ЗІКАДІЯ®

Склад

діюча речовина: ceritinib;

1 капсула містить: церитинібу 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (E 171), індиготин (E 132), чорнило чорне.

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула з непрозорим корпусом білого кольору та непрозорою кришкою синього кольору з написом чорного кольору по колу “LDK 150MG” на кришці та “NVR” на корпусі; містить порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Інші протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код ATХ L01X E28.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Церитиніб є пероральним високоселективним та потужним інгібітором кінази анапластичної лімфоми (ALK-інгібітором). Церитиніб пригнічує автофосфорилювання ALK, ALK‑опосередковане фосфорилювання протеїнів низхідних сигналів та проліферацію ALK‑залежних ракових клітин, як in vitro, так і in vivo.

Транслокація ALK обумовлює біосинтез кінцевого білка злиття та подальших аберантних ALK сигналів у недрібноклітинному раку легень (НДРЛ). У більшості випадків НДРЛ (EML4) є партнером транслокації для ALK; це генерує білок злиття EML4‑ALK, що містить домен протеїнкінази ALK, який з'єднується з N‑термінальним відділом EML4. Церитиніб виявився ефективним проти дії EML4‑ALK в клітинній лінії НДРЛ (H2228), що призводило до пригнічення проліферації клітин in vitro та регресу пухлин в H2228‑похідних ксенотрансплантатах у тварин.

Клінічна ефективність та безпека

Раніше не лікований ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2301 (ASCEND-4)

Ефективність та безпека Зікадії^® для лікування пацієнтів, що страждають на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та не отримували жодного попереднього системного протиракового лікування (зокрема ALK-інгібітором), за винятком неоад’ювантного чи ад’ювантного лікування, були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2301.

Всього 376 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 (стратифіковано за оцінками загального стану здоров’я за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я, частотою проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії та наявністю/відсутністю метастазів в головний мозок на етапі скринінгу) в групу церитинібу (в дозі 750 мг один раз на добу натще) чи хіміотерапії (на вибір дослідника, пеметрексед [500 мг/м²] плюс цисплатин [75 мг/м²] чи карбоплатин [AUC 5-6], що застосовувались протягом 21 дня). Пацієнти, які завершили 4 цикли хіміотерапії (індукційної) без прогресування захворювання, згодом отримували пеметрексед (500 мг/м²) як підтримуюче лікування одним препаратом кожен 21 день. Сто вісімдесят дев’ять (189) пацієнтів було рандомізовано в групу церитинібу та сто вісімдесят сім (187) пацієнтів було рандомізовано в групу хіміотерапії.

Дослідження відповідало головній меті, демонструючи статистично значуще покращення виживаності без прогресування (ВБП) за оцінками BIRC (див. таблицю 1). За оцінками дослідника, покращення ВБП при застосуванні церитинібу спостерігалось однаково в різних підгрупах за такими початковими характеристиками, як вік, стать, раса, досвід паління, загальний стан здоров’я за шкалою ECOG та тяжкість захворювання.

Таблиця 1.

ASCEND-4 (дослідження A2301): результати оцінки ефективності у пацієнтів, що раніше не отримували лікування ALK позитивного розповсюдженого НДРЛ

Показник	Церитиніб (N=189)	Хіміотерапія (N=187)
Виживаність без прогресування (за оцінкою BIRC)
Кількість пацієнтів з подією, n (%)	89 (47,1)	113 (60,4)
Медіана, у місяцях d (95% ДІ)	16,6 (12,6, 27,2)	8,1 (5,8, 11,1)
ВР (95% ДІ)a	0,55 (0,42, 0,73)
p-значенняb
Загальна виживаністьc
Кількість пацієнтів з подією, n (%)	48 (25,4)	59 (31,6)
Медіана, у місяцях d (95% ДІ)	NE (29,3, NE)	26, узгоджується з 8, NE)
Частота ЗВ через 24 місяцяd, % (95% ДІ)	70,6 (62,2, 77,5)	58,2 (47,6, 67,5)
ВР (95% ДІ)a	0,73 (0,50,1,08)
p-значенняb	0,056
Реакція пухлини на лікування (за оцінкою BIRC)
Частота загальної відповіді (95% ДІ)	72,5% (65,5, 78,7)	26,7% (20,5, 33,7)
Тривалість відповіді (за оцінкою BIRC)
Кількість пацієнтів, що відповідають на лікування	137	50
Медіана, у місяцях d (95% ДІ)	23,9 (16,6, NE)	11,1 (7,8, 16,4)
Вірогідність 18-місячного виживанняd, % (95% ДІ)	59,0 (49,3, 67,4)	30,4 (14,1, 48,6)
ВР - відношення ризиків; ДІ - довірчий інтервал; BIRC - маскований незалежний наглядовий комітет; NE - не підлягає оцінці a На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса. b На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію. c Аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну. d Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 10,7 місяця (95% ДІ: 8,1, 16,4) порівняно з 6,7 місяця (95% ДІ: 4,1, 10,6) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,70 (95% ДІ: 0,44, 1,12). Медіана ВБП у пацієнтів без метастазів в головний мозок становила 26,3 місяця (95% ДІ: 15,4, 27,7) порівняно з 8,3 місяця (95% ДІ: 6,0, 13,7) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,48 (95% ДІ: 0,33, 0,69).

Раніше лікований ALK‑позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2303 (ASCEND-5)

Ефективність та безпека Зікадії^® для лікування пацієнтів, що страждають на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та отримували попереднє лікування кризотинібом, були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2303.

Загалом 231 пацієнт, що страждає на ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ та отримував попереднє лікування кризотинібом та хіміотерапію (одну або дві схеми, у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини), був включений у аналіз. Сто п'ятнадцять (115) пацієнтів були рандомізовані в групу Зікадії^® та сто шістнадцять (116) пацієнтів були рандомізовані в групу хіміотерапії (пеметрекседом або доцетакселом). Сімдесят три (73) пацієнти отримували доцетаксел та 40 пацієнтів отримували пеметрексед. В групі церитинібу лікування отримувало 115 пацієнтів. Середній вік становив 54,0 років (діапазон: 28 ‑ 84 роки); 77,1% пацієнтів були віком до 65 років. Загалом 55,8% пацієнтів були жіночої статі. 64,5% учасників дослідження були європеоїдами, 29,4% ‑ монголоїдної раси, 0,4% ‑ негроїдної раси та 2,6% ‑ представниками інших рас. Більшість пацієнтів мали аденокарциному (97,0%) та ніколи не курили або курили раніше (96,1%). Показник загального стану здоров’я за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) становив 0/1/2 у 46,3%/47,6%/6,1% пацієнтів відповідно, а 58,0% пацієнтів мали метастази в головний мозок на момент включення у дослідження. Всі пацієнти отримували попереднє лікування кризотинібом. Всі, окрім одного пацієнта, отримували хіміотерапію раніше (у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини) для лікування прогресуючого захворювання; 11,3% пацієнтів в групі церитинібу та 12,1% пацієнтів в групі хіміотерапії отримували дві попередні схеми хіміотерапії для лікування прогресуючого захворювання.

Результати оцінки ефективності в рамках дослідження A2303 наведено у таблиці 2.

Таблиця 2.

