Кетилепт Ретард таблетки вкриті оболонкою пролонгованої дії по 200 мг 6 блістерів по 10 шт

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка, вкрита оболонкою, пролонгованої дії містить 57,56 мг, 172,680 мг, 230,24 мг, 345,36 мг або 460,48 мг кветіапіну фумарату (що відповідає 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг або 400 мг кветіапіну);

допоміжні речовини:

метакрилатний сополімер (тип А), лактоза безводна (висушена розпиленням SD 250), мальтоза кристалічна (Advantose 100), тальк, магнію стеарат, рослинний;

склад оболонки: метакрилатний сополімер (тип А), триетилцитрат (Citrofol).

Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії .

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, з гравіруванням числа «50» на одному боці;

150 мг: білі або майже білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, з гравіруванням числа «150» на одному боці;

200 мг: білі або майже білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, з гравіруванням числа «200» на одному боці;

300 мг: білі або майже білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, з гравіруванням числа «300» на одному боці;

400 мг: білі або майже білі, овальні, двоопуклі таблетки, з гравіруванням числа «400» на одному боці.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

Фармакодинаміка

Кветіапін є атиповим антипсихотичним лікарським засобом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та норкветіапін проявляють спорідненість із серотоніновими (5НТ2) та допаміновими D1- та D2-рецепторами головного мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5НТ2 ніж, до рецепторів D2, вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів при застосуванні препарату Кетилепт® Ретард порівняно з типовими антипсихотичними препаратами.

Кветіапін не має спорідненості із переносником норадреналіну (НET - the norepinephrine transporter (ПНА)) і має низьку спорідненість із серотоніновими 5НТ1А-рецепторами, в той час як норкветіапін має високу спорідненість із обома субстанціями. Інгібування норкветіапіном, а також часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кетилепт® Ретард як антидепресанта. Кветіапін і норкветіапін мають високу спорідненість із гістамінергічними рецепторами і альфа1-адренорецепторами і помірну

спорідненість з альфа2-адренорецепторами. Кветіапін також має низьку спорідненість або не має спорідненості із мускариновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість із декількома підтипами мускаринових рецепторів.

Фармакодинамічні ефекти.

Кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення. Він також блокує дію допамінових агоністів, які вимірюються або поведінково або електрофізіологічно, та підвищує концентрації допамінових метаболітів, нейрохімічний індекс пригнічення D2-рецепторів.

Фармакокінетика

Абсорбція

Кветіапін добре абсорбується після перорального застосування. Найвища концентрація (Tmax) кветіапіну та норкветіапіну у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин після прийому препарату Кетилепт® Ретард. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіну становлять 35 % від таких кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну є лінійною та пропорційна до доз до 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. При порівнянні однакових загальних добових доз препарату Кетилепт® Ретард, що приймали 1 раз на добу та кветіапіну негайного вивільнення (кветіапіну фумарат негайного вивільнення), який приймали двічі на добу, площа під кривою «концентрація – час» (AUC) була однакова, але максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) була на 13 % нижчою у стані рівноваги. При порівнянні препарату Кетилепт® Ретард із кветіапіном негайного вивільнення AUC метаболіту норкветіапіну була нижчою на 18 %.

У ході дослідження, в якому вивчали вплив їжі на біодоступність кветіапіну, було встановлено, що продукти з високим вмістом жирів спричиняють статистично значуще підвищення Cmax та AUC препарату Кетилепт® Ретард приблизно на 50 % та 20 % відповідно. Не можна виключити, що вплив їжі з високим вмістом жирів на біодоступність лікарського препарату може бути вищим. Легка їжа не має значного впливу на Cmax та AUC кветіапіну. Кетилепт® Ретард рекомендовано приймати один раз на добу щонайменше за годину до їди.

Розподіл

Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм

Кветіапін активно метаболізується у печінці, застосування радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або калом.

Виведення.

Періоди напіввиведення кветіапіну та норкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % — з калом.

У людини із сечею виводиться менше 5 % загальної радіоактивності середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіну.

