Имуран таблетки покрытые пленочной оболочкой по 50 мг 100 шт

Действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромелоза; макрогол 400.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой «ИМ 5».

Иммуносупрессанты, азатиоприн. Код ATX L04A X01.

Фармакодинамика

Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращение нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы в нуклеиновые кислоты, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают угнетение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, в результате задержку пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.

Учитывая такой механизм действия, терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6 МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6 МП.

Фармакокинетика

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание.

Всасывание азатиоприна неполное и вариабельное. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6 МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27-80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичен всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишки. Однако объем всасывания 6 МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом самый высокий объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, более низкий объем – в желудке, и еще более низкий – в слепой кишке.

Хотя исследования по влиянию приема пищи при лечении азатиоприном не проводились, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6 МП была примерно на 27% ниже после еды или молока по сравнению с воздержанием от еды на ночь. 6‑МП нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм»). Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами (см. «Способ применения и дозы»).

После перорального приема [ ^35S ]-азатиоприна максимальная радиоактивность в плазме крови наблюдается через 1–2 ч, после чего уменьшается с периодом полувыведения 4–6 ч. Это не оценка периода полувыведения самого азатиоприна, а отражает выведение из плазмы крови азатиоприна и [ ³⁵ S]-содержащих метаболитов препарата. Как следствие быстрого и экстенсивного метаболизма азатиоприна, только доля радиоактивности, измеренная в плазме крови, относится к неметаболизированному препарату. В исследованиях, в которых концентрацию азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови определяли после введения азатиоприна, было установлено, что средний показатель T1/2 в плазме крови для азатиоприна находится в диапазоне 6–28 минут, а средний показатель T1/2 в плазме крови для 6-меркаптопурина – в диапазоне 38–114 минут после внутривенного введения препарата.

Распределение .

Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Наблюдаемый средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения) для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму (а не только в печени).

После внутривенного или перорального применения 6 МП его концентрации в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм .

Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6 МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S трансферазы. 6‑МП быстро проходит сквозь мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется к активным и неактивным метаболитам, при этом ни один из ферментов не является предпочтительным. Из-за сложного метаболизма угнетение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6 МП или его последующих метаболитов, являются полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты»), ксантиноксидаза .«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, что может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими способами.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.

Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).

Активность ТПМТ обратно пропорциональна эритроцитарной концентрации производных от 6-МП тиогуанина нуклеотидов, при этом чем выше концентрации тиогуанина нуклеотидов, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.

Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллеля – TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C – ответственны за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов имеют две нефункциональные аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или совсем невозможно определить. Приблизительно 10% пациентов имеют одну нефункциональную аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также существует группа пациентов (около 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и может быть информативным (см. «Особенности применения»).

Вывод .

Через 24 ч после перорального приема 100 мг ³⁵ S-азатиоприна 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% – с калом. Азатиоприн главным образом выводится с мочой в виде неактивного окисленного метаболита тиомощевой кислоты. Менее 2% выводились с мочой в виде азатиоприна или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с общим клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6 МП и его период полураспада составляют 191 мл/мин/м ² и 0,9 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. способ применения и дозы).

Дети с избыточной массой тела.

Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну поделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентилей. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6 МП, и дозировка рассчитывалась на основе площади поверхности тела ребенка. Средний показатель AUC (0-¥) 6-MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза меньше, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиль. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за ответом на лечение у таких пациентов (см. способ применения и дозы).

Почечная недостаточность .

Исследования азатиоприна не показали различия в фармакокинетике 6 МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за отсутствия данных активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. «Способ применения и дозы»).

Азатиоприн и его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность .

Исследование азатиоприна проводилось с участием трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

В качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами и/или другими препаратами (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) применяется при следующих болезнях:

- тяжелый ревматоидный артрит;

- системная красная волчанка;

- дерматомиозит и полимиозит;

- аутоиммунный хронический активный гепатит;

- вульгарная пузырчатка;

- узелковый полиартериит;

- аутоиммунная гемолитическая анемия;

- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

- рецидивирующий перемежающийся рассеянный склероз.

Иммуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, не покрытыми пленочной оболочкой, должны следовать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.

Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, нет. Иммуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не нужно принимать дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имурана следует уничтожать согласно существующим местным нормативным требованиям к утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Еда, молоко и молочные продукты.

Прием азатиоприна с пищей может несколько уменьшить системную экспозицию, однако маловероятно, что это клинически значимым (см. «Побочные реакции»). Следовательно, азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу (фермент, метаболизирующий 6-меркаптопурин), что может привести к снижению концентрации 6-меркаптопурина в плазме крови (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). ).

Вакцина.

