Комбісарт Н таблетки вкриті плівковою оболонкою по 5 мг/160 мг/12,5 мг 3 блістера по 10 шт

діючі речовини: амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 6,94 мг, що відповідає 5 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II White 32F280008 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол));

або

діючі речовини: амлодипін, валсартан, гідрохлортіазид; 1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг містить: амлодипіну бесилату 13,87 мг, що відповідає 10 мг амлодипіну; валсартану 160 мг; гідрохлортіазиду 12,5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Orange 32F230000 (гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою білого кольору;

таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою світлого червонувато-коричневого кольору.

Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації.

Код АТХ C09D X01.

Фармакодинаміка

До складу препарату Комбісарт Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлортіазид – до класу тіазидних діуретиків.

Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу препарату Комбісарт Н, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ1 рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4–6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2–4 тижнів.

Гідрохлортіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібіції переносників Na⁺Cl­^–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl^–, що, у свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Наявна інформація, що були проведені дослідження в яких вивчалося супутнє застосування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

Дослідження проводили з участю пацієнтів, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет ІІ типу з ознаками ушкодження органів-мішеней та з участю пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили суттєвої сприятливої дії на функції нирок та/або серцево-судинної системи і рівень летальності; у той же час був відзначений підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ушкодження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості ці результати також актуальні для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв’язку з цим не рекомендується супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Особливості застосування»).

Крім того, відомо, що було проведено дослідження (вивчення дії аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, де як кінцеві точки приймали зміни функції серцево-судинної системи і нирок), в якому перевірялися переваги додавання аліскірену до стандартної терапії (інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II) у пацієнтів з діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або захворюваннями обох видів. Ці дослідження було передчасно завершено внаслідок підвищеного ризику несприятливих результатів. Летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульт набагато частіше відзначалися в групі терапії з додаванням аліскірену, ніж у групі плацебо; крім того, небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) частіше відзначалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Фармакокінетика

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Після перорального застосування препарату Комбісарт Н максимальні концентрації амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6–8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду при застосуванні препарату Комбісарт Н аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі крові досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (Сmax) – приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Гідрохлортіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлортіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmax приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним до дози при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлортіазиду при повторному застосуванні, а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відзначалось як підвищення, так і зниження системної доступності гідрохлортіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлортіазиду становить 60–80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлортіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлортіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях, що у 1,8 раза перевищують рівні у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлортіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення – 6–15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення Сmax амлодипіну подібний у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричиняє підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю слід підвищувати дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлортіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану. Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності, оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами, що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін, валсартан і гідрохлортіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності; були отримані негативні результати.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлортіазиду, які застосовують як три окремих препарати або як два препарати, один з яких є комбінованим.

Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини. Вагітність, планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз. Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 1,73 м²), анурія, а також перебування на діалізі. Супутнє застосування препарату Комбісарт Н із засобами, що містять аліскірен, у разі цукрового діабету або порушень функції нирок (ШКФ 2). Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія. Тяжка гіпотензія. Шок (включаючи кардіогенний шок). Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня). Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Дослідження взаємодії препарату Комбісарт Н з іншими лікарськими препаратами не проводили. У таблиці нижче представлена лише інформацію про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що препарат Комбісарт Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Подвійна блокада РААС з антагоністами рецепторів ангіотензину II, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Дослідження продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із монотерапією речовиною, що впливає на РААС.

Безпеку та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджували.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування препарату. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Комбісарт Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Комбісарт Н виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калійвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлортіазид

Повідомляли про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлортіазидом.

Лікування препаратом Комбісарт Н слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлортіазидом, застосування препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Лікування тіазидними діуретиками, включаючи гідрохлортіазид, пов’язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу або з загостренням існуючої гіпонатріємії. Спостерігається гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлортіазидом слід починати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Комбісартом Н застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлортіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Усім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Комбісарт Н рекомендовано періодично контролювати рівень калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок.

Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, анурією або пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Комбісарт Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥ 30 мл/хв/1,73 м²).