ASCEND-5 (дослідження A2303): результати оцінки ефективності, отримані у пацієнтів, що страждають на раніше лікований ALK-позитивний метастатичний/розповсюджений НДРЛ

Показник	Церитиніб (N=115)	Хіміотерапія (N=116)
Тривалість подальшого спостереження Медіана (у місяцях) (мін. – макс.)	16,5 (2,8 – 30,9)
Виживаність без прогресування (за оцінкою BIRC)
Кількість пацієнтів з подією, n (%)	83 (72,2%)	89 (76,7%)
Медіана, у місяцях (95% ДІ)	5,4 (4,1, 6,9)	1,6 (1,4, 2.8)
HR (95% ДІ)a	0,49 (0,36, 0,67)
p-значенняb
Загальна виживаністьc
Кількість пацієнтів з подією, n (%)	48 (41,7%)	50 (43,1%)
Медіана, у місяцях (95% ДІ)	18,1 (13,4, 23,9)	20,1 (11,9, 25,1)
HR (95% ДІ)a	1,00 (0,67, 1,49)
p-значенняb	0,496
Реакції пухлини на лікування (за оцінкою BIRC)
Частота об’єктивної відповіді (95% ДІ)	39,1% (30,2, 48,7)	6,9% (3,0, 13,1)
Тривалість відповіді
Кількість пацієнтів, що відповідають на лікування	45	8
Медіана, у місяцяхd (95% ДІ)	6,9 (5,4, 8,9)	8,3 (3,5, NE)
Вірогідність 9-місячного виживанняd (95% ДІ)	31,5% (16,7%, 47,3%)	45,7% (6,9%, 79,5%)
ВР ‑ співвідношення ризиків; ДІ ‑ довірчий інтервал; BIRC ‑ маскований незалежний наглядовий комітет; NE ‑ не підлягає оцінці. a На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса. b На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію. c Аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну. d Оцінка за допомогою методу Каплана ‑ Мейєра.

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 4,4 місяця (95% ДІ: 3,4, 6,2) порівняно з 1,5 місяця (95% ДІ: 1,3, 1,8) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,54 (95% ДІ: 0,36, 0,80). Медіана ВБП у пацієнтів без метастазів у головний мозок становила 8,3 місяця (95% ДІ: 4,1, 14,0) порівняно з 2,8 місяця (95% ДІ: 1,4, 4,1) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,41 (95% ДІ: 0,24, 0,69).

Непорівняльні дослідження X2101 та A2201

Застосування Зікадії^® для лікування пацієнтів, що хворіють на ALK‑позитивний НДРЛ та попередньо лікувалися за допомогою ALK-інгібітору, було досліджено у двох глобальних багатоцентрових відкритих неконтрольованих дослідженнях фази 1/2 (дослідження X2101 та дослідження A2201).

Основні дані ефективності з обох досліджень представлено в таблиці 3. Остаточні дані стосовно загальної виживаності (ЗВ) представлено з дослідження A2201. Дані дослідження X2101 щодо загальної виживаності не були готові на момент аналізу.

Таблиця 3.

ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, короткий опис результатів ефективності з досліджень X2101 та A2201

Показник	Дослідження X2101 церитиніб 750 мг N=163	Дослідження A2201 церитиніб 750 мг N=140
Тривалість подальшого спостереження	10,2	14,1
Медіана (місяців) (мін. – макс.)	(0,1 – 24,1)	(0,1 – 35,5)
Частота загальної відповіді
Дослідник (95% ДІ)	56,4% (48,5, 64,2)	40,7% (32,5, 49,3)
BIRC (95% ДІ)	46,0% (38,2, 54,0)	35,7% (27,8, 44,2)
Тривалість відповіді*
Дослідник (місяців, 95% ДІ)	8,3 (6,8, 9,7)	10,6 (7,4, 14,7)
BIRC (місяців, 95% ДІ)	8,8 (6,0, 13,1)	12,9 (9,3, 18,4)
Виживаність без прогресування захворювання
Дослідник (місяців, 95% ДІ)	6,9 (5,6, 8,7)	5,8 (5,4, 7,6)
BIRC (місяців, 95% ДІ)	7,0 (5,7, 8,6)	7,4 (5,6, 10,9)
Загальна виживаність (місяців, 95% ДІ)	16,7 (14,8, NE)	15,6 (13,6, 24,2)
NE ‑ не піддається оцінці Дослідження X2101: відповіді, оцінені із використанням RECIST 1.0 Дослідження A2201: відповіді, оцінені із використанням RECIST 1.1 *Включає лише пацієнтів з підтвердженою повною відповіддю (CR), частковою відповіддю (PR).

Гістологія, що не виявила аденокарциному

Є обмежена інформація про пацієнтів з ALK‑позитивним НДРЛ з гістологією, що не виявила аденокарциному.

Пацієнти літнього віку

Дані про ефективність для пацієнтів літнього віку обмежені. Немає жодних даних про ефективність для пацієнтів віком понад 85 років.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від права вимагати виконання зобов'язань щодо подання результатів досліджень із застосуванням Зікадії^® в усіх підгрупах дітей з карциномою легень (дрібноклітинна та недрібноклітинна карцинома).

Фармакокінетика

Абсорбція

Пікові концентрації (Cmax) церитинібу в плазмі досягаються приблизно через 4 – 6 годин після перорального прийому разової дози. За кількістю метаболітів в калі встановлено, що пероральна абсорбція становить ≥ 25 %, на підставі відсотків метаболітів в калі. Абсолютна біодоступність церитинібу не встановлювалася.

Системний вплив церитинібу збільшується при прийомі із їжею. Значення AUCinf церитинібу були приблизно на 58 % та 73 % вище (Cmax приблизно на 43 % та 41 % вище) у здорових добровольців при прийомі разової дози 500 мг церитинібу з їжею з низьким вмістом жиру (що містить близько 330 ккал та 9 г жиру) та при прийому їжею з високим вмістом жиру (що містить близько 1000 ккал та 58 г жиру) відповідно. Інформація про точний вплив їжі, якщо її вживати через 1 годину після прийому церитинібу, відсутня.

За даними дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що приймають препарат Зікадія в дозі 450 мг або 600 мг один раз на добу разом із їжею (приблизно 100−500 ккал та 1,5−15 г жиру), і пацієнтів, що приймають препарат Зікадія в дозі 750 мг один раз на добу натще (доза та їжа, які були схвалені вперше), не виявлено клінічно значущої різниці в системній експозиції рівноважного стану церитинібу в групі пацієнтів, які приймали препарат в дозі 450 мг разом з їжею (N=36) в порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат в дозі 750 мг натще (N=31). Спостерігалось незначне зниження рівноважного стану показників AUC (90% ДІ) на 4% (‑13%, 24%) та Cmax (90% CI) на 3% (‑14%, 22%). Разом з тим, показники AUC (90% ДІ) та Cmax (90% ДІ) в рівноважному стані у пацієнтів, які приймали препарат в дозі 600 мг разом з їжею (N=30), збільшились відповідно на 24% (3%, 49%) та 25% (4%, 49%) в порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат в дозі 750 мг натще. Максимальна рекомендована добова доза препарату Зікадія становить 450 мг при прийомі перорально один раз на добу разом із їжею (див. розділ «Дози та спосіб застосування»).

