ФЛУДАРАБІН-БЄЛМЕД

Склад

діюча речовина: флударабіну фосфат;

1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксиду 1 М розчин.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок або пориста маса білого кольору, ущільнена в таблетку.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні засоби. Аналоги пурину. Код АТХ L01B В05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Препарат Флударабін-Бєлмед містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються не з’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин, а інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) у плазмі та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату.

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак, однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

· Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну.

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після 30-хвилинної інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25/мг/м², ХЛЛ-пацієнтам середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А у плазмі становило 3,5–3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію з середнім значенням максимальних рівнів 4,4–4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою мінімальний рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А після кількох циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1–2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить 79±40 мл/хв/м² (2,2±1,2 мл/хв/кг), та середнє значення об’єму розподілу, що становить 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг).

Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А у плазмі та площа під кривою залежності рівня у плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс із плазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.

Після перорального застосування флударабіну фосфату максимальний рівень 2Ф-ара-А у плазмі становить приблизно 20–30 % від внутрішньовенного рівня наприкінці інфузії та зберігається протягом 1–2 годин після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А знаходиться у межах від 50 до 60 % після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального застосування 2Ф-ара-АМФ під час вживання їжі спостерігалося незначне збільшення (max) та подовження часу досягнення Сmax; кінцевий період напіввиведення не змінився.

· Виведення з організму

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції.

40–60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою ³Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

· Особливі групи пацієнтів

В осіб із порушенням функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв’язування 2Ф-ара-А з білками.

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату у клітині

2Ф-ара-А активно транспортується у лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальна концентрація 2Ф-ара-АТФ у лімфоцитах хворих на хронічний лімфолейкоз спостерігається приблизно через 4 години після введення препарату і становить приблизно 20 мкмоль при значній інтеріндивідуальній варіації показників. Концентрація 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах вище за максимальну концентрацію 2Ф-ара-А в плазмі крові, що свідчить про накопичення препарату в клітинах-мішенях. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro була виявлена лінійна залежність між позаклітинною експозицією 2Ф-ара-А (яка залежить від концентрації 2Ф-ара-А і тривалості інкубації) і внутрішньоклітинною концентрацією 2Ф-ара-АТФ. Період напіввиведення 2Ф-ара-АТФ з клітин-мішеней становить 15–23 години.

Показання

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.

Терапію першого ряду препаратом слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія С за Binet), або у пацієнтів зі стадіями І/ІІ за Rai (стадія А/В за Binet) за наявності симптомів, пов’язаних із захворюванням, або ознак прогресуючого захворювання.

Протипоказання

─ Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.

─ Ниркова недостатність, коли кліренс креатиніну

─ Декомпенсована гемолітична анемія.

─ Вагітність та період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Будь-які маніпуляції з препаратом не слід здійснювати вагітним медичним працівникам.

Слід дотримуватись відповідних інструкцій щодо використання та утилізації цитотоксичних лікарських засобів.

Під час приготування та роботи з розчином препарату слід бути надзвичайно обережними. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння препарату на шкіру у разі пошкодження флакона чи будь-якого іншого випадкового пролиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Слід уникати потрапляння лікарського засобу у дихальні шляхи.

Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання.

Будь-який невикористаний препарат або його залишки, а також упаковку слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У ході клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався дуже високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат у комбінації з пентостатином.

Терапевтична ефективність флударабіну може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування флударабіну у комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) у лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-CТР у плазмі та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

Особливості застосування

З обережністю.

Гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової та бактеріальної етіології, виражене пригнічення функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія); пацієнти з імунодефіцитом, ослаблені пацієнти, пацієнти з нирковою чи печінковою недостатністю, діти та літні пацієнти (безпека та ефективність не встановлена).

· Мієлосупресія.

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували препаратом. У І фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам із солідними пухлинами середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів),а тромбоцитів – 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування, внаслідок захворювання або у результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.

Повідомлялося про кілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гемопоетичних стовбурових клітин.

· Аутоімунні явища.