Стеноз ниркової артерії

Комбісарт H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії пацієнтам з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом одиночної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки

На даний час немає інформації щодо безпеки застосування препарату Комбісарт Н пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі крові – час) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозувань відсутні. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Комбісарт Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Комбісарт H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування інгібіторами АПФ і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомляли щодо валсартану. Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі або погіршенні серцевої недостатності порівняно з такою при астосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі препарату Комбісарт Н – 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю слід призначати препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (AРАІІ) не слід починати під час вагітності. Якщо продовження терапії АРАІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність, необхідно перейти на лікування альтернативними антигіпертензивними засобами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування вагітним. У разі настання вагітності лікування AРАII потрібно негайно припинити і, якщо необхідно, почати альтернативну терапію.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів із первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном, оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Комбісарт Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомляли, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлортіазид, можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину, тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Комбісарт Н містить гідрохлортіазид, він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлортіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії, а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Застосування препарату Комбісарт Н слід припинити, якщо під час лікування розвивається гіперкальціємія. Під час лікування тіазидами періодично слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомляли при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Комбісарт Н, рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним, рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома

Лікарські засоби, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть спричиняти ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторну міопію та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Загальні

З обережністю призначати препарат пацієнтам, у яких спостерігалася гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Виникнення реакцій гіперчутливості до гідрохлортіазиду більш імовірне у пацієнтів з алергією та астмою.

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальні дози Комбісарту Н – 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам цієї групи обмежені.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик гіпотензії, може призводити до підвищення випадків гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом супутнього застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, то її слід проводити під ретельним наглядом фахівця і при постійному контролі функції нирок, рівня електролітів і артеріального тиску. Супутнє застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II не рекомендується пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Немеланомний рак шкіри. Результати двох останніх фармакоепідеміологічних досліджень (згідно з данськими загальнонаціональними джерелами інформації, включаючи данський реєстр випадків раку та державний реєстр призначених ліків) показали сукупний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлортіазиду та виникненням базальноклітинної карциноми і плоскоклітинної карциноми.

Фотосенсибілізувальна дія гідрохлортіазиду може бути причиною розвитку таких патологій. Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати щодо ризику виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати їм регулярно перевіряти шкіру на предмет нових вогнищ ураження, а також змін в уже наявних, та повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри.

Підозрілі ураження шкіри підлягають гістологічному дослідженню за допомогою біопсії. Пацієнтам слід рекомендувати обмежити перебування під сонячними променями та УФ-променями та використовувати належний захист у разі перебування під сонячними променями та УФ-променями з метою мінімізації ризику раку шкіри.

Доцільність застосування гідрохлортіазиду також слід ретельно переглянути для пацієнтів, які мають рак шкіри в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Вагітність

Амлодипін

Дослідження щодо безпеки застосування амлодипіну у період вагітності не проводили. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при застосуванні високих доз. Застосування у період вагітності рекомендовано, тільки якщо відсутній більш безпечний альтернативний лікарський засіб та якщо захворювання несе більший ризик для вагітної та плода.

Валсартан

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду у період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Даних, отриманих під час досліджень на тваринах, недостатньо.

Гідрохлортіазид проникає через плаценту. Фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду дає можливість стверджувати, що застосування цього препарату у період ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушувати фетоплацентарну перфузію і спричиняти виникнення фетальних та неонатальних реакцій, таких як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія, а також може асоціюватися з іншими побічними реакціями, що спостерігаються у дорослих.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Немає досвіду застосування препарату Комбісарт Н вагітним жінкам. Наявні дані стосовно компонентів препарату дають можливість стверджувати, що застосування препарату Комбісарт Н протипоказано.

Період годування груддю

Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінювалася з міжквартильним діапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Інформація щодо застосуванння валсартану у період годування груддю відсутня. Гідрохлортіазид виявляється у грудному молоці у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що спричиняють сильний діурез, можуть перешкоджати продукуванню грудного молока.

Застосування препарату Комбісарт Н протипоказано протягом періоду годування груддю.

Фертильність

Клінічних досліджень, пов’язаних із застосуванням Комбісарт Н, щодо фертильності немає.

Валсартан

Валсартан не мав жодного шкідливого впливу на репродуктивну функцію самців або самок щурів при пероральних дозах до 200 мг/кг/добу. Ця доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, розраховану в мг/м² (розрахунки передбачають пероральну дозу 320 мг/добу для пацієнта з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів, були зареєстровані оборотні біохімічні зміни головок сперматозоїдів. Клінічні дані є недостатніми щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливі впливи на чоловічу фертильність.

У пацієнтів, які застосовують Комбісарт Н, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Комбісарт Н можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, в один і той же час доби, бажано вранці.

Дозування

Рекомендована доза препарату Комбісарт Н – 1 таблетка на добу, бажано вранці.

