КСАРЕЛТО®

Склад

Діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабану;

Інші складові: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 сер, гіпромелоза 15 сер, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза 1

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки, покриті оболонкою по 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутником і цифрою 15 з одного боку і хрестоподібним написом BAYER – з іншого;

Таблетки, вкриті оболонкою по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-червоного кольору з трикутником і цифрою 20 з одного боку і хрестоподібним написом BAYER - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Код ATX B01A F01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Рівароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має досить високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактора Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора II) і не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне пригнічення активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу слід знімати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкалібровані та провалідовані тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ (тромбозу глибоких вен), ТЕЛА (тромбоемболії легеневої артерії) та профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2-4 години після прийому досягнення максимального 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на добу або від 15 до 30 с для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на фоні дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек. прийому таблетки) – від 13 до 20 с.

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту та системної емболії, 5/95% для протромбіну (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто при досягненні максимального ефекту) коливаються від 14 до 4,0 отримували по 20 мг 1 раз на добу або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16-36 годин після прийому таблетки) 5/95 відсотків у пацієнтів, які отримують лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, коливаються від 12 до 26 с, у хворих з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості отримують лікарський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу – від 12 до 26 с.

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n = 22) проводилася оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (ХС) та Х ) та РСС з 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із трьох факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із чотирьох факторів такі значення знизилися на близько 3,5 с. У той же час РСЗ з 3 факторів мало більш потужний і швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСЗ з 4 факторів (див. розділ «Передозування»).

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ) та результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. Однак у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь

Клінічна програма досліджень лікарського засобу Ксарелто була розроблена з метою демонстрації ефективності застосування Ксарелто для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

У базовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти, частина з яких отримувала Ксарелто в дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв – 15 мг один раз на добу), інша частина – варфарин із титруванням до цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНО) 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0-3,0). Середня тривалість лікування склала 19 місяців, а найтриваліша тривалість лікування – до 41 місяця. 34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою та 11,4% приймали антиаритмічні засоби III класу, у тому числі аміодарон.

Ксарелто не поступається варфарину за ефективністю в первинній сукупній кінцевій точці (інсульт та системна емболія за межами центральної нервової системи). Серед пацієнтів, які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71% на рік) розвинулися на ривароксабані та 241 (2,16% на рік) – на варфарині (ставлення ризиків (ВР)). 0,79, 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,66-0,96;

Серед пацієнтів із групи, що лікувалася варфарином, показник МНО перебував у межах терапевтичного діапазону (2,0 – 3,0) у середньому 55% часу (медіана 58%; інтерквартильний діапазон: від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялася залежно від показника періоду в терапевтичному діапазоні в центрі (час підтримки цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у квартилях однакового розміру (Р = 0,74 для взаємодії). У межах найвищого квартилю відповідно до значень у центрі відношення ризиків для ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,74 (95% ДІ; 0,49–1,12).

Частота подій основного показника безпеки (масивні та немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібна до обох груп лікування (див. таблицю 2).

Таблиця 1. Показники ефективності за наслідками дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Населення дослідження	Аналіз ефективності у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь залежно від призначеного лікування
Терапевтична доза	Ксарелто 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0-3,0) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Відношення ризиків (95% ДІ) Р-значення, аналіз за показником «перевищує»
Інсульт та системна емболія поза ЦНС	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74–1,03) 0,117
Інсульт, системна емболія поза ЦНС та смерть від судинних захворювань	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84–1,05) 0,265
Інсульт, системна емболія поза ЦНС, смерть від судинних захворювань та інфаркт міокарда	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83–1,03) 0,158
Інсульт	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Системна емболія поза ЦНС	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42–1,32) 0,308
Інфаркт міокарда	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

Таблиця 2. Показники безпеки за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Населення дослідження	Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердьа)
Терапевтична доза	Ксарелто 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю – 15 мг 1 раз на добу) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Варфарин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0-3,0) Частота подій (на 100 пацієнто-років)	Відношення ризиків (95% ДІ) Р-значення
Масивні та немасивні клінічно значущі кровотечі	1475 (14,91)	1449 (14,52)	1,03 (0,96–1,11) 0,442
Масивні кровотечі	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90–1,20) 0,576
Летальні випадки внаслідок кровотечі*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31–0,79) 0,003
Крововиливи в критичний орган *	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53–0,91) 0,007
Внутрішньочерепний крововилив *	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47–0,93) 0,019
Зниження рівня гемоглобіну*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03–1,44) 0,019
Гемотрансфузія 2 або більше одиниць еритроцитарної маси або цільної крові*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01–1,55) 0,044
Немасивна клінічно значуща кровотеча	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96–1,13) 0,345
Летальні випадки з будь-яких причин	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70–1,02) 0,073

а) Населення з вивчення безпеки (під час лікування).

