Форксига таблетки покрытые пленочной оболочкой по 10 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество : дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в перечислении на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

Другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне;

Таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428 на другой стороне.

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотического диуреза. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом способствует уменьшению перегрузок объемом, снижению АД и преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и понижение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается только пациентами с сахарным диабетом, как было доказано в исследованиях DAPA-HF и DAPA-CKD.

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после еды в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, длится в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что важно для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в > 1400 раз более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (соответствующей 280 ккал/сут) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в период до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также была временно повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 нед уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 неделям с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11% – нарушение функции почек средней степени. 51% участников составляли мужчины, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% – к монголоидной, 4% – к негроидной и 4% – к другим расовым группам. 81% участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые связаны с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось для оценки безопасности и эффективности монотерапии лекарственным средством Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p

В периоде продолжения снижения уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение исходного уровня с поправкой –0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОС ^а ) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

^А ПВДОС – перенесение вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

^Б ) Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

Среднее ^по методу наименьших квадратов скорректировано на начальное значение.

^*Р-значение ˂ 0,0001 по сравнению с плацебо.

^§ Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доведению не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продления 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид пациент) контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не более низкую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно. Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2% и 39,7% для группы лечения дапаглифлозином и 50,0% и 34,6% для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p

Уменьшение HbA1c, наблюдавшееся на 24 нед, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78% и 0,02% для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 нед доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным больным.

В общем, 1 236 ранее нелеченных больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшимся 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг/сут) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (таблица 2) и привело к большему снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН). отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2: Результаты недели 24 (ПВДОС ^а ) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

^a ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

^b Все рандомизированные пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственного средства слепого двойного исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

^c Среднее по методу наименьших квадратов скорректировано на первоначальное значение.

* p-значение

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостатком %). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с начальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значительному снижению уровня HbAlc по сравнению с начальным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

1 р/д = один раз в день. 1 р/т = 1 раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал

^a Среднее по методу наименьших квадратов скорректировано на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на 28 неделе моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (

*p

** p

Р-значение – все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после лечения спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого лекарственного средства.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение ГПН (от –1 от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению ОПН на 28 неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению –2,73 ммоль/л (–49,2 мг /дл) при применении дапаглифлозина отдельно (р –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при применении эксенатида отдельно (р)

В специальном исследовании у пациентов, больных сахарным диабетом, с pШКФ от ≥45 до 2 лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение ОПН на 24 неделе: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после еды

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом повлекло за собой статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи на 24 неделе, сохранявшееся до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и экcенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 нед по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевины, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p

В активно контролируемом исследовании по доведению не низшей эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4,65 кг через 52 недели (p

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств отдельно (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергичную рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином дозе 10 мг и метформина по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение лекарственным средством Форксига и метформином привело к численному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение артериального систолического давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического –0,5 мм рт. ст. для диастолического АД в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., г пролонгированного высвобождения (–1,2 мм рт. ст., р

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства (в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. До недели 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом с рЖКФ от ≥45 до 2 лечения дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 недели: - 4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм. рт. ст. (р

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая почечная недостаточность 3А ХХН) (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до 2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м ² до 60 мл/мин/1,73 м ² , которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рЖКФ от ≥45 до 2 на 24 недели

^А Метформин или гидрохлорид метформина были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо, соответственно.

^Б Среднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на исходное значение.

Производные от среднего значения ^по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

* р

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9%

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04% и 0,19% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плаце ) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32% и –0,53% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с в неделю 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из таких состояний, как дислипидемия, артериальная гипертензия или имеющееся табакокурение) или установлены сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6%) выявили сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4%) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы до дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 8578 до плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составил 63,9 лет, 37,4 % были женщинами. В общей сложности 22,4% имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3% и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м ² .

В начале исследования 10,0% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рЖКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м ² , 7,4 % пациентов имели рШКФ 2 и 30,3 % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 к ≤ 300 мг/г или >300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98%) использовали одно или более диабетических лекарственных средств в начале исследования, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)) и времени до первого события, включающего госпитализацию из-за сердечной недостаточности сердечно-сосудистая смерть. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не хуже плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемического инсульта (односторонний р.

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности без разницы в сердечно-сосудистой смерти.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с сердечной недостаточностью так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в разных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рСКФ) и регионом.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечная комбинированная конечная точка и смерть по какой-либо причине не проверялись как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки подтвержденного стойкого снижения рЖКФ, терминальной стадии заболевания почек (ТСХН), почечной или сердечно-сосудистой смерти. Разница между группами была обусловлена понижением событий почечных компонентов; стойкое снижение рЖКФ, терминальная стадия ХПН и почечной смерти.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рЖКФ, ТСХН и почечной смерти) было 0,53 (95% ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение пределов функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72; 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение пределов функций риска 1,82 [95 % ДИ 51;2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойно слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное при участии пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской II–IV) с пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшению сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст изучаемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5% пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6% - к классу III и 0,9% - к классу IV, средняя ФВЛЖ составила 32%, 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % – неишемическими и 8 % – неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основе уровня HbA1c ≥ 6,5% как при включении, так и при рандомизации. . Пациенты получали стандартное лечение; 94% пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11%), 96% - бета-блокатором, 71% - антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93% - диуретиком и 2 функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рЖКФ 30 мл/мин/1,73 м ² в начале исследования. Средняя рЖКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м ² , 41% пациентов с рШКФ 2 и 15% пациентов имели рШКФ 2.

Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ВР (отношение рисков) 0,74 [95% ДИ 0,65; 0,85]

Рисунок 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Пациенты группы риска – это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности.

Рисунок 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам.

Посещение отделения неотложной помощи по причине сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется в число событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-летним наблюдениям.

Р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам номинальны.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95% ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшение сердечной недостаточности с ВР 0,75 (95% ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ 0, 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо относительно первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рБКФ), подгруппах по возрасту, полу и региону.

Сообщаемые пациентами результаты лечения — симптомы сердечной недостаточности.

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отеки, одышку. Баллы у диапазонов от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определявшейся по изменению исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11; 1,26 ];p Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определенным как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, которые наблюдались при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных граничных показателей для больших клинически значимых изменений (таблица 5).

Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS

^a Количество пациентов, наблюдавшихся с KCCO-TSS или умерших до 8 месяцев.

^b Количество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по крайней мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени, считаются такими, у которых улучшения не наблюдалось.

^c Для улучшения отношения рисков > 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

^d Количество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Умершие до определенного времени пациенты считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.

^e Для ухудшения отношения рисков

^f p – значения номинальные.

Нефропатия

Наблюдалось небольшое количество событий почечной комбинированной конечной точки (подтверждено устойчивое снижение уровня рЖКФ ≥ 50%, ТСХН или почечной смерти); частота составила 1,2% в группе дапаглифлозина и 1,6% в группе плацебо.

Хроническая болезнь почек

Исследование влияния дапаглифлозина на последствия со стороны почек и смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным, многоцентровым, рандомизированным, двойно слепым, плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек с рЖКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м ² и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки - устойчивого снижения рЖКФ на ≥ 50%, терминальной стадии болезни почек (ТСХН) (определяется как стойкая рШКФ 2, лечение хроническим диализом или трансплантация почки), почечной или сердечно-сосудистой смерти.

Из 4304 участников исследования 2152 пациента были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2152 - в группу плацебо, медиана наблюдения составляла 28,5 месяца. Лечение длилось, если уровень рЖКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м ² в течение исследования, и могло продолжаться в случае необходимости в диализе.

Средний возраст изучаемой популяции составлял 61,8 года, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рЖКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м ² , а медиана UACR составляла 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов отмечалось рШКФ от 30 до 2, а у 14,5% рШКФ составила 2. У 67,5% пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартное лечение; 97,0% пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА).

Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности планируемого анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо относительно предупреждения первичной комбинированной конечной точки – устойчивого снижения рЖКФ на ≥ 50%, достижения терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти. Согласно графику Каплана – Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 месяцев и сохранялся до конца исследования (рисунок 3).

Рисунок 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки – устойчивого снижения рЖКФ на ≥ 50%, развития терминальной стадии заболевания почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти

Пациенты группы риска – это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода исследования.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки в отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки – устойчивого снижения рЖКФ на ≥ 50%, терминальной стадии заболевания почек или почечной смерти и комбинированной конечной точки и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической почечной болезнью с достоверным снижением частоты смерти по любой причине (рисунок 4).

Рисунок 4. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности по какой-либо причине.

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к количеству событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-летним наблюдениям.

Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с общим количеством событий менее 15 в обеих группах.

Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической почечной болезнью с сахарным диабетом 2 типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку – устойчивое снижение рЖКФ на ≥ 50%, достижение терминальной стадии болезни почек, почечной или сердечно-сосудистой смерти с ВР 0,64 (95% ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95% ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо относительно первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рЖКФ, возрасту, полу и региону.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа (о применении детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигалась в течение 2 ч после применения лекарственного средства натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное средство Форксига можно применять независимо от еды.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание лекарственного средства с белками не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составил 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл важную роль в клиренсе.

Вывод

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составил 12,9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [ ¹⁴ С]-дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% – с мочой и 21% – с калом. Приблизительно 15% дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Воздействие дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (что определяется по плазменному клиренсу йогексола) была на 32%, % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкого, среднего или тяжелого. степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Влияние пониженной функции почек на системную экспозицию оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической почечной болезнью по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарный диабет.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда-Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие отличия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи с понижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы об экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика в популяции пациентов младенческого возраста не изучалась.