Після однократного перорального прийому церитинібу вміст церитинібу в плазмі крові, як визначено за показниками Cmax та AUClast, збільшувався пропорційно дозі в інтервалі дози від 50 до 750 мг при прийомі натще. Концентрація препарату в крові при прийомі чергової дози (Cmin) після багатократних щоденних доз очевидно збільшувалася в більшій мірі, ніж пропорційно дозі, на відміну від даних щодо однократної дози.

Розподіл

Зв'язування церитинібу з протеїнами плазми крові людини in vitro становить приблизно

97 % незалежно від концентрації, від 50 нг/мл до 10000 нг/мл. Церитиніб також має незначний преференційний розподіл еритроцитів відносно плазми, з середнім співвідношенням концентрації препарату в крові та плазмі in vitro 1,35. Дослідження in vitro свідчать про те, що церитиніб є субстратом для P‑глікопротеїну (P‑gp), проте не для білка резистентності раку молочної залози (BCRP) або для мультирезистентного білка 2 (MRP2). In vitro видима пасивна проникність церитинібу була встановлена як низька. У щурів церитиніб проникає через неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр із співвідношенням впливу на мозок та впливу на кров (AUCinf) близько 15%. Немає даних про співвідношення впливу на мозок та впливу на кров для людей.

Метаболізм

Дослідження in vitro показали, що CYP3A є головним ферментом, що бере участь в метаболічному кліренсі церитинібу.

Після перорального однократного прийому дози радіоактивного церитинібу 750 мг натще церитиніб був основним циркулюючим компонентом в плазмі крові людини. Було виявлено, що всі 11 метаболітів циркулюють у плазмі в низьких концентраціях із середнім сприянням AUC радіоактивності ≤ 2,3 %. Основні шляхи метаболізму, встановлені у здорових добровольців, включали монооксигенацію, O‑дезалкілування та N‑формілування. Вторинні шляхи метаболізму із залученням первинних продуктів метаболізму включали глюкуронування та дегідрогенізацію. Також спостерігалося додавання тіольної групи до O‑дезалкілованого церитинібу.

Виведення

Після застосування однократних пероральних доз церитинібу при прийомі натще від 400 до 750 мг геометричний середній встановлений плазмовий термінальний період напіввиведення (T½) церитинібу знаходився в діапазоні від 31 до 41 години. При щоденному пероральному прийомі церитинібу рівноважний стан досягається приблизно на 15 добу та залишається стабільним з геометричним середнім співвідношенням накопичення 6,2 через 3 тижні щоденного прийому. Геометричний середній уявний кліренс (CL/F) церитинібу був меншим в рівноважному стані (33,2 л/год) після щоденного перорального прийому 750 мг, ніж після однократної пероральної дози 750 мг (88,5 л/год), що свідчить про нелінійну фармакокінетику з часом.

Основним шляхом виведення церитинібу та його метаболітів є виведення із калом. Частка незміненого церитинібу в калі становить в середньому 68 % пероральної дози. Лише 1,3 % прийнятої пероральної дози виявляється в сечі.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику після прийому разової дози церитинібу (750 мг натще) оцінювали у пацієнтів з порушенням функції печінки слабкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю; N=8), помірного (клас В за шкалою Чайлда-П’ю; N=7) або тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда-П’ю; N=7), а також у 8 пацієнтів з нормальною функцією печінки. Середній геометричний показник системного впливу AUCinf (незв’язаний AUCinf) церитинібу був збільшений на 18% (35%) та 2% (22%) у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступенів відповідно у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Середній геометричний показник системного впливу AUCinf (незв’язаний AUCinf) церитинібу був збільшений на 66% (108%) у пацієнтів з тяжким порушеннями функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Cпосіб застосування та дози»).

Спеціальне дослідження фармакокінетики в рівноважному стані із залученням пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося.

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, виведення церитинібу нирками є незначним (1,3 % однократної перорально прийнятої дози).

Згідно з аналізом популяційної фармакокінетики у 345 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до ®.

Вплив віку, статі та раси

Аналіз популяційної фармакокінетики показав, що вік, стать та раса не мають клінічно значимого впливу на дію церитинібу.

Кардіоелектрофізіологія

Потенціал церитинібу подовжувати інтервал QT було оцінено в семи клінічних дослідженнях Зікадії^®. Було зроблено серію ЕКГ після застосування однократної дози та в рівноважному стані для оцінки впливу церитинібу на інтервал QT. Центральний аналіз даних ЕКГ виявив новий інтервал QTc > 500 мс у 12 пацієнтів (1,3 %). У 58 пацієнтів (6,3 %) інтервал QTc збільшився у порівнянні з початковим рівнем на >60 мс. Аналіз центральної тенденції даних щодо QTc при середніх концентраціях в рівноважному стані за результатами дослідження A2301 показав, що при середніх концентраціях в рівноважному стані верхня межа 2‑стороннього 90% ДІ для збільшення QTc у порівнянні з початковим рівнем становила 15,3 мс при прийомі Зікадії^® в дозі 750 мг. Аналіз фармакокінетики свідчить про те, що церитиніб викликає збільшення QTc, що залежать від концентрації.

Дані доклінічних досліджень щодо безпеки

Дослідження фармакологічної безпеки свідчать про те, що малоймовірно, що церитиніб впливає на життєві функції дихальної та центральної нервової систем. Дані in vitro показують, що показник IC50 для пригнічувальної дії церитинібу на калієвий канал hERG становив 0,4 мкмоль. Телеметричне дослідження in vivo на тваринах виявило помірне подовження QT у 1 тварини з 4 після прийому найбільшої дози церитинібу. Дослідження ЕКГ на тваринах після 4‑тижневого або 13‑тижневого прийому церитинібу не виявили подовження QT або ЕКГ з відхиленнями від норми.

Мікроядерний тест в клітинах TK6 був позитивним. В інших дослідженнях генотоксичності церитинібу in vitro та in vivo не спостерігалося жодних ознак мутагенезу або кластогенності. Тому генотоксичний ризик для людей не очікується.

Дослідження канцерогенності церитинібу не проводилися.

Дослідження репродуктивної токсичності (тобто дослідження ембріонально-фетального розвитку) на вагітних тваринах не виявили фетотоксичності або тератогенності після прийому церитинібу під час органогенезу; однак вміст речовини в плазмі крові матері був меншим, ніж той, що спостерігався при рекомендованій дозі для людини. Формальні доклінічні дослідження потенційного впливу церитинібу на фертильність не проводилися.

Основним токсичним ефектом у тварин, пов’язаним з прийомом церитинібу, було запалення позапечінкових жовчовивідних шляхів, що супроводжувалося збільшенням нейтрофілів в периферичній крові. Змішане запалення клітин/нейтрофілів позапечінкових шляхів поширювалося на підшлункову залозу та/або дванадцятипалу кишку при вищих дозах. Спостерігалася шлунково-кишкова токсичність у тварин, що характеризувалася втратою ваги тіла, зменшеним споживанням їжі, блюванням, діареєю та, при високих дозах, гістопатологічними змінами, включаючи ерозію, запалення слизової оболонки і пінистий макрофаг в порожнинах дванадцятипалої кишки та підслизовому шарі. Печінка також була уражена при впливах, що наближались до впливів при рекомендованій дозі 750 мг і включали мінімальне збільшення трансаміназ печінки у декількох тварин та вакуолізацію епітелію позапечінкових жовчовивідних шляхів. Альвеолярні пінисті макрофаги (підтверджений фосфоліпідоз) спостерігалися в легенях, а лімфовузли у тварин мали макрофагальні скупчення. Найбільш уразливі органи та системи продемонстрували часткове або повне відновлення.