Особливі популяції.

Стать

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Особи літнього віку

Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30–50 % нижчий, ніж у дорослих людей віком 18–65 років.

Порушення ниркової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73м²) був зниженим приблизно на 25 %, проте індивідуальні показники кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових осіб.

Порушення печінкової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25 % у пацієнтів з відомим порушенням функції печінки (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується у печінці, у пацієнтів з порушенням функції печінки очікується підвищення його рівня у плазмі крові. Для таких пацієнтів може потребуватися коригування дози.

Кетилепт® Ретард показаний для лікування:

•шизофренії, включаючи профілактику виникнення рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримувальну терапію кветіапіном;

•біполярного розладу, зокрема:

- для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;

- для лікування тяжких депресивних епізодів при біполярному розладі;

- для профілактики рецидиву захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких кветиапін є ефективним.

• Як додаткова терапія при тяжких депресивних епізодах у пацієнтів з тяжким депресивним розладом (ТДР), у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку терапії лікарю необхідно ретельно вивчити профіль безпеки препарату Кетилепт® Ретард.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Протипоказане одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон.

Зважаючи на те, що кветіапін у першу чергу діє на центральну нервову систему, Кетилепт® Ретард слід з обережністю застосовувати у комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію, та з алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 є ферментом, що головним чином відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) спричиняло підвищення AUC

кветіапіну в 5–8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом періоду лікування кветіапіном.

Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив у середньому 13 % від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть утворюватися нижчі концентрації у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії препаратом Кетилепт® Ретард.

Супутнє застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального ферменту) спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450 %. Розпочинати терапію препаратом Кетилепт® Ретард пацієнтам, які одержують індуктор печінкового ферменту, можна лише у тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування препарату Кетилепт® Ретард переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором (наприклад, натрію вальпроатом) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А4 та CYP 2D6).

Супутнє застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

При одночасному застосуванні з циметидином фармакокінетика кветіапіну не змінювалась.

Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.

Під час досліджень при порівнянні комбінації літію з препаратом Кетилепт® Ретард та плацебо з препаратом Кетилепт® Ретард у дорослих пацієнтів, які страждаюли на гостру манію, підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремору), сонливості та збільшення маси тіла спостерігали у групі з літію порівняно з групою з плацебо.

У фармакокінетиці натрію вальпроату та кветіапіну не відзначалося клінічно значущих змін при їх одночасному застосуванні. У ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати, порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.

У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

Оскільки Кетилепт® Ретард показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з ТДР, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Довготривала ефективність та безпека супутньої терапії для пацієнтів з ТДР не оцінювались, проте вивчались довготривала ефективність і безпека монотерапії препаратом для дорослих пацієнтів.

Діти

Кетилепт® Ретард не рекомендується для застосування дітям через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі. Дані клінічних дослідженнь кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові та екстрапірамідні симптоми), а також виявлено одне явище, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів (підвищення артеріального тиску). Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень застосування пацієнтам дитячого та підліткового віку терапія кветіапіном порівняно з плацебо, супроводжувалося підвищеною частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ « Побічні реакції»).

Суїцид/ суїцидальні думки або клінічне погіршення.

Депресія при біполярному розладі асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (явищ, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду зростає на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення явищ, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається Кетилепт® Ретард, також асоціюються з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами.

При лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами слід проводити такі самі запобіжні заходи, як при лікуванні пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами.

Пацієнти, в анамнезі яких спостерігалися явища, пов’язані з суїцидом, або які демонструють значний рівень суїцидального мислення до початку терапії, мають вищий ризик виникнення суїцидних думок або спроби суїциду та повинні знаходитися під ретельним наглядом протягом лікування. Існує підвищений ризик виникнення суїцидальної поведінки у пацієнтів віком до 25 років. Ретельне спостереження за пацієнтами, зокрема тими, хто має високий ризик, повинно супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та їхніх доглядачів) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

Повідомлялося, що у пацієнтів віком до 25 років з тяжкими депресивними епізодами при біполярних розладах, яких лікували кветіапіном, спостерігається підвищений ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом. Також ризик виникнення явищ, що пов’язані з суїцидом, існує у пацієнтів з ТДР віком до 25 років, що приймали кветіапін.

