтів групи плацебо спостерігалось покращання на 50% за шкалою болю. Серед пацієнтів, у яких не виникало сонливості, таке покращання спостерігалося у 33% пацієнтів групи прегабаліну та 18% пацієнтів групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, показники ефективності становили 48% у групі прегабаліну та 16% у групі плацебо.
Фіброміалгія.
Монотерапія прегабаліном вивчалася у 5 плацебо-контрольованих дослідженнях: три дослідження застосування у фіксованій дозі тривалістю 12 тижнів, одне – фіксованої дози тривалістю 7 тижнів та 6-місячне дослідження тривалої ефективності. В усіх дослідженнях фіксованої дози прегабалін (300-600 мг/добу 2 рази на добу) забезпечував значне зниження болю, пов'язаного із фіброміалгією.
У трьох 12-тижневих дослідженнях фіксованої дози у 40% пацієнтів групи прегабаліну спостерігалося 30% покращення показника за шкалою болю, порівняно з 28 % пацієнтів групи плацебо; у 23% пацієнтів групи прегабаліну стан за шкалою покращився на 50 %, порівняно з 15 % групи плацебо.
Прегабалін забезпечував значно кращі показники за шкалою загальної оцінки стосовно загального враження пацієнта про зміни (PGIC) у трьох 12-тижневих дослідженнях застосування фіксованої дози порівняно із плацебо (41% пацієнтів групи прегабаліну почувались набагато краще або відмічали значне покращення стану порівняно із 29% у групі плацебо). За даними опитування про вплив фіброміалгії (FIQ), прегабалін забезпечував статистично значуще покращення функцій порівняно з плацебо у 2 із 3 досліджень фіксованої дози, в яких цей показник оцінювали.
За повідомленнями пацієнтів, прегабалін забезпечував значне покращення сну в 4 дослідженнях фіксованої дози, що визначалось за показниками субшкали порушення сну MOS-SS (Медична шкала дослідження сну), загальним індексом проблем сну MOS-SS та за щоденником якості сну.
У 6-місячному дослідженні зменшення болю покращені загальна оцінка (PGIC), функціонування (загальний бал FIQ) та сон (підшкала порушення сну MOS-SS) у пацієнтів групи прегабаліну зберігалися набагато довше, ніж у пацієнтів групи плацебо.
При застосуванні 600 мг прегабаліну на добу пацієнти відмічали додаткове покращення сну порівняно з тими, хто приймав 300 та 450 мг/добу; середній вплив на біль, загальна оцінка та FIQ були подібними до таких при застосуванні 450 та 600 мг прегабаліну на добу, хоча доза 600 мг/добу дещо гірше переносилась.
Епілепсія.
Прегабалін вивчали у 3 контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 12 тижнів при дозуванні 2 чи 3 рази на добу. Загалом, профілі безпеки та ефективності для режимів дозування двічі та тричі на добу були подібними.
Зменшення частоти нападів спостерігалося на 1 тижні лікування.
Генералізований тривожний розлад.
Прегабалін вивчали у 6 контрольованих дослідженнях тривалістю 4-6 тижнів, за участю пацієнтів літнього віку протягом 8 тижнів та у довготривалому дослідженні попередження рецидиву із 6-місячною подвійною сліпою фазою профілактики рецидиву.
Зменшення симптомів ГТР за шкалою тривожності Гамільтона (HAM-A) спостерігалось на тижні 1. У контрольованих клінічних дослідженнях (тривалістю 4-8 тижнів) у 52% пацієнтів групи прегабаліну та 38% групи плацебо спостерігалося щонайменше 50% покращання загального показника HAM-A від початкового етапу до кінцевої точки.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні показники прегабаліну були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які застосовують протиепілептичні препарати, і пацієнтів із хронічним болем.
Абсорбція. Прегабалін швидко всмоктується при пероральному введенні натще і досягає максимальних концентрацій у плазмі протягом 1 години після разового та багаторазового застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить 90% і більше та не залежить від дози. Після повторного застосування рівноважний стан досягається через 24-48 годин. Ступінь абсорбції прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, у результаті чого максимальна концентрація (Cmax) зменшується приблизно на 25-30%, а час досягнення максимальної концентрації (tmax) сповільнюється приблизно на 2,5 години. Однак застосування прегабаліну одночасно з їжею не мало клінічно значимого впливу на об'єм його абсорбції.
Розподіл. У доклінічних дослідженнях було показано, що прегабалін легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр у тварин, а також крізь плаценту у щурів і виділяється в молоко у період лактації. У людини умовний обсяг розподілу прегабаліну після перорального введення становить близько 0,56 л/кг. Прегабалін не зв'язується з білками плазми.
Метаболізм. У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози радіоактивно міченого прегабаліну приблизно 98% радіоактивності виводиться з сечею у вигляді незміненого препарату. N-метильований дериват прегабаліну (основний метаболіт прегабаліну, що визначається у сечі) становив 0,9% від введеної дози. У доклінічних дослідженнях була показана відсутність рацемізації S-енантіомера в R-енантіомер.