Вплив на щитоподібну залозу спостерігався як в одній досліджуваній групі тварин (незначне збільшення концентрацій тиреотропного гормону та трийодтироніну/тироксину T3/T4 без мікроскопічного кореляту), так і в іншій (колоїдне виснаження у самців в 4‑тижневому дослідженні та дифузна гіперплазія фолікулярної клітини і збільшення рівня тиреотропного гормону в 13‑тижневому дослідженні у 1 тварини, якій давали високу дозу). Оскільки ці доклінічні впливи були незначними, змінними та неузгодженими, зв’язок між церитинібом та змінами щитоподібної залози у тварин є невизначеним.

Показання

Лікарський засіб Зікадія^®, як монотерапія показаний як препарат першої лінії для лікування дорослих пацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).

Препарат як монотерапію призначають для лікування дорослих пацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми) - позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ), який раніше лікували за допомогою кризотинібу.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки

Гепатотоксичність

Випадки гепатотоксичності спостерігалися у 1,1 % пацієнтів, що приймали церитиніб у клінічних дослідженнях. Підвищення до 3 або 4 ступеня рівнів АЛТ спостерігалися у 25% пацієнтів. Більшість випадків контролювалися шляхом тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози. Декілька випадків потребували повного припинення лікування.

Перед початком лікування пацієнтів слід моніторити за допомогою лабораторних печінкових проб (включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін) кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та 1 раз на місяць надалі. Пацієнтам, у яких спостерігається підвищення трансамінази, слід частіше моніторити трансамінази печінки та загальний білірубін відповідно до клінічних показань.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки; також потрібно коригувати дозу препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Обмежений досвід застосування у цих пацієнтів показав погіршення перебігу основного захворювання (печінкової енцефалопатії) у 2 з 10 пацієнтів, які приймали разову дозу 750 мг церитинібу натще. Інші фактори, крім лікування в рамках дослідження, могли б впливати на спостережувані випадки печінкової енцефалопатії, однак зв’язок між лікуванням в рамках дослідження та випадками не можна повністю виключити. Не потрібно коригувати дозу препарату пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися церитинібом, під час клінічних досліджень. Більшість цих тяжких, загрозливих для життя випадків зменшилися або зникали після припинення лікування.

Пацієнтів слід моніторити стосовно легеневих симптомів ІХЛ, що вказують на пневмонію. Слід виключити інші можливі причини ІХЛ/пневмонії, а пацієнтам, у яких діагностовано пневмонію, пов’язану з лікуванням, будь-якого ступеня слід повністю припинити прийом Зікадії^®.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QTc спостерігалося в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися церитинібом. Це може призвести до підвищеного ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, двонаправлена-веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes)) або раптової смерті.

Пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT слід уникати застосування Зікадії^®. Перед початком терапії слід оцінити співвідношення користі та потенційних ризиків пацієнтам, які вже страждають на брадикардію (ЧСС менше 60 ударів на хвилину), пацієнтам, які мають в анамнезі подовження QTc або схильність до подовження QTc, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал QT, а також пацієнтам із суттєвим уже існуючим захворюванням серця та/або порушеннями електролітного балансу. Цим пацієнтам рекомендується проводити періодичний моніторинг за допомогою ЕКГ, а також періодичний моніторинг електролітів (наприклад калію). У разі блювання, діареї, зневоднення або порушення функції нирок слід відкоригувати рівень електролітів відповідно до клінічних показань. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc >500 мс або зміна у порівнянні з початковим рівнем >60 мс та двонаправлена-веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), або поліморфна шлуночкова тахікардія, або ознаки/симптоми серйозної аритмії, слід повністю припинити прийом Зікадії^®. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc >500 мс принаймні на двох окремих ЕКГ, слід тимчасово припинити прийом Зікадії^® до відновлення початкового рівня або QTc ≤480 мс, потім відновити прийом препарату у дозі, зменшеній на 150 мг.

Брадикардія

Безсимптомні випадки брадикардії (ЧСС менше ніж 60 уд./хв) спостерігалися у 21 з 925 (2,3 %) пацієнтів, які приймали церитиніб в клінічних дослідженнях.

У міру можливості, слід уникати застосування Зікадії^® у комбінації з іншими засобами, які, як відомо, викликають брадикардію (наприклад, бета-блокатори, недигідропіридинові антагоністи кальцію, клонідин та дигоксин). Слід регулярно моніторити частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. У разі симптоматичної брадикардії, що не загрожує життю, прийом Зікадії^® слід тимчасово припинити до зникнення симптомів брадикардії або до досягнення ЧСС 60 уд./хв або вище. Потрібно оцінити застосування супутніх лікарських засобів та скоригувати дозу Зікадії^® у разі необхідності. У разі брадикардії, що загрожує життю, прийом Зікадії^® слід припинити повністю, якщо не виявлено жодного лікарського засобу, що викликає брадикардію; однак при одночасному застосуванні з лікарським засобом, який, як відомо, викликає брадикардію або гіпертензію, прийом Зікадії^® слід призупинити до зникнення симптомів брадикардії або досягнення ЧСС 60 уд./хв або вище. Якщо прийом супутнього лікарського засобу можна скоригувати або припинити, прийом Зікадії^® слід відновити у дозі, зменшеній на 150 мг при зникненні симптомів брадикардії або досягненні ЧСС 60 уд./хв або вище з частим моніторингом стану пацієнта.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Діарея, нудота і блювання були зареєстровані в дослідженні підбору дози у 74,2% з 89 пацієнтів, які отримували препарат Зікадія^® в рекомендованій дозі 450 мг при прийомі разом з їжею. Ці побічні реакції в 49,4% випадках були явищами 1 ступеня тяжкості. У одного пацієнта (1,1%) спостерігалася діарея 3 ступеня тяжкості. Семи пацієнтам (7,9%) потрібно було тимчасово призупинити застосування лікарського засобу через діарею або нудоту. Частота та ступінь тяжкості побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту були вище у пацієнтів, які отримували препарат Зікадія в дозі 750 мг натще (діарея 76%, нудота 50%, блювання 56%; 12% явищ були 3/4 ступеня тяжкості), ніж у пацієнтів, які отримували препарат Зікадія в дозі 450 мг разом з їжею (діарея 56%, нудота 45%, блювання 35%; 1,1% явищ були 3/4 ступеня тяжкості).

Жоден пацієнт не потребував зниження дози або повного припинення лікування препаратом Зікадія^® через діарею, нудоту або блювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтів слід моніторити та лікувати із використанням стандартів лікування, включаючи протидіарейні препарати, засоби проти блювання або відновлення рідини, відповідно до клінічних показань. У разі необхідності слід тимчасово припинити терапію та зменшити дозу. Якщо виникло блювання під час курсу лікування, пацієнти не повинні приймати додаткову дозу, а продовжити застосування препарату (прийняти наступну дозу) за графіком.