Сонливість

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація. У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Пацієнтам з біполярною депресією та пацієнтам з депресивними епізодами при ТДР, у яких виникає сонливість, може потребуватися спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або припинення лікування. Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання

Кетилепт® Ретард слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до артеріальної гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому у таких випадках необхідне зниження дози або більш тривале її титрування.

Судоми

В ході досліджень не було різниці між частотою виникнення судом у пацієнтів, які приймали кветіапін, та пацієнтів із групи плацебо. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Екстрапірамідні симптоми

Застосування кветіапіну асоціюється зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним розладом та тяжким депресивним розладом.

Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним чи таким, що спричинює дистрес, неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалася нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища частіше спостерігаються протягом перших кількох тижнів лікування. Збільшення дози для пацієнтів, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування препарату Кетилепт® Ретард. Симптоми тардитивної дискінезії можуть погіршуватися, і навіть виникати після припинення терапії.

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов’язаний з лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного стану, ригідність м’язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У такому випадку слід припинити застосування Кетилепт® Ретард та розпочати відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія і агранулоцитоз

Під час застосування кветіапіну спостерігалася (нечасто) тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів ×10⁹/л). Зрідка повідомлялося про агранулоцитоз (тяжку нейтропенію з інфекцією) у пацієнтів, які отримували кветіапін, зокрема в постмаркетинговий період (у тому числі летальні випадки з). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали у межах двох місяців від початку терапії кветіапіном. Явного зв’язку з дозою не було встановлено. Протягом постмаркетингового періоду нормалізація лейкопенії та/або нейтропенії відбувалася після припинення терапії кветіапіном. Серед факторів ризику виникнення нейтропенії — вже наявне зниження лейкоцитів та нейтропенія, спричинена лікарськими засобами, в анамнезі. Мали місце випадки агранулоцитозу у пацієнтів без факторів ризику. Слід зважати на можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, незважаючи на відсутність факторів ризику, а також у пацієнтів з лихоманкою нез’ясованого генезу, та застосовувати відповідні клінічні заходи.

Рекомендовано припинити лікування кветіапіном при рівні нейтрофілів у крові × 10⁹/л. Бажано спостерігати за станом пацієнтів на предмет появи симптомів інфекції та контролювати рівень нейтрофілів (поки вони не перевищать рівень ×10⁹/л).

Взаємодії.

Див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну у плазмі крові, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування препаратом Кетилепт® Ретард пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування препарату Кетилепт® Ретард переважає ризики від відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Вплив на масу тіла

Під час лікування кветіапіном повідомлялося про збільшення маси тіла, яку при застосуванні антипсихотичних препаратів слід контролювати та клінічно корегувати.

Гіперглікемія

Зрідка спостерігалися гіперглікемія та/або розвиток або загострення цукрового діабету, які іноді були пов’язані з кетоацидозом чи комою, включаючи декілька випадків із летальними наслідками. У декількох випадках мало місце попереднє збільшення маси тіла, що могло сприяти таким ускладненням. Відповідний клінічний моніторинг бажано проводити згідно з чинними інструкціями щодо застосування антипсихотичних засобів. Пацієнти, які лікуються будь-якими антипсихотичними лікарськими засобами, в тому числі кветіапіном, повинні бути під наглядом щодо виникнення симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнти, які страждають на цукровий діабет або мають фактори ризику виникнення або розвитку цукрового діабету повинні регулярно перевіряти, стосовно погіршення, рівень глюкози. Вагу слід постійно контролювати.

Ліпіди

Підвищення рівня тригліцеридів, ліпідів низької щільності (ЛПНЩ) та загального холестерину і зниження рівня холестерину ліпідів високої щільності (ЛПВЩ) спостерігали у клінічних дослідженнях кветіапіну. При зміні рівня ліпідів слід призначати відповідне лікування.