Иммуносупрессивная активность Имурана может оказать атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным не рекомендуется по меньшей мере еще 3 месяца после окончания лечения азатиоприном (см. Особенности применения).

Возможен ослабленный ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину от гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной вакцины пневмококковой, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.

Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.

Рыбавирин.

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. Особенности применения и Фармакокинетика: Метаболизм).

Цитостатики/миелосупрессоры (см. «Особенности применения») .

При возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Есть сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и котримоксазола.

Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.

Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы.

Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивной 6-тиосечевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и/или тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25% от обычных (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут снижать метаболизм азатиоприна. Одновременное применение не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для определения адекватного понижения дозы.

Аминосалицилаты.

Есть свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфосалазин) ингибируют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. «Особенности применения»).

Метотрексат.

Метотрексат (20 мг/м ² перорально) повышал AUC 6-меркаптопурина примерно на 31% и метотрексат (2 или 5 г/м ² внутривенно) повышал AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Следовательно, при приеме азатиоприна вместе с высокими дозами метотрексата необходимо регулировать дозировку для поддержания должного уровня лейкоцитов в крови.

Инфликсимаб.

Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, наблюдается временное повышение уровня нуклеотида 6-тиогуанина (активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, которые возвращаются к предыдущим значениям через 3 месяца.

Препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.

Существуют клинические доказательства того, что азатиоприн является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов, таких как кураре, d-тубокурарин и панкуроний. Экспериментальные данные подтверждают, что азатиоприн оказывает обратный эффект на нервно-мышечную блокаду, вызванную d-тубокурарином, и демонстрируют, что азатиоприн усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином (см. Особенности применения).

Воздействие азатиоприна на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты.

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при их приеме вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Следовательно, при одновременном приеме антикоагулянтов с азатиоприном рекомендуется тщательно проводить коагуляционные пробы.

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию у пациента с угнетенным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения азатиоприном (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Мониторинг

Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля над больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и уменьшить поддерживающую дозировку до минимального, достаточного для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае – не менее 1 анализа в 3 месяца.

При первых признаках ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, получающие Иммуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных кровоподтеков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратима, если прекратить прием азатиоприна быстро.

Азатиоприн – гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть необычно увеличена чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга на фоне лечения Имураном. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ, например олсалазина, месалазина или сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением активности ТПМТ и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. Побочные реакции). Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты для определения дефицита ТПМТ, такие тесты не обнаруживают всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови у пациента.

Возможно, потребуется снижение дозировки азатиоприна при его приеме одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: цитостатики/миелосупрессоры).

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна, таких как ранняя лейкопения и алопеция при применении обычных доз тиопуринов. Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациентам с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность и равна примерно 10% у жителей Восточной Азии, 4% – Латинской Америки, 0,2% – Европы и 0% – Африки. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.

Гиперчувствительность.

Пациентам с подозрением на реакцию повышенной чувствительности к 6-меркаптопурину в анамнезе не следует применять его пролекарство азатиоприн и наоборот, если только у пациента не подтверждена гиперчувствительность к определенному препарату, вызвавшего такую реакцию, и исключена повышенная чувствительность к другим препаратам путем проведения аллергологических тестов.

Лактоза.

Иммуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Почечная и/или печеночная недостаточность.

Необходимо быть осторожными при приеме азатиоприна пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозирования для таких пациентов и тщательно следить за гематологическим ответом (см. способ применения и дозы и Фармакокинетика).

Синдром Лёша – Найхана.

Ограниченное количество данных свидетельствует, что Иммуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромом Леша – Найхана). Таким образом, учитывая нарушение метаболизма у таких пациентов, не рекомендуется назначать им Иммуран.

Мутагенность.

Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, лечившихся Имураном, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Исчезавшие со временем хромосомные нарушения наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились Имураном. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, лечившихся Имураном, обнаружено не было (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект.

Канцерогенность (см. «Побочные реакции»).

Повышенный риск возникновения лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, включая азатиоприн. Этот риск больше связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным назначаемым препаратом. Есть сообщения о том, что отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному регрессу лимфопролиферативного расстройства.

Таким образом, схему лечения, сочетающую несколько иммуносупрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, иногда с летальным исходом. Комбинация нескольких иммуносупрессантов, применяющих одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).

Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого ингибирования иммунной системы, поэтому терапию Имураном следует проводить в минимальных эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее лечившиеся алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т. д.), могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии при лечении азатиоприном.

Поступали сообщения о печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфоме, когда азатиоприн применяли отдельно или в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли или другими иммуносупрессантами. Хотя большинство зарегистрированных случаев наблюдалось у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, были также зарегистрированы случаи вне этой популяции больных (см. «Побочные реакции»).