Перед переходом на застосування препарату Комбісарт Н стан пацієнта повинен бути контрольованим незмінними дозами монопрепаратів, які приймають одночасно. Доза препарату Комбісарт Н повинна залежати від доз окремих компонентів комбінації, що застосовуються на момент зміни препарату.

Максимальна рекомендована доза препарату Комбісарт Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Оскільки до складу препарату входить гідрохлортіазид, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам з анурією та тяжкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Порушення функції печінки

Оскільки до складу препарату входить валсартан, препарат Комбісарт Н протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг, і тому Комбісарт Н не показаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості рекомендації щодо дозування амлодипіну не встановлені. При переведенні пацієнтів з гіпертонічною хворобою з порушенням функції печінки на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій

Досвід застосування препарату Комбісарт Н, особливо у максимальних дозах, пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій обмежений. Рекомендовано з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо максимальну дозу препарату Комбісарт Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Рекомендовано з обережністю, зокрема часто контролюючи артеріальний тиск, призначати препарат пацієнтам літнього віку, особливо максимальну дозу препарату Комбісарт Н 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені. При переведенні пацієнтів літнього віку на Комбісарт Н потрібно використовувати найнижчу доступну дозу амлодипіну.

Педіатрична популяція

Немає відповідних даних про застосування препарату Комбісарт Н пацієнтам педіатричної популяції (пацієнтів віком до 18 років) за показанням артеріальна гіпертензія.

Діти. Безпека та ефективність застосування дітям не встановлена, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Симптоми

Немає даних про передозування препарату Комбісарт Н. Основний симптом передозування – можлива виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призводити до вираженої вазодилатації периферичних судин і, можливо, рефлекторної тахікардії. Повідомляли про виражену і потенційну пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком.

Лікування

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

Клінічно виражена артеріальна гіпотензія при передозуванні препарату Комбісарт Н потребує активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функції серця і дихальної системи, утримання нижніх кінцівок у припіднятому положенні, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Судинозвужувальні препарати можуть бути доречними для відновлення тонусу судин і артеріального тиску за умови, що немає протипоказань для їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може бути ефективним для реверсії ефектів блокади кальцієвих каналів.

Амлодипін

Якщо після прийому препарату минуло небагато часу, слід розглянути питання про індукцію блювання або промивання шлунка. При призначенні активованого вугілля одразу або через 2 години після прийому амлодипіну абсорбція амлодипіну виражено знижувалась.

Малоймовірно, що амлодипін виводиться при гемодіалізі.

Валсартан

Малоймовірно, що валсартан виводиться при гемодіалізі.

Гідрохлортіазид

Передозування гідрохлортіазидом супроводжується дефіцитом електролітів (гіпокаліємією, гіпохлоремією) і гіповолемією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до спазмів м’язів та/або загострення аритмії, пов’язаної з одночасним застосуванням глікозидів наперстянки або деяких антиаритмічних лікарських препаратів.

Рівень, до якого гідрохлортіазид виводиться при проведенні гемодіалізу, не встановлений.

Амлодипін/валсартан/гідрохлортіазид

– з боку метаболізму та живлення: анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія;

– з боку психіки: безсоння/порушення сну;

– з боку нервової системи: порушення координації, запаморочення, запаморочення постуральне, запаморочення при напруженні, дисгевзія, головний біль, летаргія, парестезія, периферична нейропатія, нейропатія, сонливість, синкопе;

– з боку органів зору: порушення зору;

– з боку органів слуху: вертиго;

– з боку серця: тахікардія;

– з боку судинної системи: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт;

– з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки: кашель, диспное, подразнення горла;

– з боку травного тракту: абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, неприємний запах при диханні, діарея, сухість у роті, диспепсія, нудота, блювання;

– з боку шкіри та її похідних: гіпергідроз, свербіж;

– з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: біль у спині, опухання суглобів, спазми м’язів, м’язова слабкість, міалгія, біль у кінцівках;

– з боку нирок і сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, полакіурія, гостра ниркова недостатність;

– з боку репродуктивної системи: імпотенція;

– загальні порушення: абазія, порушення ходи, астенія, дискомфорт, нездужання, слабкість, некардіальний біль у грудній клітці, набряки;

– обстеження: підвищення рівня азоту сечовини, підвищення рівня сечової кислоти у крові, зниження рівня калію у сироватці крові, збільшення маси тіла.