Метаболічний ризик

У разі зміни показників маси тіла, глюкози крові (див. «Гіперглікемія») і ліпідів у окремих пацієнтів збільшується метаболічний ризик, що вимагає відповідного лікування.

Подовження інтервалу QT

Кветіапін не спричиняв стійкого збільшення абсолютних QT-інтервалів. Проте при передозуванні спостерігалося подовження інтервалу QT. Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності, призначаючи кветіапін пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями та пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. Також слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, що, подовжують інтервал QT, або при одночасному застосуванні з нейролептиками, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Відміна прийому препарату

Гострі симптоми відміни прийому препарату, такі як безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та роздратованість були описані після раптової відміни кветіапіну. Тому рекомендована поступова відміна прийому препарату протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів.

Пацієнти літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією.

Кетилепт® Ретард не рекомендується для лікування психозу, пов’язаного з деменцією. У хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігалося підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений у разі застосування інших антипсихотиків та для інших категорій пацієнтів. Кетилепт® Ретард слід застосовувати з обережністю пацієнтам з факторами ризику інсульту.

За даними мета аналізу результатів досліджень атипових антипсихотиків пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, і приймають такі препарати, мають підвищений ризик летального наслідку, порівняно з плацебо. У дослідженнях з вивчення кветіапіну у пацієнтів літнього віку, які страждають на деменцію, причинного зв’язку між лікуванням кветіапіном та летальним наслідком встановлено не було.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам з ризиком аспіраційної пневмонії.

Запори та непрохідність кишечнику

Запор — фактор ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»), зокрема летальні випадки у пацієнтів з більш високим ризиком розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримували одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечник.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування нейролептичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки пацієнти, які застосовують нейролептики, часто мають набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, слід вжити запобіжних заходів.

Вплив на печінку

Лікування препаратом Кетилепт® Ретард слід припинити у разі розвитку жовтяниці.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту протягом постмаркетингового застосування кветіапіну, але зв’язок не був встановлений. Багато з таких пацієнтів мали фактори ризику розвитку панкреатиту, такі як збільшення рівня тригліцеридів (див. розділ «Особливості застосування.»), жовчні камені та вживання алкоголю.

Кардіоміопатія і міокардит

Повідомлялося про кардіоміопатію і міокардит, однак причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням кветіапіну не було встановлено. Слід повторно оцінити доцільність застосування кветіапіну у разі підозри на кардіоміопатію або міокардит.

Додаткова інформація

Дані стосовно застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими (див. розділ «Побічні реакції»). Ці дані вказують на адитивний ефект на третьому тижні лікування.

Лактоза

Таблетки Кетилепт® Ретард містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, тотальною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. У ході досліджень на тваринах не отримано доказів негативного впливу. Можливий вплив на органи зору плода не вивчався. Згідно з інформацією щодо декількох вагітностей, протягом яких застосовувався кветіапін, спостерігався розвиток симптомів неонатальної абстиненції у новонароджених. Тому у період вагітності Кетилепт® Ретард можна призначати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін у період вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.

Існують опубліковані повідомлення, що кветіапін проникає у грудне молоко людини, хоча ступінь проникнення препарату у молоко невідомий. Через брак надійних даних, необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або про припинення терапії кветіапіном з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та переваги терапії для жінки. Новонароджені, матері яких у ІІІ триместрі приймали антипсихотичні препарати (у тому числі кветіапін), мають ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни. У новонароджених спостерігалися такі побічні реакції: збудження, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, тремор, сонливість, розлади дихання або розлади харчування. Таким чином, новонарожені повинні знаходитись під ретельним наглядом.

Оскільки кветіапін головним чином діє на центральну нервову систему, пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначено індивідуальної чутливості до такого впливу.

Для кожного показання існують різні схеми дозування. Слід переконатися, що пацієнту призначено дозування, що відповідає його стану.