Синдром активации макрофагов.

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни и может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительным заболеванием кишечника, поэтому существует потенциальная вероятность повышенной склонности к развитию такого состояния при применении азатиоприна. Если САМ диагностируется или подозревается, то как можно раньше следует оценить состояние пациента и начать лечение, а применение азатиоприна следует прекратить. Врачи должны следить за симптомами инфекций, таких как ВЭБ и цитомегаловирусная инфекция, поскольку они известны факторами развития САМ.

Инфекции, вызванные вирусом v aricella z oster (см. «Побочные реакции»).

Инфекции, вызванные вирусом varicella zoster (ветряная оспа или herpes zoster ), могут становиться более тяжелыми при лечении иммуносупрессантами. Следует соблюдать осторожность и перед назначением иммуносупрессантов необходимо проверить, имел ли пациент заболевания, вызванные вирусом varicella zoster . Для этого будет полезно серологическое тестирование перед началом лечения. В случае отсутствия в анамнезе воздействия этого вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster . В случае присутствия воздействия вируса необходимо принять меры для того, чтобы избежать развития ветряной оспы или опоясывающего герпеса у пациента, и решить вопрос о пассивной иммунизации varicella zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом varicella zoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

У больных, лечившихся азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии – оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и провести соответствующее исследование для диагноза (см. Побочные реакции).

Гепатит В (см. Побочные реакции).

Носители гепатита В (определены как пациенты, положительные на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) более шести месяцев) или пациенты с документально подтвержденной инфекцией ВГВ в анамнезе, получающие иммуносупрессанты, имеют риск реактивации репликации ВГВ с бессимптомным повышением уровней ДНК ВГВ и АЛТ крови. Следует рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическое лечение пероральными препаратами против ВГВ.

Препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.

Необходима особая осторожность, когда азатиоприн применяют одновременно с препаратами, влияющими на нервно-мышечную передачу, такими как тубокурарин или сукцинилхолин. Он также может потенцировать нервно-мышечную блокаду, вызываемую деполяризующими препаратами, такими как сукцинилхолин (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентам следует предупредить, что перед операцией они должны уведомить анестезиолога о лечении азатиоприном.

Фертильность.

Специфическое влияние лечения азатиоприном на фертильность человека неизвестно.

Беременность.

Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.

Иммуран не следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы возможным риском применения препарата.

Свидетельства о тератогенности Имурана для человека неоднозначны. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам разной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имураном.

Исчезавшие со временем хромосомные аномалии наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, получавших препарат Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, получавших препарат Иммуран, выявлено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и длинноволновым ультрафиолетовым светом наблюдался синергический кластогенный эффект (см. Особенности применения).

Есть сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.

У некоторых младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому особое внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.

По возможности, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может повредить плод. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют беременной или забеременела пациентка во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

Кормление грудью.

У женщин, кормящих грудью во время лечения азатиоприном, в молозиве и грудном молоке выявляется 6-меркаптопурин. Согласно имеющимся данным, уровень экскреции в грудное молоко низкий. Ввиду ограниченных имеющихся данных риск для новорожденных/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключен.

Женщинам, принимающим азатиоприн, рекомендуется воздерживаться от кормления грудью, если только польза не превышает потенциальных рисков.

Если принято решение кормить грудью, то поскольку 6-меркаптопурин является сильным иммуносупрессантом, следует тщательно контролировать состояние младенца, получающего грудное молоко, относительно возникновения признаков иммуносупрессии, лейкопении, тромбоцитопении, гепатотоксичности, панкреатита или других симптомов влияния 6-меркаптопурина.

Данных о воздействии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет, и он не может быть предусмотрен с учетом фармакологических особенностей препарата.

Общее замечание.

Если отсутствует возможность перорального применения, то парентерально азатиоприн можно вводить только путем внутривенных инъекций, однако введение таким путем необходимо прекратить сразу после восстановления перорального применения. Специалистам следует обратиться в специализированную медицинскую литературу для получения инструкций по клиническому применению в отдельных случаях.

Применение взрослым.

Дозы при трансплантации.

В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема. Поддерживающая доза составляет 1–4 мг/кг массы тела в сутки, ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.

Данные исследований свидетельствуют, что терапию Имураном следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз из-за риска отторжения трансплантата.

Дозы для лечения рассеянного склероза.

Рекомендованной дозой для лечения рецидивирующего перемежающегося рассеянного склероза является 2–3 мг/кг массы тела в сутки за 2–3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться больше года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.

Дозы при других заболеваниях.