Гіперглікемія

Про випадки гіперглікемії (усіх ступенів) повідомлялося у менше ніж 10 % пацієнтів, які лікувалися церитинібом в клінічних дослідженнях; про гіперглікемію 3 – 4 ступеня повідомлялося у 5,4 % пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або при супутньому застосуванні стероїдів.

У пацієнтів слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії Зікадією^®, а також періодично його контролювати протягом терапії відповідно до клінічних показань. Відповідно до показань слід розпочати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією^® та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Засоби, що можуть збільшити концентрації церитинібу в плазмі

Потужні інгібітори CYP3A

У здорових пацієнтів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 450 мг натще з кетоконазолом (200 мг двічі на день протягом 14 днів), що є сильним інгібітором CYP3A/P‑gp, призводив до збільшення в 2,9 раза та 1,2 раза AUCinf та Cmax церитинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Встановлено, що показник AUC у рівноважному стані при застосуванні церитинібу в зменшеній дозі з кетоконазолом 200 мг двічі на добу протягом 14 днів подібний до AUC в рівноважному стані при застосуванні лише церитинібу. Під час лікування препаратом Зікадія^® слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A (включаючи: ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол та нефазодон), потрібно зменшити дозу церитинібу приблизно на третину, округливши до найближчого числа, кратного 150 мг концентрації дозування. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити дозу церитинібу, яка приймалася до початку застосування сильного інгібітору CYP3A.

Інгібітори P-gp

За даними in vitro, церитиніб є субстратом для ефлюксного переносника P‑глікопротеїну (P‑gp). У разі застосування церитинібу одночасно з лікарськими засобами, що пригнічують P‑gp, ймовірне підвищення концентрації церитинібу. Слід бути обережними при одночасному застосовуванні інгібіторів P‑gp та ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Засоби, що можуть зменшити концентрації церитинібу в плазмі

Потужні індуктори CYP3A та P-gp

У здорових пацієнтів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 750 мг з рифампіцином (600 мг на добу протягом 14 днів), що є сильним стимулятором CYP3A/P‑gp, призводив до зменшення на 70% та 44% AUCinf та Cmax церитинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Одночасне застосування церитинібу з сильними стимуляторами CYP3A/P‑gp зменшує концентрації церитинібу в плазмі. Слід уникати одночасного застосування сильних стимуляторів CYP3A, включаючи: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин та звіробій (Hypericum perforatum). Слід бути обережними при одночасному застосуванні стимуляторів P‑gp.

Препарати, що негативно впливають на pH шлунка

Церитиніб демонструє залежну від pH розчинність та стає слаборозчинним при збільшенні pH in vitro. Засоби, що знижують кислотність (наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи H2-рецепторів, антациди), можуть змінити розчинність церитинібу та знизити його біодоступність. Одночасне застосування разової дози церитинібу 750 мг натще з інгібітором протонної помпи (езомепразолом) в дозі 40 мг один раз на добу протягом 6 днів здоровими добровольцями натще знижувало AUC церитинібу на 76% і Cmax – на 79%. Дослідження міжлікарської взаємодії було розроблене для визначення впливу інгібітора протонної помпи за найгіршим сценарієм, але при застосуванні в клінічній практиці вплив інгібітора протонної помпи на експозицію церитинібу є менш вираженим. Спеціальне дослідження з оцінки впливу засобів, які знижують секрецію шлункового соку, на біодоступність церитинібу в рівноважному стані не проводилось. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні інгібіторів протонної помпи, оскільки експозиція церитинібу може бути знижена. Немає даних щодо одночасного застосування блокаторів H2 – рецепторів або антацидів. Однак ризик клінічно значущого зниження біодоступності церитинібу, ймовірно, знижується на фоні одночасного застосування з блокаторами H2 – рецепторів, якщо вони застосовуються за 10 годин до або через 2 години після прийому дози церитинібу, та з антацидами, якщо вони застосовуються за 2 години до або через 2 години після прийому дози церитинібу.

Засоби, на концентрацію у плазмі яких може впливати церитиніб

Субстрати CYP3A та CYP2C9

За даними in vitro, церитиніб конкурентно пригнічує метаболізм субстрату CYP3A, мідазоламу та субстрату CYP2C9 диклофенаку. Також спостерігалося пригнічення CYP3A залежно від тривалості терапії.

За класифікацією in vivo церитиніб є потужним інгібітором CYP3A4 та має потенціал взаємодії із лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A, що може призвести до підвищення концентрації іншого препарату в сироватці крові. Одночасне застосування разової дози мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) через три тижні після призначення церитинібу (в дозі 750 мг один раз на добу натще) підвищувало показник AUCinf (90% ДІ) мідазоламу у 5,4 раза (4,6; 6,3) порівняно з прийомом мідазоламу в якості монотерапії. Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, які, головним чином, метаболізуються CYP3A або субстратами до CYP3A, та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, альфузозин, аміодарон, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, кветіапін, хінідин, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, тріазолам, такролімус, альфентаніл та сиролімус); у разі необхідності, слід використовувати альтернативні лікарські засоби, які є менш чутливими до пригнічення CYP3A4. Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратами CYP3A та мають вузький терапевтичний діапазон.

За класифікацією in vivo церитиніб є слабким інгібітором CYP2C9. Одночасне застосування разової дози варфарину (субстрату CYP2C9) через три тижні після призначення церитинібу (в дозі 750 мг один раз на добу натще) підвищувало AUCinf (90% ДІ) S-варфарину на 54% (36%, 75%) порівняно з прийомом варфарину як монотерапії. Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, які, головним чином, метаболізуються CYP2C9 або субстратами до CYP2C9 та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, фенітоїн і варфарин). Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратами до CYP2C9, та мають вузький терапевтичний діапазон. Слід збільшити частоту моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), якщо одночасне застосування із варфарином є необхідним.

Субстрати CYP2A6 та CYP2E1

За даними in vitro, церитиніб також пригнічує CYP2A6 та CYP2E1 в клінічно значимих концентраціях. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, що головним чином метаболізуються цими ферментами. Слід бути обережними при одночасному застосуванні субстратів CYP2A6 та CYP2E1 і ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Неможливо повністю виключити ризик індукції інших ферментів, що регулюються прегнан-Х-рецептором, окрім CYP3A4. Ефективність пероральних контрацептивів при супутньому застосуванні може бути знижена.

Засоби, що є субстратами для переносників

За даними in vitro, церитиніб в терапевтичних концентраціях не пригнічує апікальний ефлюксний переносник MRP2, печінкове поглинання переносників OATP1B1 або OATP1B3, ниркове поглинання переносників органічних аніонів OAT1 та OAT3 або катіонне поглинання органічних переносників OCT1 або OCT2. Тому клінічна взаємодія малоймовірна. На підставі даних in vitro вважається, що церитиніб в терапевтичних концентраціях пригнічує інтестинальний P‑gp та BCRP. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, що переносяться цими білками. Слід бути обережними при супутньому застосуванні субстратів BCRP (наприклад, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) та субстратів P‑gp (дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин) та ретельно моніторити побічні реакції на лікарський засіб.