Кетилепт® Ретард слід застосовувати 1 раз на добу натщесерце. Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Для лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі

Препарат Кетилепт® Ретард слід застосовувати принаймні за 1 годину до прийому їжі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг у перший день і 600 мг на другий день. Рекомендована добова доза – 600 мг, однак якщо клінічно обґрунтовано, дозу можна підвищити до 800 мг на добу. Дозу слід коригувати у рамках діапазону ефективних доз: від 400 мг до 800 мг на добу – залежно від клінічної відповіді і переносимості. Для підтримувальної терапії при шизофренії немає необхідності у коригуванні дози.

Для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі

Препарат Кетилепт® Ретард слід застосовувати перед сном. Загальна добова доза для перших чотирьох днів лікування становить 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) і 300 мг (на 4-й день). Рекомендована добова доза – 300 мг. Не спостерігається додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, слід розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг.

Для профілактики рецидиву захворювання при біполярному розладі

Для попередження наступних маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування препарату Кетилепт® Ретард при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати приймати Кетилепт® Ретард у тій самій дозі перед сном. Дозу препарату Кетилепт® Ретард можна коригувати у межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді пацієнта і переносимості. Важливо, щоб для підтримувальної терапії застосовувалися найнижчі ефективні дози.

Для супутнього лікування тяжких депресивних епізодів при ТДР.

Кетилепт® Ретард слід приймати перед сном. Добова доза на початку терапії становить 50 мг у 1-й та на 2-й день, та 150 мг – на 3-й і 4-й день. У ході короткотривалих досліджень супутньої терапії (з амітриптиліном, бупропіоном, циталопрамом, дулоксетином, есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертраліном та венлафаксином) антидепресивний ефект спостерігався при дозах 150 та 300 мг/добу та при дозі 50 мг/добу – у ході короткочасного дослідження монотерапії. При застосуванні вищих доз препарату ризик розвитку побічних реакцій збільшується. Тому лікарю слід переконатись, що для лікування застосовується найнижча ефективна доза, починаючи з 50 мг/добу. Збільшення дози зі 150 до 300 мг/добу повинно ґрунтуватись на оцінці стану пацієнта.

Переведення з кветіапіну у лікарській формі, таблеток з негайним вивільненням діючої речовини

Пацієнтів, яких лікують окремими дозами кветіапіну у формі таблеток з негайним вивільненням діючої речовини можна перевести на Кетилепт® Ретард в еквівалентній загальній добовій дозі, яку слід приймати 1 раз на добу. Для забезпечення підтримання клінічної відповіді може бути необхідним період титрування дози.

Пацієнти літнього віку

Як і інші антипсихотики та антидепресанти, Кетилепт® Ретард слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, особливо на початку лікування та у період підбору дози. Може виникнути потреба у більш повільному титруванні дози препарату Кетилепт® Ретард, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовують молодшим пацієнтам. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30−50 % у осіб літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування. Пацієнтам літнього віку з депресивними епізодами при ТДР прийом слід розпочинати з 50 мг/добу в 1−3-й день, збільшуючи дозу до 100 мг/добу на 4-й день і 150 мг/добу на 8-й день. Потрібно застосовувати найнижчу ефективну дозу, починаючи з 50 мг/добу. Якщо, виходячи з оцінки стану пацієнта, необхідне збільшення дози до 300 мг/добу, цього не слід робити раніше ніж через 22 дні лікування.

У пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами при біполярному розладі безпека та ефективність не досліджувалися.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат Кетилепт® Ретард слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді пацієнта та переносимості.

Діти.

Кетилепт® Ретард не рекомендується для застосування дітям через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі.

Повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. При передозуванні більшість пацієнтів або мали побічні явища, або повністю одужували. Повідомлялося про летальний наслідок після передозування 13,6 г кветіапіну. Під час постмаркетингового застосування повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летального наслідку, коми або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними. Крім того, при передозуванні кветіапіну були зареєстровані такі явища: подовження інтервалу QT, судомні напади, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, марення та/або ажитація.

