Оксапин таблетки покрытые пленочной оболочкой по 300 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine);

1 таблетка содержит окскарбазепин 300 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Оpadry 04F82783 желтый: гипромелоза, полиэтиленгликоли, титана диоксид (Е 171), железа оксид2 желтый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с штрихом с обеих сторон.

Противоэпилептические препараты. Код ATX N03A F02.

Фармакодинамика

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита – 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. К тому же, увеличенная проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов могут способствовать противосудорожным эффектам. Не были обнаружены значимые взаимодействия с нейромедиаторами в головном мозге или сайтами модулятора рецептора.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами.

Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронически рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалось толерантности (т. е. ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель.

Клиническая эффективность

Окскарбазепин применяют как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, не обеспечивающие недостаточный контроль приступов.

Фармакокинетика

Абсорбция.

После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 34 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 4,5 часа.

У здоровых лиц мужского пола было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что только 2 % общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, примерно 70 % – МГП, а остальные – незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, ^{Оксапин} можно принимать независимо от употребления пищи.

Деление.

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров.

Приблизительно 40% МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы подобные концентрации МГП в плазме крови новорожденного и матери.

Биотрансформация.

В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), что приводит к фармакологическому эффекту препарата. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводного, ДГП).

Вывод.

Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится с мочой, причем менее 1% в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет примерно 3%, а конъюгатов окскарбазепина – 13% дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3 и 2,3 часа. В противоположность окскарбазепину, очевидный период полураспада МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы.

Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме окскарбазепина дважды в день. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП линейна и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после перорального приема дозы 900 мг. Нарушения функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Дети.

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, принимавших его в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей от 1 месяца до 4 лет на 93% больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое больше, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела.

Клиренс по средней массе тела у детей от 4 до 12 лет примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что влияние МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении подобной дозой, скорректированной с учетом массы тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений взрослых лиц.

Беременность.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное понижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста.

После приема окскарбазепина однократно (300 мг) и повторно (600 мг/сут) добровольцами пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев младшего возраста (18–32) лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально.

Пол.

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или пожилых людей.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эликарбазепину или любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Индукция ферментов.

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности дигидропиридинодепинон, такролимуса), оральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в Таблице 1 изложены результаты относительно других противоэпилептических лекарственных средств).

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут иметь незначительное индуцирующее влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом посредством конъюгации с привлечением УДФ- . В начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозировки может потребоваться 2–3 недели для достижения нового уровня индукции.

В случае отмены терапии окскарбазепином может оказаться необходимым для уменьшения дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2–3 недели после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы.

Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента оральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Остальные гормональные контрацептивы не изучали. Следовательно, сопутствующий прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих средств. Необходимо использовать другой надежный метод контрацепции.

Угнетение ферментов.

Окскарбазепин и МГП ингибируют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сут (в Таблице 1 изложены результаты других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы фенитоина, который применяют сопутствующе.

Противоэпилептические лекарственные средства.

Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице 1.

Таблица 1.

Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином.

*Не влияет на Сmin, AUC или Сmax)

**МГП: моногидрокси производная (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450 (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29-40%) взрослых лиц.

Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы и/или коррекция дозы, если одно или несколько из этих лекарственных средств применять вместе с окскарбазепином.

У детей 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35% при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индукторов ферментов по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарабазепина с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головных болей).

При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противоэпилептических препаратов и/или коррекции дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин.

При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно с учетом структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Повышенная чувствительность.

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы во время лечения окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая сыпь, отек, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека с привлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приема первой, так и после приема последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приема окскарбазепина, его следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациенты, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, следует проинформировать о том, что приблизительно у 25–30% таких лиц возможно возникновение реакций повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо задать предварительное лечение карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять ^{Оксапин} , только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей близкой временной ассоциации (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но распространяться и на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы или отдельно или вместе в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, ^{Оксапин} следует отменить немедленно.

Были сообщения об астении, зуде, артралгии, припухлости суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, протеине, аномии. гепаторенальный синдром Симптомы могут возникнуть и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, некоторые из них считаются опасными для жизни.

Дерматологические эффекты.

При применении окскарбазепина очень редко сообщали о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритему. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьезных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их возникновения составляла 19 дней. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентам, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует сразу обследовать и немедленно отменить ^{Оксапин} , кроме случаев, когда отсутствует очевидная связь между сыпью и приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противоэпилептическими средствами во избежание приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменен из-за реакции повышенной чувствительности. Существует все больше доказательств того, что разные НLА аллели играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у пациентов, подверженных этому.