Виведення. Прегабалін виводиться із системного кровообігу головним чином за рахунок екскреції нирками у вигляді незміненого препарату. Середній період напіввиведення прегабаліну дорівнює 6,3 години. Плазмовий і нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Пацієнтам з порушенням функції нирок або пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, необхідно коригувати дозу препарату.
Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для всього рекомендованого інтервалу доз. Міжсуб'єктна фармакокінетична варіабельність для прегабаліну є низькою (менше 20%). Фармакокінетика багаторазових доз є передбачуваною на підставі даних разового дозування. Таким чином, немає потреби у моніторингу концентрацій прегабаліну в плазмі крові.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Стать. Результати клінічних випробувань свідчать про відсутність клінічно значимого впливу статі на концентрації прегабаліну в плазмі крові.
Порушення функції нирок. Кліренс прегабаліну прямо пропорційний кліренсу креатиніну. Крім того, прегабалін ефективно видаляється з плазми при гемодіалізі (після 4 годин гемодіалізу концентрації прегабаліну в плазмі крові знижуються приблизно на 50%). Оскільки виведення нирками є основним шляхом виведення препарату, пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно знижувати дозу препарату, а після гемодіалізу – приймати додаткову дозу.
Порушення функції печінки. Спеціальні фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводились. Оскільки прегабалін не зазнає істотного метаболізму та виводиться переважно у вигляді незміненого препарату з сечею, то малоймовірно, щоб порушення функції печінки могло впливати на концентрації прегабаліну в плазмі крові.
Пацієнти літнього віку (понад 65 років). Кліренс прегабаліну має тенденцію до зниження з віком. Це зниження кліренсу прегабаліну після перорального застосування узгоджується із зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаного зі збільшенням віку. Пацієнтам з вікозалежним порушенням функції нирок може потребуватися зменшення дози прегабаліну.
Доклінічні дані з безпеки.
У загальноприйнятих дослідженнях фармакологічної безпеки на тваринах прегабалін добре переносився при введенні у клінічно значущих дозах. У дослідженнях токсичності на щурах та мавпах спостерігався вплив на ЦНС, включаючи гіпоактивність, гіперактивність та атаксію. Зростання частоти розвитку атрофії сітківки спостерігалось, як правило, у старих щурів-альбіносів після тривалого введення прегабаліну в дозах, що у ≥5 разів перевищували середній показник експозиції у людини при застосуванні максимальних рекомендованих клінічних доз.
Тератогенність. Прегабалін не виявляв тератогенності у мишей, щурів та кролів. Фетальна токсичність у щурів та кролів спостерігалась тільки при експозиціях, що значно вищі за експозицію у людини. У дослідженні пренатальної/постнатальної токсичності прегабалін спричиняв токсичний вплив на розвиток потомства щурів при застосуванні в дозах, що більш як у 2 рази перевищували максимальну рекомендовану експозицію у людини.
Мутагенність. За результатами аналізів in vitro та in vivo прегабалін не є генотоксичним.
Канцерогенність. Дворічне вивчення канцерогенності прегабаліну проводилось на щурах та мишах. Розвитку пухлин не спостерігалось у щурів при введенні препарату у дозах, що у 24 рази вищі за середню експозицію у людини при застосуванні максимальної рекомендованої клінічної дози 600 мг/добу. У мишей не спостерігалось підвищення частоти розвитку пухлин при експозиціях, подібних до середньої експозиції у людини, але при вищих дозах спостерігалось зростання частоти розвитку гемангіосаркоми. Негенотоксичний механізм розвитку індукованої прегабаліном пухлини у мишей включав зміни тромбоцитів та відповідну проліферацію клітин ендотелію. Відповідно до результатів короткострокових досліджень та обмежених даних довгострокових досліджень такі зміни тромбоцитів не спостерігалися у щурів або у людини. Немає доказів пов'язаного з цим ризику для людини.
У молодих щурів типи токсичності якісно не відрізнялись від тих, що спостерігались у дорослих тварин; хоча молоді щури чутливіші. За терапевтичних експозицій спостерігались клінічні ознаки гіперактивності та бруксизму з боку ЦНС і деякі зміни розвитку (тимчасове пригнічення збільшення маси тіла). Вплив на період еструсу спостерігався при дозах, в 5 разів вищих за терапевтичну експозицію у людини. Нейроповедінкові/когнітивні ефекти спостерігались у молодих щурів через 1-2 тижні після експозиції, що у 2 рази (реакція на акустичний подразник) або у 5 разів (здатність до навчання/пам'ять) перевищували терапевтичну експозицію у людини. Зниження відповіді на акустичний подразник відзначалось у молодих щурів через 1-2 тижні після введення доз, у 2 рази вищих за терапевтичні для людини. Через 9 тижнів цього явища не спостерігалось.