Пацієнта слід чітко проінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не щодня, та встановити фіксований день тижня як день ін’єкції. Лікар має зазначити день прийому на рецепті. Слід проінформувати пацієнтів про важливість дотримання схеми лікування 1 раз на тиждень і про те, що помилковий прийом рекомендованої дози щодня призводив до летальної токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Передозування»).
Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним спостереженням лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій і, якщо це можливо, їх швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має відповідні знання і досвід проведення лікування антиметаболітами.
Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар має проінформувати хворого про всі ризики (включаючи ранні ознаки і симптоми токсичної дії), пов’язані із застосуванням Метортріту Ромфарм, і про рекомендовані заходи безпеки.
Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним спостереженням лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій (включаючи регулярне проведення лабораторних тестів).
Після відміни метотрексату не завжди повністю зникають побічні ефекти, які виникли після його застосування.
Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо з пригніченням функції кісткового мозку.
Повідомлялося, що метотрексат може негативно впливати на репродуктивну функцію, спричиняти олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом короткого періоду після її припинення. Також лікування препаратом може спричинити порушення фертильності, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом періоду його прийому, ці ефекти мали оборотний характер після припинення лікування.
Тератогенність – репродуктивний ризик
Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та вади розвитку у плода. Відповідно, лікар має попередити пацієнтів (жінок і чоловіків) репродуктивного віку про всі можливі ризики, пов’язані з прийомом препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Відсутність вагітності має бути підтверджена до застосування метотрексату. Жінкам і чоловікам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести до тяжких та необоротних патологічних змін утворення сперми, чоловікам слід дізнатися про можливості консервації сперми до початку лікування.
При маніпуляціях із препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку потрібно негайно промити великою кількістю води.
Рекомендоване медичне спостереження і заходи безпеки
При псоріазі
Через ризик виникнення серйозних токсичних реакцій (які можуть бути летальними) метотрексат слід застосовувати лише тим пацієнтам, які мають тяжкий, рефрактерний псоріаз та не реагують належним чином на інші види терапії.
Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви
Слід проводити загальний та біохімічний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну в сироватці, рентгенографію грудної клітки і дослідження функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкульоз і гепатит з метою їх виключення.
У процесі лікування метотрексатом (протягом двох перших тижнів – 1 раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта, – принаймні 1 раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці надалі; при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) слід проводити нижчезазначені дослідження. Пацієнтів, особливо літнього віку, слід обстежувати на наявність ранніх ознак токсичності через короткі проміжки часу.
1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявлення змін слизової оболонки.
2. Розгорнутий загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів.
Метотрексат може пригнічувати кровотворення, викликаючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію. Першими ознаками цих ускладнень, що загрожують життю, можуть бути: гарячка, біль у горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові та шкірні кровотечі. Повідомлялось про мегалобластну анемію, особливо під час тривалого лікування у пацієнтів літнього віку. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам настійно рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід).
При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.
3. Функціональні печінкові проби.
Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо наявна у процесі лікування або розвивається будь-яка патологія функції печінки. Функція печінки повинна нормалізуватися протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне.
Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище верхньої межі норми з частотою 13–20 %. Стійке збільшення активності печінкових ферментів та/або зменшення рівня альбумінів сироватки крові може свідчити про виражену гепатотоксичність.
Проби для визначення активності ферментів не дають змоги надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксичного впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансміназ наявний фіброз печінки можна визначити лише за результатами гістологічного аналізу, рідше ‒ наявний цироз печінки.
За ревматологічними показаннями немає ніяких доказів, які б підтверджували використання біопсій печінки для моніторингу гепатотоксичності. Для хворих на псоріаз необхідність біопсії печінки до та під час терапії є суперечливою. Потрібні подальші дослідження, щоб встановити, чи можуть серійні тести на хімію печінки або пропептид колагену III типу достатньо виявити гепатотоксичність. Ця оцінка повинна відрізняти пацієнтів без будь-яких факторів ризику та пацієнтів із факторами ризику, наприклад надмірне попереднє вживання алкоголю, стійке підвищення рівня печінкових ферментів, історія захворювань печінки, сімейний анамнез спадкових порушень печінки, цукровий діабет, ожиріння та попередній контакт із гепатотоксичними лікарськими засобами чи хімікатами та тривале лікування метотрексатом або кумулятивні дози 1,5 г і більше.