Ассоциация с аллелем Н LА-В*1502

Человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)-В*1502 может являться фактором риска для развития таких неблагоприятных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем НLА-В*1502 также повышен риск кожных реакций ССД/ТЭН на окскарбазепином. Некоторые данные описывают такую ассоциацию с окскарбазепином.

Пациентам с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля НLА-В*1502. Окскарбазепин не следует применять пациентам, получившим положительный ответ при проверке, за исключением тех случаев, когда преимущества четко превосходят риски. При принятии решения о терапии необходимо иметь в виду, что НLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов. Скрининг на НLА-В*1502 не требуется в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогичным образом скрининг не подходит для пациентов, уже использовавших окскарбазепин в течение длительного периода времени, поскольку ССД/ТЭН обычно наблюдается только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ассоциация с аллелем Н LА-А*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (НLА)-А*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций как ССД/ТЭН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (АGЕР) и. В частности, данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентам с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля НLА-А*3101. Скрининг для НLА-А*3101 не рекомендуется в группах с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали окскарбазепин, поскольку ССД/ТЭН, DRESS, АGЕР и макулопапулярная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля НLА-А*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не замещают надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться вследствие влияния других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострений приступов.

При применении окскарбазепина сообщали о риске обострения судорожных приступов. Данный риск характерен для детей, но также может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов прием окскарбазепина следует прекратить.

Гипонатриемия.

У 2,7% пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, обычно бессимптомное и не требующее коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены или вследствие применения соответствующего консервативного лечения (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неподходящей секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели и затем – 1 раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Факторы риска гипонатриемии особенно касаются пациентов пожилого возраста. Относительно пациентов, получающих терапию окскарбазепином и принимающих средства, снижающие уровень натрия, необходимо соблюдать аналогичный подход к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови пациентов, имеющих клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать этот показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Nа 125 ммоль/л). Это обычно происходило в течение первых трех месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня 125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были обнаружены случаи судорожных приступов, дезориентация, депрессивный уровень сознания, энцефалопатия, нарушение зрения (например, нечеткость зрения), рвота, тошнота и дефицит фолиевой кислоты.

В редких случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неподходящей секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела с целью выявления факта задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важной мерой лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе нарушения проводимости (например, атриовентрикулярную блокаду, аритмию).

Гипотиреоз

Гипотиреоз – очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей от 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы, чтобы определить дозу заместительной гормональной терапии.

Функция печени.

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить ее функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек.

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может требоваться проведение мониторинга уровня МГП в плазме крови.

Метаболизм костей .

Были сообщения о снижении минеральной густоты костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, в настоящее время не изучен.

Гематологические эффекты.

В очень редких случаях сообщали об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение.

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по разным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. Во время терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и заботящимся о них) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Гормональные контрацептивы.

Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что совместный прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции.

Дефицит витамина В12.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина B12.

Алкоголь.

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии.

Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, ^{Оксапин} следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство следует вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода к другому противоэпилептическому препарату; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин имеет более слабый фермент-индуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но оказали негативное влияние на параметры репродукционной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Мониторинг уровня в плазме крови.

Хотя корреляция между дозировкой и содержанием оксакарбазепина в плазме крови, а также между данным показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии достаточно незначительна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезен в следующих ситуациях (чтобы исключить несоблюдение режима приема или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП):

- изменения функции почек (см. «Способ применения и дозы»).

- период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность.

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами .

Увеличенный риск врожденных пороков развития был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в ее состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение болезни вредит как матери, так и плоду.

Риск, связанный с окскарбазепином.

Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, возникающими во время терапии окскарбазепином, были дефект желудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщепление губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и в. По данным Североамериканского реестра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, которые являются хирургическими, медицинскими или косметическими, диагностированными в течение 12 недель от рождения, составляла 2,0 % (95 % СИ, от 0,6 до 5 ,1%), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в I триместре. По сравнению с женщинами, не получавшими противосудорожные препараты в период беременности, относительный риск (ВР) врожденной аномалии при применении окскарбазепина беременными составил 1,6 (95% СИ, от 0,46 до 5,7).