* Умовно значуще явище.

Додатково до дослідження ІІІ фази ROCKET AF було проведено проспективне неконтрольоване післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XANTUS) з централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи тромбоемболічні явища та серйозні кровотечі. Для вивчення клінічної практики попередження інсульту та системної емболії поза центральною нервовою системою (ЦНС) до дослідження було включено 6785 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. У дослідженні XANTUS середній бал за шкалою оцінки ризику інсульту (CHADS2) становив 2,0, середній бал за шкалою оцінки ризику кровотеч (HAS-BLED) також становив 2,0, тоді як у дослідженні ROCKET AF середні бали за CHADS2 та HAS-BLED становили відповідно 3,5 та 2,8. Серйозні кровотечі у дослідженні XANTUS спостерігалися у 2,1 випадку на 100 пацієнтів. Летальні кровотечі спостерігалися у 0,2 випадку на 100 пацієнто-років і внутрішньочерепні кровотечі – у 0,4 випадку на 100 пацієнто-років. Інсульт або системна емболія (ЦНС) була зафіксована в 0,8 випадків на 100 пацієнтів. Такі спостереження у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки цього показання.

Пацієнти, які проходять процедуру кардіоверсії

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечившихся пероральными антикоагулянтами или не получавших в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомізація у співвідношенні 2:1) для запобігання серцево-судинним ускладненням.

Застосовувалася кардіоверсія під контролем чресхарчової ехокардіографії (ЧСЭхо-КГ)

(1-5 днів попереднього лікування) або традиційна кардіоверсія (не менше трьох тижнів попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (комбінація інсульту, транзиторної ішемічної атаки, системної емболії поза ЦНС, інфаркту міокарда та смерті внаслідок серцево-судинної патології) відзначалося у 5 (0,5%) пацієнтів із групи, яка отримувала ривароксабан (n = , і у 5 (1,0%) пацієнтів із групи, що лікувалася антагоністом вітаміну К (n = 492; відносний ризик 0,50; 95% ДІ 0,15–1,73; модифікована популяція пацієнтів, яким було призначено лікування). (масивні кровотечі) спостерігалися у 6 (0,6%) та 4 (0,8%) пацієнтів, відповідно, у групах лікування ривароксабаном (n = 988) та антагоністом вітаміну К (n = 499) (відносний ризик 0,76; 95% ДІ 0,21-2,67; вибірка для оцінки безпеки).У цьому пошуковому дослідженні при проведенні кардіоверсії ефективність та безпека виявилися порівнянними в групах лікування ривароксабаном і антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, що перенесли перкутанне коронарне втручання (ПКВ) з установкою стенту

Було проведено рандомізоване відкрите мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI) за участю 2124 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, що перенесли ПКВ із встановленням стенту при первинному атеросклеротичному захворюванні, з метою порівняння безпеки двох режимів ривароксабану та одного режиму. Пацієнти були рандомізовано розділені на групи за режимами терапії у співвідношенні 1:1:1 із загальною тривалістю терапії 12 місяців. Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі виключалися із дослідження.

Група 1 застосовувала ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) у комбінації з інгібітором рецепторів P2Y12. Група 2 застосовувала ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 рази на добу в комбінації з ПАТТ [подвійна антитромбоцитарна терапія, наприклад клопідогрель у дозі 75 мг (або альтернативний інгібітор рецепторів P2Y12) з низькою дозою ацетилсаліцової кислоти; або 12 місяців з подальшим застосуванням ривароксабану 15 мг (або 10 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв) 1 раз на добу в комбінації з низькою дозою АСК. Група 3 застосовувала індивідуально підібрану дозу АІК у комбінації з ПАТТ протягом 1 або 6 або 12 місяців з подальшим застосуванням індивідуально підібраної дози АІК у комбінації з низькою дозою АСК.

Первинна кінцева точка безпеки – клінічно значуща кровотеча спостерігалася у 109 (15,7%), 117 (16,6%) та 167 (24,0%) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (ВР 0,59; 95% ДІ 0,47-0,76;

Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки. Дані щодо ефективності (включаючи тромбоемболічні явища) для цієї популяції обмежені.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Програма клінічних досліджень Ксарелто була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто як лікарського засобу для первинної та тривалої терапії гострого ТГВ та ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази III було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension та EINSTEIN CHOICE) та додатково проведено аналіз за заданими параметрами досліджень EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE. Тривалість комплексного лікування у всіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні EINSTEIN DVT вивчалося 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ та ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися до цього дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу.