У разі постійного підвищення рівня ферментів, пов’язаних із печінкою, слід враховувати зменшення дози або припинення терапії.
Через потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним , а також слід уникати вживання алкоголю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівня ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлуномід). Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії і гепатотоксичності.
Особлива обережність потрібна при проведенні терапії пацієнтам з інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансаміназ.
Застосування метотрексату може спричинити розвиток гострого або хронічного гепатиту, фіброз, цироз, але найчастіше лише після тривалого застосування. Зазвичай спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів. Частіше це є тимчасовим та безсимптомним та не є ознакою розвитку захворювань печінки.
Метотрексат може спричинити реактивацію гепатиту В або погіршення інфекції гепатиту С, що в окремих випадках призводило до летального наслідку. Деякі випадки реактивації гепатиту В виникали після припинення терапії метотрексатом. Слід проводити клінічні та лабораторні дослідження для оцінки вже наявних захворювань печінки у пацієнтів, які мають в анамнезі вірус гепатиту В або С. Як результат, застосування метотрексату таким пацієнтам може бути протипоказано.
4. Функціональні ниркові проби і дослідження сечі (див. розділи «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).
У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові необхідне зменшення дози препарату. Якщо кліренс креатиніну становить менше ніж 30 мл/хв, не слід проводити подальше лікування метотрексатом (див. розділи «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»). Оскільки метотрексат виводиться переважно із сечею, у пацієнтів із порушеннями функції нирок може спостерігатися підвищення концентрації метотрексату в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Необхідно зменшити дозу та ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема НПЗП) або на систему кровотворення. Пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується одночасне застосування метотрексату з НПЗП. Лікування метотрексатом може призвести до погіршення показників роботи нирок зі збільшенням певних лабораторних показників (креатиніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці крові) та гострої ниркової недостатності з олігурією/анурією. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату.
5. Дослідження дихальної системи.
Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку порушень функції легень і при необхідності проводити дослідження функції легень. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, також зафіксовано летальні випадки. Типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованим метотрексатом, є задишка, кашель (особливо сухий непродуктивний кашель), біль у грудній клітці, гарячка, а також наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки. Пацієнтів слід поінформувати про ризик розвитку пневмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря при появі стійкого кашлю або задишки.
Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов’язана з васкулітом та іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.
У таких випадках метотрексат слід відміняти і ретельно обстежувати хворого для виключення вірогідності розвитку інфекції та пухлин (включаючи рентгенографічне обстеження органів грудної клітки). У разі захворювання легень, спричиненого метотрексатом, слід почати кортикостероїдну терапію. У подальшому терапія із застосуванням метотрексату не поновлюється.
Захворювання легень, спричинені метотрексатом, не завжди є повністю оборотними.
Легеневі захворювання вимагають швидкої діагностики і відміни метотрексату.
Захворювання легень, спричинені метотрексатом, такі як пневмоніт, можуть починатися раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю та спостерігалися при застосуванні метотрексату в усіх терапевтичних дозах (у тому числі в низькій дозі – по 7,5 мг/тиждень).
У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід брати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.
Пацієнтам із порушеннями функції легень слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні метотрексату.
Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із неактивними хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) через їхню можливу активацію.
6. Дія на імунну систему.
Унаслідок дії на імунну систему метотрексат може ослабляти реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних досліджень. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом через підвищений ризик зараження.
Новоутворення
Повідомляли про випадки розвитку злоякісних лімфом у пацієнтів, які отримували низькі дози метотрексату. Іноді вони зникали після відміни метотрексату. У таких випадках слід спочатку припинити лікування метотрексатом. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, призначають терапію цитотоксичними препаратами.
У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату із плазми крові збільшується. Необхідне усунення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату.
Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симптомів.
Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним.
Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, в іншому випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечнику.
