Гемцитабин "Эбеве"

Действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С05.

Фармакодинамика

Гемцитабин проявляет значительную цитотоксическое действие на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и в определенных условиях блокирует переход с G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), который является антиметаболитом пиримидина, подвергается метаболическому превращению в внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфатов (dFdCTP). Цитотоксический влияние гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК в результате двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом - катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Вследствие ингибирования этого фермента метаболит dFdCDP происходит снижение концентраций дезоксинуклеозидив целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенциювання).

Так же в небольших количествах гемцитабин также может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не способна к выводу встроенного гемцитабина и репарации растущего цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабина в растущий цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (маскируемый обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы запрограммированной гибели клеток, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определяли по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно - 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35% - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабина дозами от 500 до 2592 мг/м² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Распределение.

Объем распределения гемцитабина в центральном отделе составил 12,4 л/м² для женщин и 17,5 л/м² для мужчин (индивидуальное колебания показателей составляет 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составил 47,4 л/м². Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе не зависит от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное полувыведения гемцитабина происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое преобразование.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическом превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболического преобразования гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Показатели системного вывода гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебания показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин приблизительно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель вывода гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывода остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендованная доза 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий снижены показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин не является основанием для снижения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой менее 10% введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92% до 98% введенной дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCТP.

Этот метаболит оказывается в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, приведенная ниже информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабина дозами от 35 до 350 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови (достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м² поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг/мл без очевидного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон - 33-84 часа).

Образование dFdU с исходного соединения: 91-98%.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе - 18 л/м² (диапазон - 11-22 л/м²).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS)- 150 л/м² (диапазон - 96-228 л/м²).

Тканевый распределение - экстенсивный.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л/ч/м² (диапазон 1-4 л/ч/м²).

Выведение с мочой - полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (уровень клубочковой фильтрации - от 30 до 80 мл/мин) наносит устойчивого, возможного влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин «Эбеве» в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатического действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (халатом, перчатками, маской, защитными очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует тщательно смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий и для введения гемцитабина, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства по утилизации опасных отходов.

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерanия (вместе или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с недрибноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см³). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низких дозах с сопутствующей лучевой с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучения грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышение токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят минимум через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначению гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Лечение гемцитабином должно осуществляться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцитабин «Эбеве», концентрат для приготовления раствора для инфузий необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в крупные вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожным кровоизлияниям.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, проявляется лейкопения, тромбоцитопения и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может уменьшаться или можно отложить введение дозы в случае обнаружения угнетение костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и зачастую не приводит к уменьшению дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетение костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (вместе или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщали о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанный состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратным по состоянию при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожное терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме «капиллярного просачивания» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами дляхимиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальный исход. Это состояние возникает из-за повышенной системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного просачивания» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремический синдромом (ГУС), редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической aнeмiи, например, при быстром снижении содержимого гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытании invivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L51778Y) invitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после вскрытия флакона. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, определения продолжительности периода и условий хранения возлагается на ответственность пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если приготовления раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Беременность. Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность. В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающих лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Исследование влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако известно, что гемцитабин может вызывать легкую или умеренную сонливость, особенно в сочетании с алкоголем. Поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них сонливости.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, который имеет достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» 1000 мг/м², вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг/м² в первый день после гемцитабина «Эбеве» или в другой день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» составляет 1000 мг/м² вводить путем внутривенного введения в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м², вводить путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего недельного перерыва. Четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого нибудь одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела, вводить путем инфузии в течение 30 минут в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендованная доза 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м²) вводить в первый день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной инфузии в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (× 10⁶//л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м² 30-минутного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла. В первый день цикла после гемцитабина «Эбеве» вводить карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг/мл* мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза гемцитабина «Эбеве» - 1000 мг/м², вводить в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем

1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин «Эбеве» в дозе 1250 мг/м². Гемцитабин «Эбеве» вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор доз, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина «Эбеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с насыпной лестнице. (Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности.

В начале цикла лечения.

У пациентов, принимающих Гемцитабин «Эбеве», перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (× 10⁶//л), а тромбоцитов - 100000 (× 10⁶//л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабина «Эбеве» можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градации:

* От введения дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (× 10⁶//л), а тромбоцитов - 50000 (× 10⁶//л).

* введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начинается с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не «1500 (× 10⁶//л), а тромбоцитов - 100000 (× 10⁶//л).

* введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение начинается с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (× 10⁶//л), а тромбоцитов - 100000 (× 10⁶//л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичности в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина «Эбеве» необходимо уменьшить до 75% от полной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов <500 × 10⁶//л в течение более 5 суток.

Абсолютное количество гранулоцитов <100 × 10⁶//л в течение более 3 суток.

Фебрильная нейтропения.

Количество тромбоцитов <25 000 × 10⁶//л.

Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. С осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы у пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Метод применения.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать крупные сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Гемцитабин «Эбеве» хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м² 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) удушье (в 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000 , <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: инфекции. Неизвестно: сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: лейкопения (нейтропения

III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных). Обычно угнетения функции костного мозга имеет степень легкой и средней и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Редкие: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, бессонница, сонливость. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения. Редкие: синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность. Редкие: инфаркт миокарда клинические проявления периферического васкулита и гангрены; артериальная гипотензия.Редкие: синдром «капиллярного просачивания».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: удушье (в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения). Часто: кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия). Редкие: отек легких, дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор. Редкие: ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто серьезные явления гепатотоксичности, включая нарушение функции почек и летальный исход. Редкие: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень частые аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция. Часто: кожный зуд, усиленное потоотделение. Редкие: кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи. Редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Неизвестно: псевдо целлюлит.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей. Часто: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени. Нечасто: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической aнeмiи, например при быстром снижении содержимого гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть оборотной даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции. Очень часто: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщали о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Часто: повышение температуры тела, астения, озноб. Редкие: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур. Одиночные: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы.

Зафиксировано более частое возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в том числе нейтропении, при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при использовании гемцитабина в сочетании с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась в 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря.

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении с MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Использование в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

2 года.

Хранить при температуре 2-8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг), или по 50 мл (2000 мг) во флаконе вместе с инструкцией по применению, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ.

Адрес

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.