У дослідженні EINSTEIN PE вивчалися 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців залежно від клінічної оцінки лікаря.

Як первинна терапія гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування тривало ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом щонайменше 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну До досягнення терапевтичного діапазону ПЛ/МНО (≥ 2,0). Далі лікування тривало антагоністом вітаміну К у дозі, необхідної для підтримки ПЛ/МНО у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.

У дослідженні EINSTEIN Extension вивчалося 1197 пацієнтів із ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії залежно від клінічної оцінки лікаря. Ксарелто у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався із плацебо.

У дослідженнях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE та EINSTEIN Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ (венозної тромбоемболії), з клінічними проявами визначені як сукупність повторного ТГВ або летального або нелетального ТЕЛА.

Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетального ТЕЛА та летальних наслідків з усіх причин.

У дослідженні EINSTEIN CHOICE вивчалося 3396 пацієнтів з підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летального ТЕЛА або нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показаннями для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені з дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців, залежно від дати рандомізації (медіана: 351 день). Лікарський засіб Ксарелто у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали зі 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летального або нелетального ТЕЛА.

У дослідженні EINSTEIN DVT (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р р = 0,076 (за показником «перевищує»)) Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ: 0,47-0,95), номінальне значення р = 0,024] на користь ривароксабану. тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% та 62,8% часу у групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 та 12 місяців відповідно. рівнем середнього періоду в терапевтичному діапазоні (ПТД) у центрі (час підтримки цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у терцилях однакового розміру та частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,932 для взаємодії). я відповідно до центру співвідношення ризиків при прийомі ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази III EINSTEIN DVT

Населення дослідження	3449 пацієнтів із симптомним гострим тромбозом глибоких вен
Терапевтичні дози та тривалість	Ксарелтоа 3, 6 або 12 місяців N = 1731	Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N = 1718
Симптомна рецидивна ВТЕ*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Симптомне рецидивне ТІЛА	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Симптомні ТЕЛА та ТГВ	1 (0,1%)
Летальне ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Масивні кровотечі	14 (0,8%)	20 (1,2%)

Рівароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів із наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається у період прийому еноксапарину.

* р

У дослідженні EINSTEIN PE (див. таблицю 4) ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р = 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,68) . Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) склало 0,849 [(95% ДІ: 0,633-1,139), номінальне значення р = 0,0275]. Значення МНО знаходилися в межах терапевтичного діапазону в середньому 63% часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57%, 62% та 65% часу у групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 та 12 місяців відповідно. У групі, що лікувалася еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не зазначена чітка залежність між рівнем середнього ПТД у центрі (час підтримки цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) у терцилях однакового розміру та частотою рецидивів ВТЕ (р = 0,0 . У межах найвищого терцилю відповідно до центру співвідношення ризиків при прийомі ривароксабану порівняно з варфарином становило 0,642 (95% ДІ: 0,277–1,484).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою у групі, яка лікувалася ривароксабаном (10,3% (249/2412)), ніж у групі, яка отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4 % (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою у групі, яка лікувалася ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж у групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/2405)] із співвідношенням ризиків 0,493 (95% ДІ: 0,308-0,789).

Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN РЕ

Населення дослідження	4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ксарелтоа 3, 6 або 12 місяців N=2419	Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N=2413
Симптомна рецидивна ВТЕ*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Симптомне рецидивне ТІЛА	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Симптомні ТЕЛА та ТГВ	2 (
Летальне ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Масивні кровотечі	26 (1,1%)	52 (2,2%)

Рівароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів із наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається у період прийому еноксапарину.

* р

Було проведено аналіз результатів досліджень EINSTEIN DVT та РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ EINSTEIN DVT та EINSTEIN РЕ

Населення дослідження	8281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА
Терапевтичні дози та тривалість	Ксарелтоа 3, 6 або 12 місяців N=4150	Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb 3, 6 або 12 місяців N=4131
Симптомна рецидивна ВТЕ*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Симптомне рецидивне ТІЛА	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Симптомні ТЕЛА та ТГВ	1 (	2 (
Летальне ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Масивні кровотечі	40 (1,0%)	72 (1,7%)

Рівароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів із наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається у період прийому еноксапарину.

* р

Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу склало 0,771 [(95% ДІ: 0,614-0,967), номінальне значення р = 0,0244].

