Фармакодинаміка
Механізм дії
Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини та утворюється в каскаді гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Обидва етапи вищезазначених перетворень каталізуються ксантиноксидазою (XO). Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, який досягає свого терапевтичного ефекту зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного інгібування XO зі значеннями Ki in vitro в діапазоні 0,6–10 нМ. Фебуксостат є непуриновим селективним інгібітором ХО (NP-SIXO), який потужно інгібує як окиснені, так і відновлені форми ХО.
Вплив на концентрацію сечової кислоти та ксантину
У здорових добровольців фебуксостат призводив до дозозалежного зниження 24-годинних середніх концентрацій сечової кислоти в сироватці крові та підвищення 24-годинних середніх концентрацій ксантину в сироватці крові. Крім того, спостерігалося зниження загальної добової екскреції сечової кислоти зі сечею та збільшення загальної добової екскреції ксантину зі сечею. Відсоток зниження середньої концентрації сечової кислоти за 24 години у сироватці крові становив приблизно 55 % після прийому добової дози 80 мг.
Вплив на реполяризацію серця
Вплив фебуксостату на реполяризацію серця, оцінений за інтервалом QTc, оцінювався у здорових добровольців та пацієнтів із подагрою. Фебуксостат у дозах до 300 мг на добу (у 3,75 раза більше максимальної рекомендованої добової дози) у рівноважному стані не продемонстрував впливу на інтервал QTc.
Фармакокінетика
У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 до 120 мг. Накопичення фебуксостату після застосування доз 10–240 мг кожні 24 години не виявлене. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин.
Всмоктування. Всмоктування радіоміченого фебуксостату після перорального застосування дози лікарського засобу становило щонайменше 49 % (залежно від загальної радіоактивності, виділеної у сечі). Cmax фебуксостату спостерігалася між 1 та 1,5 годинами після введення дози. Після багаторазового перорального прийому дози 40 мг та 80 мг 1 раз на добу Cmax становить приблизно 1,6 ± 0,6 мкг/мл (N=30) і 2,6 ± 1,7 мкг/мл (N=227) відповідно. Абсолютна біодоступність фебуксостату не вивчалась. Після застосування декількох доз 80 мг 1 раз на добу у поєднанні з жирною їжею Cmax зменшувалася на 49 %, а AUC — на 18 %. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (у разі багаторазового застосування в дозі 80 мг). Отже, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату був приблизно 50 л (CV~40 %). Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (в основному з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози зі 40 мг до 80 мг.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю ферментів уридинфосфатглюконілтрансферази (УДФ-глюконілтрансферази), включаючи UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 та UGT2B7, та окиснення за участю ферментів цитохрому Р450 (CYP), включаючи ферменти CYP1A2, 2C8 та 2C9, та ферментами, які не входять у систему ферментів Р450. Відносний внесок кожної ізоформи ферменту в метаболізм фебуксостату невідомий. Окиснення бічного ланцюга ізобутилу призводить до утворення чотирьох фармакологічно активних гідроксиметаболітів, всі з яких наявні у плазмі крові людини у набагато нижчій кількості, ніж фебуксостат.
Основними метаболітами фебуксостату in vivo у сечі та калі є метаболіти ацилглюкуроніду фебуксостату (~ 35 % від дози) та окиснювальні метаболіти: 67М-1 (~ 10 % від дози), 67М-2 (~11 % від дози) і 67М-4 та вторинний метаболіт від 67М-1(~ 14 % від дози).
Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування 14С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % лікарського засобу виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).
Післяреєстраційні довгострокові дослідження
Дослідження CARES являло собою дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії.
Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.
Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у процесі подвійного сліпого дослідження.
При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів). Частота інших ТНССЯ була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6 % проти 3,8 % пацієнтів), нелетального інсульту (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 % проти 1,8 % пацієнтів).
Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).
Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність
Під час багаторазового застосування фебуксостату в дозі 80 мг не було зафіксовано змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза порівняно з показниками у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Однак процентне зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові для пацієнтів з нирковою недостатністю було порівнянним із показниками з нормальною функцією нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок та 55 % у групі з тяжкими порушеннями функції нирок).
На основі популяційного фармакокінетичного аналізу після багаторазових доз фебуксостату 40 мг або 80 мг середні значення CL/F фебуксостату у пацієнтів із подагрою та легкою (n=334), середньою (n=232) або тяжкою (n=34) нирковою недостатністю зменшились на 14 %, 34 % та 48 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною (n=89) функцією нирок. Відповідні середні значення AUC фебуксостату у пацієнтів з нирковою недостатністю були збільшені на 18 %, 49 % та 96 % після прийому дози 40 мг та на 7 %, 45 % та 98 % після дозування 80 мг відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.
Застосування фебуксостату пацієнтам із нирковою недостатністю на кінцевій стадії, які перебувають на діалізі, не вивчалося.
Печінкова недостатність
При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не виявлено суттєвих змін Сmax і AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилися.
Вік. Після багаторазового перорального застосування фебуксостату не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. Під час багаторазового перорального застосування фебуксостату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були на 30 % та 14 % відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.
