Фармакодинаміка
Ібандронова кислота – високоактивний азотовмісний бісфосфонат, який селективно діє на кісткову тканину і специфічно пригнічує активність остеокластів та не має прямого впливу на формування кісткової тканини. Препарат не впливає на процес поповнення пулу остеокластів. У жінок у період менопаузи знижує підвищену швидкість оновлення кісткової тканини до рівня пременопаузи, що призводить до прогресивного збільшення кісткової маси і зниження частоти переломів.
Ібандронова кислота пригнічує кісткову резорбцію. Іnvivo ібандронова кислота попереджаєкісткову деструкцію, спричинену експериментально блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. У молодих (швидко зростаючих) щурів також спостерігалася резорбція кісток, що призводила до збільшення нормальної кісткової маси у порівнянні з тваринами, які не отримували лікування.
Тваринні моделі підтверджують, що ібандронова кислота є високо потужним інгібітором активності остеокластів. У щурів, що ростуть, не спостерігалося ознак порушення мінералізації навіть при застосуванні доз, що перевищують більше ніж у 5000 разів дозу, яка необхідна для лікування остеопорозу.
Щоденне довготривале застосування і періодичне застосування (через великі інтервали) протягом тривалого часу у щурів, собак і мавп асоціювалося з утворенням нової кістки нормальної якості зі збереженням або підвищеною механічною силою навіть при застосуванні в токсичному діапазоні. Ефективність щоденного і періодичного введення ібандронової кислоти з інтервалом між дозами 9–10 тижнів була підтверджена в клінічному дослідженні (MF 4411) за участю людей. У цьому дослідженні ібандронова кислота продемонструвала ефективність щодо попередження виникнення переломів.
В тваринних моделях ібандронова кислота призводить до біохімічних змін, що свідчать про дозозалежне пригнічення резорбції кісткової тканини, включаючи зниження рівня біохімічних маркерів деградації кісткового колагену в сечі (таких як дезоксипіридинолін, перехресно зшитий N-телопептид колагену I типу).
Щоденне і періодичне застосування (з інтервалом між дозами 9–10 тижнів, поквартально) ібандронової кислоти перорально або внутрішньовенно у жінок у період менопаузи призводило до біохімічних змін, що свідчать про дозозалежне пригнічення кісткової резорбції.
Внутрішньовенне введення препарату Бонвіва® призводить до зниження рівнів сироваткового С-телопептиду альфа-ланцюга колагену типу І протягом 3–7 днів від початку лікування і до зниження рівня остеокальцину протягом 3 місяців.
Після припинення лікування спостерігається повернення до патологічних рівнів, які спостерігались до початку лікування, підвищеної кісткової резорбції, що пов’язано з постменопаузальним остеопорозом.
Гістологічний аналіз зразків, отриманих при біопсії кістки через 2 і 3 роки лікування жінок у постменопаузальному періоді ібандроновою кислотою перорально у дозі 2,5 мг щоденно і внутрішньовенно періодично у дозі до 1 мг кожні 3 місяці, показав нормальний стан кісткової тканини. Крім того, не було виявлено жодних свідчень про недостатність мінералізації. Через 2 роки лікування ін’єкціями препарату Бонвіва® у дозі 3 мг спостерігалося очікуване зниження кісткового метаболізму, а також нормальна якість кісткової тканини і відсутність дефектів мінералізації.
Фармакокінетика
Первинний фармакологічний вплив ібандронової кислоти на кістки не має прямого відношення до фактичних концентрацій ібандронової кислоти у плазмі крові, як продемонстровано в різних дослідженнях у тварин і людини.
Плазмова концентрація ібандронової кислоти зростає пропорційно дозі після внутрішньовенного введення 0,5–6 мг.
Розподіл
Після первинної системної експозиції ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини очевидний кінцевий об’єм розподілу становить щонайменше 90 л і приблизно 40–50 % від кількості препарату, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми зв’язується близько 85-87 % (визначено в умовах in vitro при застосуванні ібандронової кислоти в терапевтичних концентраціях), отже, через заміщення спостерігається низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Метаболізм
Немає даних про метаболізм ібандронової кислоти у тварин і людини.
Виведення
Ібандронова кислота елімінується з кровоносного русла шляхом кісткової абсорбції (приблизно 40-50 % у жінок в постменопаузальному періоді), решта виводиться у незміненому вигляді нирками.
Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий та коливається в межах 10–72 годин. Оскільки розраховані значення значною мірою залежать від тривалості дослідження, застосованої дози, чутливості методу аналізу, кінцевий період напіввиведення, вірогідно, є суттєво довшим, як і у інших бісфосфонатів. Початковий рівень препарату у плазмі крові швидко знижується і досягає 10 % від максимального значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення або перорального застосування відповідно.
Загальний кліренс ібандронової кислоти низький та в середньому становить 84–160 мл/хв. Нирковий кліренс (близько 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50–60% від загального кліренсу і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним, загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання препарату кістковою тканиною.
Шляхи секреції, ймовірно, не включають відомі кислотну і основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P450 у людини і не індукує систему цитохрому P450 у щурів.
Фармакокінетика в особливих випадках
Стать
Показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі.
Раса
Немає даних про клінічно значиму міжетнічну різницю між пацієнтами монголоїдної і європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності лінійно залежить від кліренсу креатиніну. Хворим із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) дозу препарату коригувати не потрібно.
У осіб з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які отримували ібандронову кислоту перорально у дозі 10 мг протягом 21 дня, концентрація у плазмі крові була в 2–3 рази вищою, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, і загальний кліренс ібандронової кислоти становив 44 мл/хв. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг ібандронової кислоти загальний, нирковий та ненирковий кліренси знижувалися на 67 %, 77 % та 50 % відповідно у осіб з тяжкою нирковою недостатністю, але зниження переносимості препарату внаслідок зростання експозиції не спостерігалося. Через обмежений клінічний досвід застосування препарату Бонвіва® не рекомендовано пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Фармакокінетика ібандронової кислоти у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності оцінювалася лише у невеликої кількості пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, тому фармакокінетика ібандронової кислоти у пацієнтів, які не перебувають на діалізі, невідома. Через обмеженість даних ібандронову кислоту не слід застосовувати пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності.
Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка не бере значної участі у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином у хворим із печінковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна.
Пацієнти літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Вивчені фармакокінетичні параметри при багатовимірному аналізі не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід брати до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).
Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)
Немає данихщодо застосування препарату Бонвіва® дітям.