У разі блювання з кров’ю, наявності випорожнень чорного кольору або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію слід відмінити.
Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність терапії із застосуванням метотрексату. Прийом добавок, що містять фолієву кислоту, може замаскувати симптоми дефіциту вітаміну В12, особливо у дорослих віком від 50 років. Дефіцит фолатів може збільшувати токсичність метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Повідомлялось про серйозні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або постійного застосування метотрексату. Дерматит та сонячні опіки, спричинені випромінюванням, можуть повторитися під час застосування метотрексату (так звані реакції пам’яті). Псоріатичні ураження можуть посилюватися під дією УФ-випромінювання при одночасному застосуванні метотрексату.
Метотрексат не рекомендований до застосування дітям віком до 3 років у зв’язку з відсутністю достатньої інформації щодо ефективності та безпеки його застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Повідомляли про виникнення енцефалопатії/лейкоенцефалопатії при застосуванні метотрексату онкологічним пацієнтам, і їх виникнення не може бути виключено при застосуванні метотрексату неонкологічним пацієнтам.
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок та чоловіків
У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Пацієнтам репродуктивного віку (і жінкам, і чоловікам) та їх партнерам слід користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії Метортрітом Ромфарм (див. розділ «Особливості застосування»).
Невідомо, чи є метотрексат у спермі. Дослідженнях на тваринах показали, що метотрексат є генотоксичним, так що ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не можна повністю виключити. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик виникнення вад розвитку або викидня після прийому батьком метотрексату з низькою дозою (менше 30 мг на тиждень). Що стосується більш високих доз, недостатньо даних для оцінки ризиків виникнення вад розвитку або викидня.
Чоловіки не повинні здавати сперму під час терапії або протягом 6 місяців після закінчення терапії Метортрітом Ромфарм.
Вагітність
Застосування метотрексату протипоказане у період вагітності за неонкологічними показаннями (див. розділи «Протипоказання» і «Особливі заходи безпеки»).
Якщо жінка завагітніла під час лікування метотрексатом або в період 6 місяців після цього, слід надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на дитину, пов’язану з лікуванням, та провести ультрасонографічне обстеження для підтвердження нормального розвитку плода.
У дослідженнях на тваринах метотрексат виявив репродуктивну токсичність, особливо протягом першого триместру вагітності. Метотрексат чинить тератогенну дію у людини; повідомлялося, що це може спричинити смерть плода та/або вроджені вади (наприклад, черепно-лицьову, серцево-судинну, центральної нервової системи та вади розвитку кінцівок).
Метотрексат - це потужний тератоген людини, що підвищує ризик виникнення мимовільних абортів, внутрішньоутробної затримки росту та вроджених вад розвитку у разі застосування препарату під час вагітності.
• Повідомлялося про спонтанні аборти у 42,5 % вагітних жінок, яким застосовували терапію метотрексатом у низьких дозах (менше 30 мг/тиждень) порівняно із 22,5 % пацієнток, які отримували терапію іншими препаратами.
• Основні вроджені дефекти виникли у 6,6 % новонароджених, матерям яких проводили лікування метотрексатом з низькою дозою (менше 30 мг/тиждень) під час вагітності, порівняно з приблизно 4 % новонароджених у пацієнтів, які приймали інші препарати.
Недостатньо даних щодо впливу метотрексату під час вагітності у дозуванні понад 30 мг/тиждень, однак очікуються більш високі показники спонтанних абортів та вроджених вад розвитку.
Повідомлялось про нормальну вагістність, за умови відміни метотрексату до зачаття.
Період годування груддю
Оскільки метотрексат проникає у грудне молоко і може викликати токсичні ефекти у грудних дітей, годування груддю під час лікування метотрексатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо застосування препарату в цей період є необхідним, годування груддю до початку лікування препаратом необхідно припинити.
Фертильність
Метотрексат впливає на сперматогенез та оогенез і може знижувати фертильність. Повідомлялося, що метотрексат викликає олігоспермію, менструальну дисфункцію та аменорею. Ці ефекти в більшості випадків є оборотними після припинення терапії.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Метортріт Ромфарм має слабкий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність та сплутаність свідомості.