У дослідженні EINSTEIN Extension (див. таблицю 6) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо по відношенню до первинних та вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно трохи вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто по 20 мг на добу, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази III EINSTEIN Extension

Населення дослідження	1197 пацієнтів, у яких тривало лікування чи профілактика рецидивів венозної тромбоемболії
Терапевтичні дози та тривалість	Ксарелтоа 6 або 12 місяців N=602	Оплата 6 або 12 місяців N=594
Симптомна рецидивна ВТЕ*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
Симптомне рецидивне ТІЛА	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	5 (0,8%)	31 (5,2%)
Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Масивні кровотечі	4 (0,7%)	(0,0%)
Клінічно значущі немасивні кровотечі	32 (5,4%)	7 (1,2%)

А Ривароксабан 20 мг один раз в день.

* р

У дослідженні EINSTEN CHOICE (див. таблицю 7) лікарський засіб Ксарелто у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг щодо первинних та вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксарелто у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.

Таблиця 7. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN CHOICE

Населення дослідження	3396 пацієнтів із тривалою профілактикою повторного виникнення ТГВ
Терапевтичні дози	Ксарелто 20 мг 1 раз на добу N=1107	Ксарелто 10 мг 1 раз на добу N=1127	ASU 100 мг 1 раз на добу N=1131
Медіана тривалості терапії [інтерквартальний діапазон]	349 [189–362] днів	353 [190–362] дні	350 [186–362] днів
Симптомна рецидивна ВТЕ*	17 (1,5 %)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Симптомне рецидивне ТІЛА	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
Летальне ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити	2 (0,2%)	2 (0,2%)
Симптомна рецидивна ВТЕ, інфаркт міокарда, інсульт або системна емболія поза ЦНС	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0 %)
Масивні кровотечі	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Клінічно значущі немасивні кровотечі	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Симптомна рецидивна ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь)	23 (2,1%)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*р 20 мг 1 раз на добу в порівнянні з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20-0,59).

**р 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14-0,47).

+ Ксарелто 20 мг 1 раз на добу, порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номінальне).

++ Ксарелто 10 мг 1 раз на добу, порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,32 (0,18-0,55), p

Додатково до досліджень III фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) з централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки тривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці порівняно з традиційною антикоагулянтною терапією до дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабана частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ – 1,4 %, летальних випадків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках був застосований попередньо запланований стратифікований аналіз коефіцієнта схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксбану в порівнянні з традиційною терапією скориговані відносини ризиків серйозних кровотеч, що рецидивують ВТЕ та летальних наслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95% ДІ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДІ 0,54) ) -1,54) та 0,51 (95% ДІ 0,24-1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для цього показання.

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Рівароксабан був порівняний з варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпін який кінцевої точки Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан.Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано до групи застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів).

Застосування для дітей

Європейське медичне агентство відклало зобов'язання щодо подання результатів досліджень щодо застосування Ксарелто в одній або кількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейське медичне агентство відмовилося від права вимагати виконання зобов'язання щодо подання результатів досліджень із застосування Ксарелто у всіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлення з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

 

Фармакокінетика

Всмоктування

Рівароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація досягається через 2-4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80-100% для таблеток по 2,5 мг і 10 мг, незалежно від їди. Споживання їжі не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) або Cmax ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг.

При прийомі натще у зв'язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по 20 мг було визначено біодоступність 66%. При застосуванні Ксарелто по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39% порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування та високу біодоступність при пероральному прийомі. Ксарелто по 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі (див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні доз до 15 мг 1 раз на добу натще. При прийомі під час їди фармакокінетика таблеток Ксарелто 15 мг та 20 мг пропорційно залежної від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29% та 56% зниження AUC та Cmax при застосуванні грануляту ривароксабану з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишечника порівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишечника або у висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і Cmax) у разі застосування 20 мг ривароксабану перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введеною через шлунковий зонд відразу після рідкої їжі, і при прийомі цілої таблетки була порівнянною. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати цього дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми у людини високо і становить близько 92-95%, при цьому основним компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу помірний, показник Vss (об'єм розподілу у рівноважному стані) становить майже 50 л.

Метаболізм та виведення з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а в другій половині – з калом. Інші (1/3) прийнятої дози виводяться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної секреції нирок.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окислювальному розкладу, та амідні групи, що підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих в пробірці даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішим з'єднанням у плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значних або активних циркулюючих метаболітів не виявлено. Рівароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після введення дози 1 мг період напіввиведення становить приблизно 4,5 години. При пероральному застосуванні висновок обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб похилого віку.