Начальная доза составляет 1–3 мг/кг массы тела в сутки, и ее следует корректировать в этих пределах в зависимости от клинического ответа (проявляемого в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.

При появлении терапевтического эффекта поддерживающая дозировка уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 мес лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана.

Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.

Дети.

Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способы применения и дозы такие, как для взрослых.

Дети с избыточной массой тела.

Детям с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать их ответ на такое лечение (см. «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочного действия у больных пожилого возраста, которые лечатся Имураном, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозировку при возникновении недостаточности (см. «Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной недостаточностью. Применение пациентам с печеночной недостаточностью»).

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции почек. Состояние пациентов следует контролировать по поводу дозозависимых побочных реакций (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью.

Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции печени, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции печени может привести к уменьшению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени. Состояние пациентов следует контролировать по поводу дозозависимых побочных реакций (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Комбинированное лечение.

При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна, необходимо применять только 25% обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты с дефицитом тиопурин Sметилтрансферазы (ТПМТ).

Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его в нормальных дозировках и в целом нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы азатиоприна, но некоторые из них могут потребовать снижения дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. Особенности применения и Фармакокинетика).

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна (см. Особенности применения). Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15. Перед началом лечения азатиоприном можно рассмотреть целесообразность проведения генотипического тестирования на варианты NUDT15. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.

Для перорального применения.

Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. В начале применения азатиоприна некоторые пациенты испытывают тошноту. При пероральном применении тошноту можно облегчить приемом таблеток после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может снизить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема.

Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Азатиоприн следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов (см. Фармакокинетика).

Дети.

Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Иммуран для лечения детей не рекомендуется.

Симптомы

Инфекции неустановленной этиологии, появление язв в горле, кровоподтеков и синяков являются основными симптомами передозировки Имурана, что является результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9–14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о больном, который принял разовую дозу 7,5 г азатиоприна, что немедленно повлекло за собой тошноту, рвоту и диарею с дальнейшим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.

Лечение

Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия. Активные меры (например, применение активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприном, если они не будут приняты в течение 60 минут после его приема.

Проводится поддерживающая терапия согласно клиническому состоянию и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Терапевтическая ценность диализа для пациентов, принявших чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.

Важнейшие побочные реакции включают угнетение костного мозга, чаще всего проявляющееся в виде лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; опасное для жизни поражение печени, гиперчувствительность, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/10), нечасто (>1/1000, 1/100), редко (>1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в сочетании с другими иммуносупрессорами.

Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.

Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. «Особенности применения»).

У пациентов, получающих Иммуран как монотерапию или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами varicella zoster, herpes zoster , гепатита В и гепатита В см. «Особенности применения»).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненные этиологии (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды), рак шейки матки in situ , острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. Особенности применения).

Неизвестно: печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома.

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ увеличивается у больных, лечащихся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации, получающих интенсивное лечение. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться минимальными дозами. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Есть единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированные с хромосомными аберрациями).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: анемия.

Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия.

Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и оборотным угнетением костного мозга, что проявляется чаще всего как лейкопения, иногда – как анемия и тромбоцитопения, редко – как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, для тех, у кого наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола.

При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система

Нечасто реакции гиперчувствительности.

Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, наблюдались периодически после применения Имурана. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестазили (см.

Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали снова.

В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии обеспечивает выздоровление.

При других значительных патологических изменениях в организме были единичные сообщения о летальных исходах.

После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном следует тщательно взвесить на индивидуальной основе.

Легкие и грудная клетка

Очень редко: обратимый пневмонит.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота.

Нечасто: панкреатит.

Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может снизить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. Способ применения и дозы, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Фармакокинетика).

Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, находившихся на иммуносупрессивной терапии. Однако этиология не была установлена и одной из причин может быть применение высоких доз кортикостероидов. Тяжелая диарея, восстанавливавшаяся при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Достоверность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным средством, должно быть учтено при лечении таких пациентов.

Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата затруднительно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы восстанавливались.

Гепатобилиарная система

Нечасто: холестаз и нарушение функции печени.

Редко: опасное для жизни поражение печени.

На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушениях функции печени, обычно обратимы после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. Иммунная система выше).

Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть опасное для жизни поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печени, веноокклюзивное состояние и регенеративную нодулярную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени.

Гепатотоксичность может проявляться повышением уровня щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани

Редко: алопеция.

Неизвестно: синдром Мира (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), светочувствительность.

Потеря волос наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.

Исследование

Нечасто отклонение от нормы функциональных тестов печени.

Другие побочные реакции: головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важна. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Адрес

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.

Или

Аспен Бад-Ольдесло ГмбХ.

Адрес

Индустриштрассе 32 - 36, 23843 Бад-Ольдесло, Германия.