Амлодипін

– з боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія, іноді з пурпурою;

– з боку імунної системи: гіперчутливість;

– з боку метаболізму та харчування: гіперглікемія;

– з боку психіки: депресія, безсоння/порушення сну, зміни настрою, зніяковілість;

– з боку нервової системи: запаморочення, дисгевзія, екстрапірамідальний синдром, головний біль, гіпертонія, парестезія, периферична нейропатія, нейропатія, сонливість, синкопе, тремор, гіпестезія;

– з боку органів зору: порушення зору, розлади зору;

– з боку органів слуху: дзвін у вухах;

– з боку серця: пальпітація, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь), інфаркт міокарда;

– з боку судинної системи: припливи, артеріальна гіпотензія, васкуліт;

– з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки: кашель, диспное, риніт;

– з боку травного тракту: абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, зміна частоти дефекації, діарея, сухість у роті, диспепсія, гастрит, гіперплазія ясен, нудота, панкреатит, блювання;

– з боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові (більш пов’язано з холестазом), гепатит, внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця;

– з боку шкіри та її похідних: алопеція, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, екзантема, гіпергідроз, реакції фоточутливості, свербіж, пурпура, висипання, зміна кольору шкіри, кропив’янка, некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке;

– з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: артралгія, біль у спині, спазми м’язів, міальгія, набряк щиколотки;

– з боку нирок і сечовидільної системи: порушення сечовипускання, ніктурія, полакіурія;

– з боку репродуктивної системи і молочних залоз: імпотенція, гінекомастія;

– загальні порушення: астенія, дискомфорт, нездужання, слабкість, некардіальний біль у грудній клітці, набряки, біль;

– обстеження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Валсартан

– з боку системи крові та лімфатичної системи: зниження рівнів гемоглобіну і гематокриту, нейтропенія; тромбоцитопенія, іноді з пурпурою;

– з боку імунної системи: гіперчутливість;

– з боку органів слуху: вертиго;

– з боку судинної системи: васкуліт;

– з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки: кашель;

– з боку травного тракту: абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота;

– з боку печінки та жовчовивідних шляхів: підвищення рівня ферментів печінки, включаючи підвищення рівня білірубіну у сироватці крові;

– з боку шкіри та її похідних: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, свербіж, висипання;

– з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: міалгія;

– з боку нирок і сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, ниркова недостатність і порушення функції нирок;

– загальні порушення: слабкість;

– обстеження: підвищення рівня калію у крові.

Гідрохлортіазид

– з боку системи крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, іноді з пурпурою, апластична анемія;

– з боку імунної системи: гіперчутливість;

– з боку метаболізму та харчування: гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіперхлоремічний алкалоз, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, погіршення метаболічних ознак діабету;

– з боку психіки: депресія, безсоння/порушення сну;

– з боку нервової системи: запаморочення, головний біль, парестезія;

– з боку органів зору: порушення зору, гостра закритокутова глаукома, хоріоїдальний випіт (частота невідома);

– з боку серця: аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь);

– з боку судинної системи: ортостатична гіпотензія;

– з боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки: респіраторний дистрес, набряк легень, пневмоніт;

– з боку травного тракту: абдомінальний дискомфорт, біль у верхній частині живота, запор, зниження апетиту, діарея, нудота, панкреатит, блювання;

– з боку печінки та жовчовивідних шляхів: внутрішньопечінковий холестаз, жовтяниця;

– з боку шкіри та її похідних: шкірні реакції, подібні до червоного вовчака, реактивація шкірної форми червоного вовчака, мультиформна еритема, реакції фоточутливості, пурпура, висипання, кропив’янка, некротизуючий васкуліт і токсичний епідермальний некроліз;

– з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: спазми м’язів;

– з боку нирок і сечовидільної системи: ниркова дисфункція, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність і порушення функції нирок;

– з боку репродуктивної системи: імпотенція;

– загальні порушення: астенія, пропасниця;

– обстеження: підвищення рівня ліпідів, глюкозурія.

Пухлини доброякісні, злоякісні та неуточнені (у тому числі кісти та поліпи). Частота невідома: немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома).

Опис виділених побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень, спостерігається залежність виникнення немеланомного раку шкіри від сукупної дози гідрохлортіазиду (сукупний доза-ефект) (див. розділ «Особливості застосування»).

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

За рецептом.

АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Адреса

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

Дата останнього перегляду.