Особливі групи хворих

пол. У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності у фармакокінетиці не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку концентрація ривароксабану в плазмі крові вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (менше 25%). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі відмінності фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (в середньому 1,2-кратне збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 рази) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв'язаної речовини підвищувалося у 2,6 рази. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану із сечею, подібно до того, що характерно для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних про пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратна відмінність) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЛ також (2,1-кратно) подовжувалося. Пацієнти із середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЛ.

Ксарелто протипоказаний пацієнтам із хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П'ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, що пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. У осіб з легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) 1,4, 1,5 та 1,6 рази більше в порівнянні з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. У осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більше, ніж у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало в 1,3, 2,2 та 2,4 рази відповідно. Дані про пацієнтів з кліренсом креатиніну

З огляду на високе зв'язування з білками плазми очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну

Фармакокінетичні дані відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальна концентрація). у проміжках між прийомами доз) становила 215 (22-535) та 32 (6-239) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв'язки. Оцінка фармакокінетичної/фармако-динамічної (ФК/ФД) взаємозв'язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилася на фоні застосування великого діапазону доз (5–доба). Взаємозв'язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха краще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЛ найбільш достовірні дані одержують шляхом застосування лінійної моделі перетину відрізків. Залежно від різних реагентів визначення ПЧ кутовий коефіцієнт може мати істотно відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЛ вихідний ПЛ складав близько 13 с, а кутовий коефіцієнт - від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз II та III відповідали даним, отриманим у здорових добровольців.

Дитячий вік Ефективність та безпека застосування лікарських засобів у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані під час традиційних досліджень фармакологічної безпеки, одноразової токсичності дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігалися ефекти, пов'язані головним чином із надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано впливу на фертильність у самок і самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов'язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Показання

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та одним або декількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамні.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.
• Клінічно значуща активна кровотеча.
• Пошкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні в даний час або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання. спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене або підозрюване), артеріовенозні мальформації, аневризм судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.
• одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідними гепарину (фондапаринукс тощо), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатранетекси). специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонований гепарин призначається в дозах, необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій (див. розділ «Взаємодія іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодії »).
• Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, у тому числі цироз печінки класу В і С (за класифікацією Чайлда – П'ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).
• Вік пацієнта до 18 років.
• Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1, 6 -кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі З огляду на це застосування Ксарелто не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ-протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, що активно інгібують тільки один із шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану в плазмі меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), що значно пригнічує активність ізоферменту CYP 3A4 та помірно P-gp, призводило до 1,5-кратного збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратного збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (при застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 та P-gp, викликав 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC та Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином, ймовірно, не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів з нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на фоні еритроміцину спостерігалося збільшення середнього значення AUC ривароксабану у 2 рази та підвищення Cmax ривароксабану у 1,6 рази порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину адитивний до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування призводило до 1,4-кратного збільшення середніх значень AUC і 1,3-кратного збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (при застосуванні пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Через обмежені клінічні дані щодо дронедарону слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) та ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбінового часу), АЧТВЧ). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Однак у окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) та клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг з наступним призначенням підтримуючих доз 75 мг), але у підгрупи пацієнтів відмічено релевантне збільшення тривалості кровотечі або не корелювало з агрегацією тром.

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗОС)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІОС або ІОС внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч у всіх групах терапії.

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш адитивно. (відзначалися окремі значення МНВ до 12), тоді як вплив на АЧТВ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) було адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести для визначення активності анти-Ха, PiCT та HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 діб після відміни варфарину і надалі всі тести (включаючи ПТ, АЧТВ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану .

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використовувати визначення МНО при досягненні Сmin рівароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки в цей момент ривароксабан найменший вплив на результати тесту МНО.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 та P-gp, призводило до приблизно 50% зниження середнього AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, крім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не було відзначено клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp). Ривароксабан не інгібує та не індукує будь-яких важливих ізоформ цитохрому CYP, таких як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники зсідання крові (ПЧ, АЧТВ, HepTest) передбачувано, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування

Протягом періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, який відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто, слід знаходитись під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком кровотеч. У разі серйозної кровотечі застосування Ксарелто слід припинити (див. розділ "Передозування").