У пацієнтів з тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія. Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У тяжких випадках слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. В опублікованих повідомленнях описуються випадки усунення серйозних реакцій з боку центральної нервової системи (ЦНС), включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1−2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом.

У випадках стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або застосування симпатоміметиків (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція бета-адренореціпторів може поглибити гіпотонію в умовах блокування альфа-адренорецепторів, викликаного кветіапіном).

Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом. Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, симптоми відміни (у разі припинення застосування препарату), підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові, підвищення рівня загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ), зниження рівня холестерину ЛПВЩ, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Як і застосування інших антипсихотичних засобів, застосування кветіапіну супроводжувалося збільшенням маси тіла, синкопе, злоякісним нейролептичним синдромом, лейкопенією і периферичними набряками.

З боку крові та лімфатичної системи: зниження рівня гемоглобіну²³, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів²⁸, лейкопенія^1,29, тромбоцитопенія¹⁴, анемія, агранулоцитоз²⁷, нейтропенія¹.

З боку імунної системи: гіперчутливість (у тому числі алергічні реакції шкіри); анафілактична реакція⁶.

З боку ендокринної системи: гіперпролактинемія¹⁶, зниження загального Т4²⁵, зниження вільного Т4²⁵, зниження загального Т3²⁵, підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ),²⁵ ,зниження вільного Т3²⁵, гіпотиреоїдизм²², неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та харчування: підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові^11,31, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)^12,31, зниження холестеринуЛПВЩ^18,31, підвищення маси тіла^9,31, посилення апетиту, підвищення рівня глюкози у крові до рівнів гіперглікемії^7,31, гіпонатріємія²⁰, цукровий діабет^1,5,6, метаболічний синдром³⁰.

З боку психіки: незвичайні сни та нічні кошмари, суїцидальні думки та суїцидальна поведінка²¹,

сомнамбулізм та пов’язані з цим явища, такі як розмови уві сні, а також та розлади харчування.

З боку нервової системи: запаморочення^4,17, сонливість^2,17, головний біль, екстрапірамідні симптоми^1,22, дизартрія, судоми¹, синдром неспокійних ніг, тардитивна дискінезія^1,6, непритомність^4,17.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія⁴, пальпітація²⁴, пролонгація інтервалу QT^1,13,19, брадикардія³³; ортостатична гіпотензія^4,17; венозна тромбоемболія¹.

З боку органів зору: нечіткість зору.

З боку сечовидільної системи: затримка сечовипускання.

Респіраторні , торакальні та медіастинальні порушення: диспное²⁴ , риніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті; запор, диспепсія, блювання²⁶, дисфагія⁸,

панкреатит¹ , кишкова непрохідність/ілеус.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛT) у сироватці крові³, підвищення рівнів гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ³), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)³ у сироватці крові; жовтяниця⁶, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

ангіоневротичний набряк⁶, синдром Стівенса —Джонсона⁶, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рабдоміоліз.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: синдром відміни препарату у новонароджених³² , неонатальна абстиненція.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: сексуальна дисфункція; пріапізм, галакторея, набряки молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату: симптоми відміни (припинення застосування)^1,10, легка астенія, периферичний набряк, дратівливість, пірексія; злоякісний нейролептичний синдром¹, гіпотермія.

Зміни лабораторних показників: підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові¹⁵.

⁽¹⁾ Див. розділ «Особливості застосування».

⁽²⁾ Сонливість може виникати протягом перших 2-х тижнів лікування і вона зазвичай зникає при подовженні застосування кветіапіну.

⁽³⁾ Асимптоматичне підвищення (відхилення від норми >3×ВМН) рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ

(глютамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Таке підвищення було зазвичай оборотним при продовженні лікування кветіапіном.

⁽⁴⁾ Як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують альфа1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією, деяких пацієнтів — непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

⁽⁵⁾ Дуже рідко повідомлялося про загострення наявного цукрового діабету.

⁽⁶⁾ Підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну, при застосуванні кветіапріну у лікарській формі зі швидким вивільненням.