Фармакодинамічні взаємодії

У клінічних дослідженнях при застосуванні церитинібу спостерігалося подовження інтервалу QT. Тому церитиніб слід застосовувати із обережністю пацієнтам, що мають або у яких може виникнути подовження інтервалу QT, включаючи тих пацієнтів, що приймають антиаритмічні лікарські засоби, такі як протиаритмічні лікарські засоби I класу (наприклад, хінідин, прокаїнамід, дизопірамід) або III класу (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід) чи інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу QT, такі як астемізол, домперидон, дроперидол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, цизаприд та моксифлоксацин. Рекомендується моніторити інтервал QT у разі застосування комбінацій таких лікарських засобів.

Взаємодії з їжею/напоями

Зікадію^® слід застосовувати разом з їжею. Біодоступність церитинібу збільшується у присутності їжі.

Пацієнтам, які мають супутні захворювання і не можуть приймати препарат Зікадія^® разом з їжею, препарат Зікадія^® можна застосовувати натще як альтернативний режим тривалого лікування, при якому їжу слід приймати щонайменше за дві години до та через одну годину після прийому дози. Пацієнти не повинні чергувати дози натще та після прийому їжі. Дозу необхідно коригувати відповідним чином, тобто пацієнтам, які отримували 450 мг або 300 мг разом з їжею, дозу слід збільшити до 750 мг або 450 мг, у разі застосування натще (див. розділ «Фармакокінетика»), а пацієнтам, які отримували 150 мг разом з їжею, лікування слід припинити. Інформацію про коригування інших доз, а також рекомендації щодо лікування побічних реакцій див. у таблиці 4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Максимальна допустима доза при прийомі натще становить 750 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтів слід попередити, щоб вони уникали вживання грейпфрутів та грейпфрутового соку, оскільки вони можуть пригнічувати CYP3A в стінці кишечнику та можуть збільшити біодоступність церитинібу.

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає даних або існує обмежена кількість даних про застосування церитинібу вагітним жінкам.

Досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності.

Зікадію^® не слід приймати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування за допомогою церитинібу.

Годування груддю

Невідомо, чи церитиніб/метаболіти виділяються в грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонародженого немовляти.

Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії за допомогою Зікадії^® слід приймати, беручи до уваги користь від годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Невідомо про потенціал Зікадії^® викликати безпліддя у пацієнтів чоловічої та жіночої статі.

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність застосовування високоефективного засобу контрацепції під час прийому Зікадії^® та протягом 3 місяців після припинення лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими

механізмами

Зікадія^® має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами під час лікування, оскільки можливе виникнення втоми або порушення зору.

Спосіб застосування та дози

Лікування за допомогою Зікадії^® потрібно починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні лікарських засобів проти раку.

Зікадія^® призначається для перорального застосування. Капсули слід приймати перорально один раз на добу разом з їжею в один і той самий час кожного дня. Важливо приймати препарат Зікадія^® разом з їжею для досягнення відповідної експозиції. Їжа може варіюватися від легкої до важкої (див. розділ «Фармакокінетика»). Їх слід ковтати цілими, запиваючи водою. Капсули не потрібно жувати або подрібнювати.

Пацієнтам, у яких розвиваються супутні захворювання і які не можуть приймати препарат Зікадія^® разом з їжею, слід див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Тест ALK

Для відбору пацієнтів, що страждають на ALK‑позитивний НДРЛ, необхідно провести точне та валідоване дослідження ALK.

Статус ALK‑позитивного НДРЛ слід встановити до початку терапії за допомогою Зікадії^®. Оцінку ALK‑позитивного НДРЛ слід провести в лабораторіях з підтвердженим досвідом застосування спеціальної технології.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Зікадії^® становить 450 мг, що приймається перорально разом з їжею один раз на добу в один і той самий час кожного дня.

Максимальна рекомендована доза становить 450 мг один раз на добу при прийомі перорально разом із їжею. Лікування слід продовжувати, поки не буде спостерігатися клінічний результат.

У разі пропуску прийому дози пацієнту слід компенсувати цю дозу, якщо до моменту прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин.

Прийом Зікадії^® слід припинити пацієнтам, що не можуть переносити 150 мг на добу при прийомі разом із їжею.

Корегування дози у зв'язку із побічними реакціями

Для індивідуальної безпеки та переносимості препарату може вимагатися тимчасове припинення терапії та/або зменшення дози Зікадії^®. Якщо потрібно зменшити дозу у зв'язку із побічною реакцією на лікарський засіб, не зазначеною у таблиці 4, слід зменшувати її на 150 мг щодня. Слід розглянути необхідність заходів раннього виявлення та лікування побічних реакцій на лікарський засіб зі стандартною підтримувальною терапією.

Під час застосування Зікадії^® в дозі 450 мг з їжею 10% пацієнтів мали побічну реакцію, яка потребувала принаймні одного зменшення дози, і 42% пацієнтів мали побічну реакцію, яка потребувала щонайменше одного припинення терапії. Середній час до першого зменшення дози через будь-яку причину становив 8 тижнів.

У таблиці 4 викладені рекомендації щодо тимчасового припинення терапії, зменшення дози або повного припинення застосування Зікадії^® при лікуванні окремих побічних реакцій на лікарський засіб.

Таблиця 4. Корегування дози Зікадії^® та рекомендації щодо лікування побічних реакцій на лікарський засіб