У клінічних дослідженнях кровотечі із слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічалися частіше на тлі тривалої терапії. антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Деякі категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

За будь-якого зниження рівня гемоглобіну або АТ нез'ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування рівароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів на антифактор Ха може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень. хірургічних втручань (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Слід обережно застосовувати Ксарелто пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну

Слід обережно застосовувати Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю, які одночасно отримують інші лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 і Pgp, тому вони можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому в 2,6 рази), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібіторину зворотного захвату. Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання щодо проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі за наявності:

• Вродженої або набутої патології згортання крові;
• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
• Іншого шлунково-кишкового захворюваннябез виразок в активній стадії , що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад, запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);
• судинної ретинопатії;
• Бронхоектаз або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти із штучними клапанами серця

Рівароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність Ксарелто не вивчалися у пацієнтів із штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, що підтверджують, що Ксарелто забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто для лікування таких пацієнтів.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов'язана з підвищенням ризику. можна порівняти з такими при терапії антагоністами вітаміну До.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, що перенесли ПКВ із встановленням стенту

Є клінічні дані інтервенційного дослідження з первинною метою оцінки безпеки застосування пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням стенту. Дані щодо ефективності для зазначеної популяції обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»). Відсутні дані щодо даної категорії пацієнтів з інсультом/ТІА в анамнезі.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис або легенева емболектомія

Не рекомендується застосовувати Ксарелто як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису або легеневої емболектомії, оскільки безпека та ефективність використання Ксарелто у цих клінічних ситуаціях не встановлена.

Спинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спинальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого або незворотного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також збільшують ризик зазначених ускладнень. Пацієнти повинні бути під наглядом для виявлення симптомів неврологічних розладів (наприклад, оніміння або слабкості в ногах, дисфункції кишечника або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту потрібна термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь та ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування 15 мг та 20 мг ривароксабану у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої з одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції краще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. «Фармакокінетика»). Однак, точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта невідомий.

Видобувати епідуральний катетер на основі загальних фармакокінетичних характеристик слід щонайменше через подвійний період напіввиведення, тобто не раніше, ніж через 18 годин для пацієнтів молодого віку та 26 годин для пацієнтів похилого віку після призначення останньої дози ривароксабану (див. розділ Фармакокінетика). Рівароксабан не приймати протягом перших 6 годин після отримання епідурального катетера.

У разі травматичної пункції призначення ривароксабану слід відкласти на 24 години.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур та хірургічного втручання

При необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто 15 мг та 20 мг слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику кровотечі та терміновість втручання.

Застосування Ксарелто слід відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, і якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, встановлена лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Ризик розвитку кровотеч збільшується із віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв'язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, найвищий на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких висипів на шкірі (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Ефективність та безпека застосування Ксарелто вагітними жінками не вивчалась.

Результати досліджень тварин вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар'єр застосування Ксарелто в період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю. Ефективність та безпека застосування Ксарелто жінками під час годування груддю не вивчалась. У ході досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно, Ксарелто протипоказаний до застосування в період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

фертильність. Спеціальних досліджень щодо оцінки впливу ривароксабана на фертильність людини не проводилися. У ході дослідження фертильності самців та самок щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортом чи іншими механізмами

Ксарелто незначно впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомлялося про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, які мають побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто 20 мг 1 раз на добу, ця доза також є максимальною дозою, що рекомендується.

Лікування препаратом Ксарелто слід проводити тривалий час за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто негайно і наступного дня продовжити лікування з прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу того ж дня, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ та ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто 15 мг двічі на добу, після чого по 20 мг Ксарелто 1 раз на добу для тривалого лікування та профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати пацієнтам з ТГВ або ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція чи травма). Довгострокову терапію слід призначати пацієнтам з ТГВ чи ТЕЛА, не пов'язаними з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показано подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (по завершенні терапії ТГВ та ТЕЛА тривалістю не менше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА з ускладненими супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ або ТЕЛА на фоні застосування лікарського засобу Ксарелто 10 мг один раз на добу, з метою профілактики може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто 20 мг один раз на день.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Крапка	Режим дозування	Загальна добова доза
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА	1–21 день	15 мг двічі на добу	30 мг
	22 день і далі	20 мг один раз на добу	20 мг
Профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА	Після завершення терапії ТГВ та ТЕЛА тривалістю не менше 6 місяців.	10 мг один раз на добу Або 20 мг один раз на добу	10 мг Або 20 мг

У разі пропуску прийому таблетки Ксарелто по 15 мг під час лікування по 15 мг лікарського засобу двічі на добу (1-21 день) пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто для забезпечення прийому 30 мг Ксарелто на добу. І тут можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендується.