⁽⁷⁾ Рівень глюкози у крові натще ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їди ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) як мінімум в одному випадку.

⁽⁸⁾   Зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалось тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії.

⁽⁹⁾ Збільшенні маси тіла на > 7 % порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

⁽¹⁰⁾  Симптоми відміни, які спостерігались найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень припинення лікування.

⁽¹¹⁾  Рівень тригліцеридів ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥ 18 років) або ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пацієнти віком

⁽¹²⁾   Рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пацієнти віком

Підвищення рівня холестерину ЛПНЩ ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) зустрічалося дуже часто.

Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

⁽¹³⁾   Див. текст нижче, як зазначено у нижчеперелічених пунктах.

⁽¹⁴⁾   Тромбоцити ≤ 100×109/л як мінімум в одному випадку.

⁽¹⁵⁾   Згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

⁽¹⁶⁾   Рівень пролактину (пацієнти віком > 18 років): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) чоловіки; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) у жінок — у будь-який час.

⁽¹⁷⁾  Може призвести до падіння.

⁽¹⁸⁾   Холестерин ЛПВЩ:

⁽¹⁹⁾   Тривалість інтервалу QT від

⁽²⁰⁾   Відхилення від >132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.

⁽²¹⁾   Випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки спостерігалися під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. розділи «Особливості застосування» та « Фармакологічні властивості»).

⁽²²⁾   Див. розділ «Фармакологічні властивості».

⁽²³⁾   Зниження рівня гемоглобіну до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11 % пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. У пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,50 г/дл.

⁽²⁴⁾   Ці явища часто виникали на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або головних серцевих/респіраторних захворювань.

⁽²⁵⁾   Відхилення загального Т4, вільного Т4, загального Т3 та вільного Т3 становило 5 мМО/л.

⁽²⁶⁾   Згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років).

⁽²⁷⁾   Відхилення рівня нейтрофілів від ≥ 1,5×10⁹/л до 9/л у будь-який час протягом лікування.

⁽²⁸⁾   Відхилення рівня еозинофілів становило > 1×10⁹ клітин/л.

⁽²⁹⁾   Відхилення рівня лейкоцитів становило ≤ 3×10⁹ клітин/л.

⁽³⁰⁾   Згідно з повідомленнями щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

⁽³¹⁾   Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпіди.

⁽³²⁾  Див. Розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю.»

⁽³³⁾  Може асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних з цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

Випадки подовженого інтервалу QT, шлуночкової аритмії, раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця та аритмії типу «torsade de pointes» спостерігалися при застосуванні нейролептичних лікарських засобів та вважаються специфічними для цього класу препаратів.

Діти.

Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей.

Побічні реакції спостерігалися під час проведення клінічних досліджень кветіапіном у дітей.

У таблиці нижче надано побічні реакції, які мали вищу частоту виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігалися у дорослих хворих.

Побічні реакції розташовані залежно від їх частоти виникнення за такими категоріями: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

1.       Рівні пролактину (пацієнти 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у пацієнтів чоловічої статі;

>26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у пацієнтів жіночої статі у будь-який час.

Менше 1 % пацієнтів мали рівень пролактину >100 мкг/л.

2.   За результатами короткострокових (3 – 6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень за участю дітей та підлітків, спостерігалися відхилення артеріального тиску від клично значущого рівня, а саме або підвищення на >20 мм рт. ст. систолічного або на >10 мм рт. ст. діастолічного артеріального тиску (критерії адаптовані національним інститутом охорони здоров’я).

3.      Примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. По 6 блістерів у картонній упаковці.

За рецептом.

1. ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Угорщина.

2. ФАРМАТЕН С. А., Греція.

3. ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ С. А., Греція.

Місцезнаходження виробника та адреса місця проведення його діяльності.

1. 1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120, Угорщина.

2. Дервенакіон 6, Палліні Аттика 15351, Греція.

3. Індастріал Парк Сапес, Префектура Родопі, блок №5, Родопі 69300, Греція.