Побічні реакції	Рекомендації
Тяжка або непереносима нудота, блювання чи діарея, незважаючи на оптимальну протиблювотну або протидіарейну терапію	Тимчасово припинити застосування Зікадії® до зникнення симптомів, після чого відновити лікування препаратом в дозі, що знижена на 150 мг.
Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) > 5 x ВМН (за верхню межу норми) із загальним білірубіном ≤ 2 разів х ВМН	Тимчасово припинити прийом Зікадії® до відновлення початкового рівня або рівня АСТ/АЛТ ≤ 3 х ВМН, потім відновити прийом дози, зменшеної на один ступінь.
Підвищення АЛТ або АСТ > 3 х ВМН з одночасним підвищенням загального білірубіну > 2 х ВМН (за відсутності холестазу або гемолізу)	Повністю припинити прийом Зікадії®.
Будь-який ступінь інтерстиціального захворювання легенів/пневмонії, пов’язаної з лікуванням	Повністю припинити прийом Зікадії®.
QT, скорегований для частоти серцевих скорочень (QTc) > 500 мс принаймні на 2 окремих електро-кардіограмах (ЕКГ)	Тимчасово припинити прийом Зікадії® до відновлення початкового рівня або QTc ≤ 480 мс, перевірити та, в разі необхідності, скорегувати електроліти, потім відновити прийом препарату у дозі, зменшеній на 150 мг.
QTc > 500 мс або зміна у порівнянні з початковим рівнем > 60 мс та двонаправлено-веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу “пірует” (torsade de pointes), або поліморфна шлуночкова тахікардія, або симптоми серйозної аритмії	Повністю припинити прийом Зікадії®.
Брадикардіяa (симптоматична, може бути тяжкого ступеня, показане медичне втручання)	Тимчасово припинити прийом Зікадії® до зникнення симптомів (ступінь ≤ 1) брадикардії або до відновлення ЧСС 60 ударів на хвилину (уд/хв) або вище. Оцінити необхідність застосування супутніх лікарських засобів, які викликають брадикардію, а також гіпотензивних лікарських засобів. Якщо припинено прийом супутнього лікарського засобу, що викликає брадикардію, або його дозу скориговано, відновити прийом Зікадії® у попередній дозі після зникнення симптомів брадикардії або відновлення ЧСС 60 уд/хв або вище. Якщо пацієнт не приймає жодного супутнього лікарського засобу, що викликає брадикардію або якщо застосування супутніх лікарських засобів, що викликають брадикардію, не припинено або їх дози не скориговано, відновити прийом Зікадії® у дозі, зменшеній на 150 мг, після зникнення симптомів брадикардії або відновлення ЧСС 60 уд/хв або вище.
Брадикардіяa (наслідки, що становлять загрозу для життя, показане термінове втручання)	Повністю припинити прийом Зікадії®, якщо пацієнт не приймає жодного супутнього лікарського засобу, що викликає брадикардію. Якщо припинено прийом супутнього лікарського засобу, що викликає брадикардію, або його дозу скориговано, відновити прийом Зікадії® у дозі, зменшеній на 150 мг, після зникнення симптомів брадикардії або відновлення ЧСС 60 уд/хв або вище, з частим моніторингомb.
Стійка гіперглікемія більше ніж 250 мг/дл, незважаючи на оптимальну терапію проти гіперглікемії	Припинити застосування Зікадії® поки гіперглікемія не буде належним чином контролюватися, потім відновити прийом Зікадії® у дозі, зменшеній на 150 мг. Якщо не вдається досягти відповідного контролю глюкози за допомогою оптимального медичного лікування, повністю припинити прийом Зікадії®.
Підвищення рівня ліпази або амілази ≥3 ступеня	Припинити застосування Зікадії® до повернення рівня ліпази або амілази до ≤1 ступеня, потім відновити прийом Зікадії® у дозі, зменшеній на 150 мг.
a ЧСС менше ніж 60 ударів на хвилину (уд/хв) b Повністю припинити прийом у разі рецидиву.

Потужні інгібітори CYP3A

Уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A під час лікування за допомогою Зікадії^®. Якщо одночасного застосування сильного інгібітору CYP3A уникнути неможливо, зменшити дозу приблизно на третину (доза клінічно не перевірена), округливши до найближчого числа, кратного 150 мг концентрації дозування. Слід ретельно моніторити стан таких пацієнтів.

Якщо є потреба в довготривалому супутньому лікуванні за допомогою сильного інгібітору CYP3A і якщо пацієнт добре переносить зменшену дозу, задля уникнення неефективності лікування дозу можна знову підвищити з ретельним моніторингом стану пацієнта.

Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити прийом у дозі, що застосовувалася до початку прийому сильного інгібітору CYP3A.

Субстрати CYP3A

Якщо церитиніб застосовується одночасно з іншими лікарськими засобами, слід звернутися до інструкції для медичного застосування іншого лікарського засобу за рекомендаціями щодо одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4.

Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, які, головним чином, метаболізуються CYP3A або субстратами до CYP3A, та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, альфузозин, аміодарон, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, кветіапін, хінідин, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, тріазолам, такролімус, альфентаніл та сиролімус). У разі необхідності слід використовувати альтернативні лікарські засоби, які є менш чутливими до пригнічення CYP3A4. Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратами до CYP3A та мають вузький терапевтичний діапазон.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, церитиніб виводиться нирками в незначній кількості. Тому корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня. Препарат слід застосовувати із обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки немає досвіду застосування церитинібу в цій групі пацієнтів.

Порушення функції печінки

За наявними даними, церитиніб в першу чергу виводиться через печінку. З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки, а дозу слід зменшити приблизно до однієї третини дози, округленої до найближчої кратної 150 мг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакокінетика»). Корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Обмежені дані щодо безпеки та ефективності церитинібу для пацієнтів віком від 65 років не свідчать про те, що потрібно корегувати дозу для пацієнтів літнього віку. Даних стосовно пацієнтів віком понад 85 років немає.

Діти

Безпеку та ефективність застосування церитинібу дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Передозування

Немає повідомлень про передозування у людей. В усіх випадках передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів.

Побічні реакції

Побічні реакції, описані нижче, відображують вплив Зікадії^® у 925 пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень і отримували початкову дозу 750 мг перорально один раз на добу під час семи клінічних досліджень, включаючи два рандомізовані активно-контрольовані дослідження фази 3 (дослідження A2301 та A2303).

Медіана тривалості впливу Зікадії^® становила 44,9 тижня (діапазон: від 0,1 до 200,1 тижня).

Побічними реакціями на лікарських засіб з частотою ≥ 10% були діарея, нудота, блювання, втома, відхилення лабораторних проб печінки, біль у животі, зниження апетиту, зменшення маси тіла, запор, підвищення рівня креатиніну в крові, висипання, анемія та порушення в стравоході.

Побічними реакціями на лікарський засіб 3 – 4 ступеня з частотою ≥ 5 % були відхилення лабораторних проб печінки, блювання, гіперглікемія, нудота та діарея.

Під час дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень та отримували або не отримували лікування, загальний профіль безпеки препарату Зікадія^® при прийомі в рекомендованій дозі 450 мг разом з їжею (N=89) збігався із профілем безпеки препарату Зікадія^® при прийомі в дозі 750 мг натще (N=90), за винятком зменшення частоти виникнення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту при досягненні порівнянної експозиції в рівноважному стані (див. розділ «Фармакодинаміка» та підпункт «Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту» нижче).

У таблиці 5 представлено частоту виникнення побічних реакцій на лікарський засіб, про які були повідомлення при прийомі Зікадії^® пацієнтами, які лікувалися із застосуванням дози 750 мг натще (N=925) у семи клінічних дослідженнях. Частота розвитку окремих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота та блювання) базувалась на інформації отриманій від пацієнтів, які приймали дозу 450 мг один раз на добу разом з їжею (N=89).

Побічні реакції на лікарський засіб перелічено відповідно до класів систем органів за Міжнародним словником стандартної медичної термінології (MedDRA). В межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковано за частотою, де на першому місці йдуть побічні реакції, що зустрічаються найчастіше. Частоту виникнення кожної побічної реакції визначено таким чином (CIOMS III): дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Таблиця 5

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнтів, які лікувалися за допомогою Зікадії^®

