Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіну при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.
Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.
Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у дослідженнях монотерапії капецитабіном та в дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями для застосування.
Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до
Монотерапія
Нижче наведені побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних із трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.
Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.
З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/подовження протромбінового часу.
З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, недостатнє харчування, гіпертригліцеридемія.
Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.
Неврологічні розлади: часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, розлади чутливості, периферична нейропатія.
З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія.
З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасті – запаморочення, біль у вухах.
Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття.
Судинні розлади: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.
З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, зворотний променевий синдром.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.
Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – підвищення температури, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури.
Комбінована терапія
Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях на основі даних з безпеки щодо більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і які спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень. Нечасті побічні реакції, про які було проінформовано при комбінованій терапії капецитабіном, відповідають побічним реакціям, про які було проінформовано при монотерапії капецитабіном з комбінованим агентом (літературні дані або коротка характеристика лікарського засобу).
Деякі побічні реакції часто спостерігаються при комбінованій терапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.
Інфекції та інвазії: часті – оперізуючий лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.
З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.
З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.
Психічні розлади: часті – розлади сну, неспокій.
Неврологічні розлади: дуже часті – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.
З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.
З боку органів слуху та лабіринту вуха: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.
Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.
Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.
З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.
З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.
Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.
Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – пошкодження від удару.
*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ–ІV ступенів.
Досвід постмаркетингового застосування
У період постмаркетингового застосування препарату було зафіксовано такі серйозні побічні реакції:
З боку органів зору: рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.
Кардіальні порушення: рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.
З боку гепатобіліарної системи: рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
З боку нирок та сечовидільної системи: рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення.
Окремі побічні реакції
Долонно-підошовний синдром
При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.
Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).
Діарея
Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.
Кардіотоксичність
Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.
Енцефалопатія
Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном, за даними досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.
Побічні реакції в особливих групах пацієнтів
Хворі похилого віку
У пацієнтів віком понад 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком менше 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком понад 60 років, які отримували комбіноване лікування Капецитабіном Амакса та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком менше 60 років.
У дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.
Стать
Аналіз даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.
Хворі з порушенням функції нирок
У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок (N = 268), 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N = 257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N = 59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %), порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, і частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.