У разі пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на добу пацієнту слід прийняти Ксарелто негайно і наступного дня продовжити лікування з прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу того ж дня, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Перехід із антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто з метою профілактики інсульту та системної емболії необхідно припинити терапію антагоністами вітаміну К та розпочинати застосування Ксарелто, коли показник міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) складе ≤3.

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К повинна бути припинена, а застосування Ксарелто слід розпочинати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто після застосування Ксарелто значення МНО можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам'ятати про те, що на фоні застосування Ксарелто можуть визначатися помилково підвищені значення МНО.

У разі переходу з Ксарелто на антагоніст вітаміну К антагоніст вітаміну К слід починати приймати одночасно з Ксарелто і продовжувати одночасний прийом, доки показник МНВ не становитиме ≥ 2. Протягом перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніст вітаміну К коригується в залежності від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто та антагоніст вітаміну К, МНО слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто (перед прийомом наступної дози Ксарелто). Після припинення застосування Ксарелто МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до моменту подальшого планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад, нефракціонованого гепарину).

Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли слід застосовувати наступну дозу Ксарелто.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб Ксарелто слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) рекомендовано наступні схеми дозування:

- для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу (див. розділ Фармакокінетика).

- для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: протягом перших 3 тижнів пацієнти повинні отримувати Ксарелто по 15 мг двічі на добу. Після цього періоду рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу. У разі, якщо ризик розвитку кровотечі у пацієнта переважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання щодо зниження дози з 20 мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендація щодо застосування дози 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні та не досліджувалася в клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на день, корекція дози не потрібна.

Хворим із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ Фармакокінетика).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П'ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти похилого віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ Фармакокінетика).

Маса тіла

Корекція дози не потрібна (див. розділ Фармакокінетика).

пол

Корекція дози не потрібна (див. розділ Фармакокінетика).

Застосування у пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії

Дозволяється починати або продовжувати застосування Ксарелто у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.

При проведенні кардіоверсії під контролем чреспищеводної ехокардіографії (ЧСЭхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, застосування Ксарелто необхідно розпочати принаймні за 4 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фа. Для всіх пацієнтів до кардіоверсії необхідно отримати підтвердження того, що вони приймали Ксарелто згідно з призначенням. При прийнятті рішення про початок і тривалість лікування необхідно враховувати рекомендації посібників з антикоагулянтної терапії у хворих, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, що перенесли ПКВ із встановленням стенту

Наявний обмежений досвід застосування зниженої дози лікарського засобу Ксарелто 15 мг 1 раз на добу [або лікарського засобу Ксарелто 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) у комбінації з комбінацією препарату P2 максимум до 12 місяців пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які вимагають застосування перорального антикоагулянту та перенесли ПКВ із встановленням стенту (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування.

Таблетки лікарського засобу Ксарелто 15 мг та 20 мг слід приймати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не мають можливості проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити і змішати з водою або їжею м'якої консистенції, такої як пюре яблучне безпосередньо перед прийомом перорально. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто 15 мг або 20 мг у подрібненому стані лікарський засіб у вказаному вигляді необхідно приймати безпосередньо у зв'язку з введенням їжі.

Таблетки Ксарелто у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонда у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто. Роздрібнені пігулки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою. Після призначення пацієнту таблеток Ксарелто 15 мг або 20 мг у подрібненому стані лікарський засіб у вказаному вигляді необхідно ввести через зонд відразу після ентерального харчування (див. розділ Фармакокінетика).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто у дітей віком до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу дітям віком до 18 років.

Передозування

Зафіксовано поодинокі випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень, як кровотеча або інші побічні реакції. Через обмежену абсорбцію при введенні лікарського засобу в дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня в плазмі крові.

Є специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. коротку характеристику андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

У разі виникнення ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Лікування слід призначати індивідуально залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі необхідності слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, : анемія або коагулопатія) або тромбоцити.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітору фактора Xa, що протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або прокоагулянтних препаратів зворотної дії, таких як концентрат протромбінового комплексу комплексу (r-FVIIa). Однак досвід застосування цих лікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також ґрунтуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактора VIIa повинна здійснюватись і титрування повинно проводитись залежно від ступеня контролю кровотечі. У разі масивних кровотеч слід розглянути питання щодо консультації гематолога в залежності від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат та вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Є обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти та апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності чи досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. Враховуючи високе зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції

Безпека застосування ривароксабану вивчалася у 13 дослідженнях фази ІІІ за участю 53103 пацієнтів, які отримували ривароксабан (див. таблицю 8).