Клас системи органів Термін, якому надається перевага	Зікадія® N = 925 %	Частота виникнення
З боку системи крові і лімфатичної системи
Анемія	15,2	Дуже часто
З боку обміну речовин та харчування
Зниження апетиту	39,5	Дуже часто
Гіперглікемія	9,4	Часто
Гіпофосфатемія	5,3	Часто
З боку органів зору
Порушення зоруa	7,4	Часто
З боку серцево - судинної системи
Перикардитb	5,8	Часто
Брадикардіяc	2,3	Часто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Пневмоніяd	2,1	Часто
З боку травного тракту
Діареяe	56,2	Дуже часто
Нудотаe	44,9	Дуже часто
Блюванняe	34,8	Дуже часто
Біль у животіf	46,1	Дуже часто
Запор	24,0	Дуже часто
Порушення в стравоходіg	14,1	Дуже часто
Панкреатит	,45	Нечасто
З боку гепатобіліарної системи
Відхилення від норми функціональних проб печінкиh	2,2	Часто
Гепатотоксичністьi	1,1	Нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипj	19,6	Дуже часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Ниркова недостатністьk	1,8	Часто
Порушення функції нирокl	1,0	Часто
Загальні порушення
Втомаm	48,4	Дуже часто
Лабораторні показники
Відхилення від норми лабораторних проб печінкиn	60,5	Дуже часто
Зменшення маси тіла	27,6	Дуже часто
Підвищення рівня креатиніну в крові	22,1	Дуже часто
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі	9,7	Часто
Підвищення рівня ліпази	4,8	Часто
Підвищення рівня амілази	7,0	Часто
Включає: a погіршення зору, нечіткий зір, фотопсію, плаваючі помутніння скловидного тіла, зниження гостроти зору, порушення акомодації, пресбіопію. b перикардіальний випіт, перикардит c брадикардію, синусова брадикардію. d інтерстиціальну хворобу легень, пневмонію. e у дослідженні A2112 (ASCEND-8) частота розвитку цих окремих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота та блювання) базується на інформації, отриманій від пацієнтів, які приймали рекомендовану дозу церитинібу 450 мг разом з їжею (N=89) (див. підпункт «Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту» нижче) f біль у животі, біль у верхній частині живота, неприємне відчуття у животі, неприємне відчуття в епігастральній ділянці. g диспепсію, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, дисфагію h порушення функції печінки, гіпербілірубінемію. i ураження печінки, викликане лікарським засобом, холестатичний гепатит, ушкодження клітин печінки, гепатотоксичність. j висип, акнеїформний дерматит, макульозно-папульозний висип. k Ниркова недостатність (гостре ураження нирок, ниркова недостатність) l азотемію, порушення функції нирок. m втому, астенію. n підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази, підвищення гамма-глутамілтрансферази, підвищення білірубіну в крові, підвищення трансаміназ, підвищення ферментів печінки, підвищення печінкових проб, підвищений рівень лужної фосфатази у крові).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

У семи клінічних дослідженнях 168 пацієнтів з 925 (18,2 %), які лікувалися за допомогою Зікадії^®, були віком від 65 років. Профіль безпеки для пацієнтів віком від 65 років був подібним до профілю безпеки для пацієнтів віком до 65 років. Даних з безпеки для пацієнтів віком понад 85 років немає.

Гепатотоксичність

Одночасне підвищення рівня АЛТ або АСТ більше ніж 3 × ВМН та загального білірубіну більше ніж 2 × ВМН без підвищення рівня лужної фосфатази спостерігалося у менше ніж 1% пацієнтів в клінічних дослідженнях церитинібу. Підвищення рівня АЛТ до 3 або 4 ступеня спостерігалося у 25 % пацієнтів, які приймали церитиніб. Гепатотоксичність лікували шляхом тимчасового припинення терапії або зниження дози у 40,6 % пацієнтів.

1 % пацієнтів потребували повного припинення лікування в клінічних дослідженнях церитинібу.

Слід проводити лабораторні проби печінки, включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін, перед початком лікування, кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та один раз на місяць потім, з проведенням більш частих лабораторних випробувань для 2-го, 3-го або 4-го ступеня підвищення. Стан пацієнтів слід моніторити на предмет відхилень від норми лабораторних проб печінки та лікувати, як рекомендовано.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, діарея та блювання були найбільш частими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Під час дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень та отримували або не отримували лікування церитинібом в рекомендованій дозі 450 мг разом з їжею (N=89), такі побічні реакції, як діарея, нудота, блювання, були переважно 1 ступеня тяжкості (49,4%). Випадки діареї 3 ступеня були зареєстровані у одного пацієнта (1,1%). Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту лікували, головним чином, супутніми лікарськими засобами, включаючи протиблювотні та протидіарейні лікарські засоби. Семи пацієнтам (7,9%) потрібно було тимчасово призупинити застосування лікарського засобу через діарею або нудоту. Жоден пацієнт не потребував зниження дози або повного припинення лікування досліджуваним препаратом через діарею, нудоту або блювання. Частота та ступінь тяжкості побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту знижувались у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Зікадія^® в дозі 450 мг разом з їжею (діарея 56%, нудота 45%, блювання 35%; 1,1% явищ були 3/4 ступеня тяжкості) порівняно з пацієнтами, які застосовували дозу 750 мг натще (діарея 76%, нудота 50%, блювання 56%; 12% явищ були 3/4 ступеня тяжкості).

Пацієнтів слід лікувати, як рекомендовано у розділах: «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, спостерігалося подовження інтервалу QTc. У семи клінічних дослідженнях у 9,7 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, спостерігалося подовження інтервалу QT (будь-якого ступеня), включаючи випадки 3-го або 4-го ступеня у 2,1 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 2,1% пацієнтів та призвели до повного припинення терапії у 0,2 % пацієнтів.

Лікування за допомогою церитинібу не рекомендується пацієнтам, які мають вроджений синдром подовженого інтервалу QT або які приймають лікарські препарати, що подовжують інтервал QTc. Слід бути особливо обережними при застосуванні церитинібу пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення двонаправлено-веретеноподібної шлуночкової тахікардії типу “пірует” (torsade de pointes) під час лікування за допомогою лікарського засобу, що подовжує інтервал QTc.

Стан пацієнтів слід моніторити на предмет подовження інтервалу QT та лікувати, як рекомендовано.

Брадикардія

У семи клінічних дослідженнях випадки брадикардії та/або синусової брадикардії (частота серцевих скорочень менше 60 уд/хв) (усі 1-го ступеня) були у 2,3 % пацієнтів. Ці події призвели до зниження дози або до призупинення терапії у 0,2% пацієнтів. Жодна з цих подій не призвела до повного припинення лікування церитинібом. Застосування супутніх лікарських засобів на фоні брадикардії слід ретельно оцінити. Пацієнтів, у яких виникає симптоматична брадикардія, слід лікувати, як рекомендовано.

Інтерстиціальна хвороба легень/пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу. У семи клінічних дослідженнях ІХЛ/пневмонія будь-якого ступеня були у 2,1 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу, а випадки 3-го чи 4-го ступеня траплялися у 1,2 % пацієнтів. Ці стани потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,1 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,9 % пацієнтів. Слід моніторити стан пацієнтів з легеневими симптомами, що вказують на ІХЛ/пневмонію. Слід виключити інші потенційні причини ІХЛ/пневмонії.

Гіперглікемія

Гіперглікемія (всіх ступенів) спостерігалася у 9,4 % пацієнтів, які лікувалися за допомогою церитинібу в семи клінічних дослідженнях; про випадки 3-го чи 4-го ступеня були у 5,4 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,4 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,1 % пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або при супутньому застосуванні стероїдів. Слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії церитинібом та періодично після терапії відповідно до клінічних показань. Слід почати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів відповідно до показань.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією® та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання реєстраційного посвідчення є важливим. Це дозволяє постійно моніторити співвідношення ризик-користь лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров'я необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції на лікарський засіб через національну систему повідомлення.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 50 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України