Учитывая вышесказанное, необходимо иметь в виду:

• если женщина, получающая окскарбазепин, забеременевшая или планирующая беременность, следует внимательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и при возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых трех месяцев беременности;

• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни очень вредно как для матери, так и для плода.

Мониторинг и профилактика

Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что может повлиять на появление аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендован тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином в течение беременности для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные.

Сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных, связанных с индукцией печени противоэпилептическими средствами. В качестве меры пресечения следует применять витамин K1 на протяжении последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых в период беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные мероприятия

Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять высокоэффективные средства контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например внутриматочным имплантам).

Период кормления грудью.

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме крови составляло 0,5. Влияние окскарбазепина на младенца через грудное молоко неизвестно. Следовательно, при необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, помутнение зрения, нарушение зрения, гипонатриемия и подавленный уровень сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять должную осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на два применения. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, следует уменьшить и/или дозу окскарбазепина нужно увеличивать более медленно.

Препарат можно применять независимо от еды.

Нижеследующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов в случае отсутствия у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином.

Однако мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МИП, таких как:

· изменения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);

· беременность (см. «Применение в период беременности или кормления грулдью» и «Фармакологические свойства»);

· сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Доза окскарбазепина может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме крови, которая измеряется через 2–4 ч после применения) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови 35 мг/л. В зависимости от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют линию деления и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче проглатывать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.

Взрослые.

Монотерапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличить с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Есть данные, что у пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг/сут. Однако известно, что доза 2400 мг/сут является эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином из других противоэпилептических лекарственных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут было достигнуто в течение 48 часов.

Дополнительная терапия.

Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на два применения.

При клинической необходимости дозу можно увеличивать приблизительно с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.

Есть данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективны суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, хотя большинство пациентов не были способны переносить дозу 2400 мг/сут без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явления со стороны ЦНС

Не изучалось применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Особые рекомендации по режиму дозировки не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии.

Необходим тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекция режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение окскарбазепина не исследовалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают по меньшей мере с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта.

При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Дети.

Рекомендуется применять лекарственное средство ^{Оксапин} детям в возрасте от 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не должным образом доказаны.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сутки, распределенной на два применения.

При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при поддерживающей дозе 30–46 мг/кг/сутки, достигнутой в течение двух недель. Показано, что диапазон доз окскарбазепина был эффективным и хорошо переносился детьми. Терапевтические эффекты наблюдались при средней поддерживающей дозе окскарбазепина около 30 мг/кг/сут.

При клинической необходимости доза может увеличиваться приблизительно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения ожидаемого терапевтического эффекта, и ее следует достичь в течение двух недель.

Во всех категориях пациентов (взрослые, пациенты пожилого возраста и дети) при необходимости можно применять более низкие дозы препарата.

Дети.

Окскарбазепин не рекомендуется применять детям младше 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не должным образом доказаны.

Были получены сообщения об частных случаях передозировки. Максимальная принимаемая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение длительности QТ, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, судороги, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ.

СпецифическогоАнтидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать при необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации путем приема активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушению электролитного баланса, сердечной проводимости и дыханию.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: увеличение массы тела, гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия**, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы), дефицит фолиевой

Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, апатия, возбуждение (например, нервозность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: сонливость, головные боли, головокружение, атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина.

Со стороны органов зрения: диплопия , размытость изображения, нарушение зрения, затуманивание зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, панкреатит.

Со стороны желчевыводящих путей и печени: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, облысение, акне, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, кожные побочные реакции, сопровождающиеся эозинофилом. ), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка, нарушение метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: ощущение повышенной утомляемости, астения.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов, повышение щелочной фосфатазы в крови, снижение T4 (клиническая значимость непонятна), повышение уровня липазы и/или амилазы.

Травмы, интоксикации и усложнение манипуляций: падение.

Описание отдельных побочных реакций

*Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями как сыпь и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например отклонение от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например диспноэ, отек легких, астма, бронхоспазм, бронхоспазм, бронхоспазм.

** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7% пациентов, леченных окскарбазепином. В большинстве случаев гипонатриемия протекает без симптомов и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами как судороги, энцефалопатия, угнетенный уровень сознания, спутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например нечеткость зрения), гипотиреоид. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном происходит в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя были некоторые случаи, когда данное осложнение возникало после одного года от начала терапии.

*** Нарушение метаболизма в костной ткани наблюдалось у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, не определен.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Адрес

СП-289(A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289(A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajastan), Индия.