Таблиця 8. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування у дослідженнях фази ІІІ

Показання	Кількість пацієнтів*	Загальна добова доза	Максимальна тривалість лікування
Попередження венозного тромбоемболізму (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування тазостегнового або колінного суглобів	6 097	10 мг	39 днів
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих	3 997	10 мг	39 днів
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидивів	6 790	День 1–21: 30 мг День 22 і надалі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь	7 750	20 мг	41 місяць
Попередження атеротромботичних явищ у пацієнтів після ГКС	10 225	5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або в комбінації з АСК і клопідогрелем або тиклопідином	31 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	18 244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг	47 місяців

* Пацієнти, які отримали щонайменше 1 дозу ривароксабану.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі зазначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та нижченаведений підпункт «Інформація щодо окремих побічних реакцій»). Найбільш частими були повідомлення про носові кровотечі (4,5%) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8%).

Таблиця 9. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом дослідження фази ІІІ

Показання	Будь-яка кровотеча	анемія
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування тазостегнового або колінного суглобів	6,8% пацієнтів	5,9% пацієнтів
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів	12,6% пацієнтів	2,1% пацієнтів
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидиву	23% пацієнтів	1,6% пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь	28 на 100 пацієнто-років	2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС)	22 на 100 пацієнто-років	1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пацієнто-років**

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

Нижче у таблиці 10 наведено частоту побічних реакцій, що виникають при застосуванні лікарського засобу Ксарелто. Побічні реакції узагальнено та описано з використанням класифікації систем органів (MedDRA). У кожній групі побічні реакції представлені як зменшення їх тяжкості: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –

Таблиця 10. Усі побічні реакції, відмічені у пацієнтів після початку лікування під час досліджень фази III або післяреєстраційного періоду*

Часто	Нечасто	Поодинокі	Дуже рідко	Частота невідома
З боку кровоносної та лімфатичної систем
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)	Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)А , тромбоцитопенія
З боку імунної системи
Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк	Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок
З боку нервової системи
Запаморочення, головний біль	Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан
З боку органів зору
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон'юнктиву)
Серцеві порушення
тахікардія
Судинні порушення
Артеріальна гіпотензія, гематома
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітки
Носова кровотеча, кровохаркання
З боку шлунково-кишкового тракту
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запорА , діарея,блювота	Сухість в роті
Гепатобіліарні порушення
Підвищення рівня трансаміназ	Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази кровіА підвищення рівня гаммаглутаміл-трансферази (ГГТ)А	Жовтяниця, підвищення рівня кон'югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження)
З боку шкіри та підшкірної тканини
Сверблячка (включаючи нечасті випадки генералізованого сверблячки), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововилив	Кропивниця	Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром
З боку опорно-рухового апарату, сполучної та кісткової тканини.
Біль у кінцівкахА	Гемартроз	Крововиливи у м'язи	Компарт-мент-синдром внаслідок кровотечі
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію та менорагіюБ ), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини у крові)	ниркова недостатність/гостра ниркова недостатність внаслідок кровотечі, що викликала гіпоперфузію
Системні порушення та стани, пов'язані з місцем застосування лікарського засобу
ЛихоманкаА , периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи стомлюваність та астенію)	Погане самопочуття (включаючи нездужання)	Локалізований набрякА
Результати аналізів
Підвищення рівня лактатдегідро-генази (ЛДГ)А підвищення рівня ліпазиА підвищення рівня амілазиА
Травми, отруєння, процедурні ускладнення
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з раниА	Судинна псевдо-аневризмуС

АВідзначено в ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування тазостегнового або колінного суглобів.

Позначенов ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.

ВідзначалисяЯк нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли кортикостероїд (після шкірного втручання).

* Було застосовано заздалегідь певний вибірковий підхід до збору побічних реакцій. Оскільки частота побічних реакцій не збільшилася і не були ідентифіковані нові побічні реакції, дані дослідження COMPASS були включені для розрахунку частоти в даній таблиці.

Інформація про окремі побічні реакції

Враховуючи фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) і анемія зустрічалися частіше при тривалому лікуванні ривароками. вітаміну К. Зважаючи на це, крім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад, у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією та/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, що впливає на гемостаз (див. Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч). Може посилюватися інтенсивність та тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез'ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках внаслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях чи стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому в оцінці стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу важливі. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка

Пігулки, вкриті оболонкою, по 15 мг :

По 14 таблеток у блістері, по 1 (14×1) або 3 (14×3) блістери у картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 20 мг :

По 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 (14×2) або 10 (10×10) блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Bayer AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Кайзер-Вільгельм-Алеє, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України