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ (див. розділ «Побічні реакції») під час або після лікування препаратом. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після проведення проби препаратом трапився рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, яким застосовували препарат, необхідно проводити ретельний моніторинг ознак гемолізу.

У разі виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування препаратом. Найпоширенішими заходами лікування аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої (див. нижче)) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

· Нейротоксичність.

Вплив тривалого застосування флударабіну на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти переносили (витримували) рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення препарату супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому, у т. ч. з летальним наслідком. Симптоми з’являлися через 21–60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи трапилось у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м²/день протягом 5–7 днів), рекомендовану при ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми і тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ «Побічні реакції»).

Постмаркетинговий досвід застосування препарату свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися під час клінічних досліджень.

· Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування препарату може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення і під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

· Реакція «трансплантат проти хазяїна».

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують препаратом. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри.

Повідомлялося про погіршення або раптове загострення вже існуючого раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування флударабіном.

Ослаблений стан здоров’я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препарат з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення даної сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування препаратом протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить

Пацієнти літнього віку.

Оскільки дані щодо застосування флударабіну пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Порушення функції нирок» цього розділу).

Вагітність.

Жінкам слід уникати вагітності під час терапії флударабіном (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакологічні властивості»).

Щеплення.

Під час та після лікування препаратом слід уникати щеплень живими вакцинами.

Повторне лікування після початкового лікування препаратом.

Слід уникати переходу від початкової терапії флударабіном на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом Флударабін-Бєлмед, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування флударабіном, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Репродуктивна функція

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення.

Вагітність

Препарат не слід застосовувати у період вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Лікар може розглядати питання про застосування даного препарату тільки у разі, якщо очікувана користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає даний препарат або його метаболіти у грудне молоко у жінок.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які перебувають на грудному годуванні, даний препарат протипоказаний для застосування жінкам, які годують груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

Спосіб застосування та дози

Дорослі.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² площі поверхні тіла, вводять внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона необхідно розчиняти у 2 мл води для ін’єкцій. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату (див. також «Спосіб застосування» нижче).

Необхідну дозу розчину (розрахована відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набрати у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводити у 10 мл 0,9 % натрію хлориду (9 мг/мл).

Альтернативно для інфузій необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.

Пацієнтам з ХЛЛ препарат слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 циклів), та після цього потрібно припинити застосування препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

При застосуванні флударабіну пацієнтам з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30–70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування препаратом протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Спосіб застосування та дози

Призначає флударабін кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендується застосовувати препарат лише внутрішньовенно.

Про жодні випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні препарату паравенозно, не повідомлялося, однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату.

Розчинення

Препарат необхідно підготувати для парентерального застосування шляхом асептичного додавання стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення у 2 мл стерильної води для ін’єкцій порошок повинен повністю розчинитися за 15 секунд або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також натрію гідроксид (для регулювання рН до 7,7). Значення рН для готового препарату може коливатися від 7,2 до 8,2.

Розведення

Необхідну дозу (розраховувати відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирати у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводити у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл). Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) та вводити протягом приблизно 30 хв.

У ході досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % натрію хлориду (9 мг/мл).

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується негайно після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату перед його застосуванням несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C або 8 годин при кімнатній температурі.

Перевірка перед застосуванням

Отриманий розчин повинен бути прозорим та безбарвним. Слід візуально перевірити розчин перед застосуванням.

Застосовувати тільки розчин, який є прозорим та безбарвним і не містить чужорідні частки.

Не застосовувати препарат, якщо контейнер пошкоджений.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. Таким чином, препарат Флударабін-Бєлмед не слід застосовувати дітям.

Передозування

Застосування великих доз препарату супроводжувалися неoборотним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому, у т. ч. з летальним наслідком. Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот при передозуванні препарату невідомий. Лікування полягає у припиненні застосування препарату та здійсненні підтримуючої терапії.

Побічні реакції

З огляду на досвід застосування флударабіну найпоширенішими побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомлялося, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 ºС до 8 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 50 мг флударабіну фосфату у флаконі. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

РУП «Бєлмедпрепарати».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

220007, Республіка Білорусь, м. Мінськ, вул. Фабриціуса, 30.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України