Пол

Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, был примерно на 22% выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых отличий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию лекарственного средства, а пациенты с высокой массой тела несколько сниженную экспозицию лекарственного средства. Однако отличия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам.

- как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;

- в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований сочетания лекарственных средств, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций смотрите в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности с пониженной фракцией выброса.

Хроническая болезнь почек

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения хронической болезни почек.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином может быть целесообразно применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A4 и CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, углеметазина, буглизада, гидрохлорида.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимый эффект при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55%, но без клинически значимого воздействия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных при участии здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дисарварта варфарина, субстрата (CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, которые оценивались по международному нормализованному отношению (МНО). Сочетание разовой дозы 20 мг дапаглифлозина и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG недостоверны для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Нарушение функции почек

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ.

Сахароснижающая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ.

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек средней степени (СКФ

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения лекарственного средства в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензией

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению АД, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»), это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение АД, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и рокового для жизни, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов независимо от уровня глюкозы крови необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При подозрении на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно временно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения больших хирургических вмешательств или серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозин следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе ), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному употреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ГКА, возникшим при лечении ингибиторами натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлен ГКО.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы SGLT2 в послерегистрационный период. Это редкое, но серьезное явление, которое может угрожать жизни, требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или ознобом.

Следует знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение лекарственного средства Форксига необходимо отменить и приступить к лечению (в т. ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Сахарный диабет 1 типа

Данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с большей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Не следует применять дапаглифлозин в дозе 10 мг для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, поэтому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, получающих ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет )

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут повлечь за собой изменения почечной функции, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же рекомендации по почечной функции, как и для всех пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут извлечь большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Ампутация нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими ИНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом пальца стопы). Неизвестно, это эффект класса лекарственных средств. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче с учетом механизма действия лекарственного средства.

Лактоза

Таблетки содержат безводную лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция

Воздействие дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении лекарственного средства в какой-либо изучаемой дозе.

Лекарственное средство Форксига не влияет или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаим. другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В исследовании DAPA-HF дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности (см. раздел Фармакодинамика).

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В исследовании DAPA-CKD дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической болезни почек (см. раздел Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы на основе функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ.

У пациентов с сахарным диабетом сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Лекарственное средство Форксига следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Дети.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей в возрасте от 0 до 18 лет в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Дапаглифлозин не показал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно было выявить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходна с частотой в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше, чем в группе. применение плацебо, и не было дозозависимым. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобна частоте в группе применения плацебо; клинически значимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований, при участии 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295, получавших плацебо.

В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события с оценкой результатов вмешательства для сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 19 мг времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией на протяжении клинических исследований являлись генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов - плацебо для среднего времени экспозиции. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов с рЖКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м ² .

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической почечной болезнью (исследование DAPA-CKD) 2 149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2 149 пациентов — плацебо со средней медианой времени 27 месяцев. Популяция испытуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета, с рЖКФ ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м ² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 2 ). Лечение продолжали, если уровень рЖКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м ² .

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической почечной болезнью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Нижеследующие побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни один из них не был дозозависимым. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до о (известная (невозможно оценить на основе имеющихся данных)).

Таблица 6. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях ^и послерегистрационный опыт применения

^А В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи при повышении или снижении уровня глюкозы крови.

^Б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

К вульвовагиниту, ^{баланиту} и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные сроки преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидоз, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы

^Г К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, указанные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простаты.

^ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предварительно определенные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

^Д К полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

^Е Среднее изменение от исходного уровня гематокрита составило 2,30% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33% при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55% наблюдались у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Среднее изменение в процентах от исходного уровня при применении ^{дапаглифлозина} в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляло соответственно: общий холестерин 2,5% против 0,0%; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0% против 2,7%; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9% против –1,0%; триглицериды –2,7% против –0,7%.

^Ж См. См. раздел «Особенности применения».

Побочная реакция была установлена ^в ходе послерегистрационного наблюдения. Приведенные ниже термины преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь со зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной при применении дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных лекарственных средств (1,4%).

^И Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основывается на годовом показателе.

^* Наблюдались у ≥ 2% пациентов и ≥ 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо.

^** Оцененные исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2% пациентов и ≥ 0,1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов наблюдались у 5,5% и 0,6% субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными реакциями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3%) пациентов с побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций и ни одного в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1%) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьезных побочных реакциях инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трех (0,1%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекций половых органов и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось о таких побочных реакциях. Об инфекциях половых органов как о серьезных побочных явлениях или приведших к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности, дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий, проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапа плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину или дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (равняющейся частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо инсулином и плацебо). · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании комбинации с глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 2,1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, в неделе 24 и 104. В неделе 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0% и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной длительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин и 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о событиях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Эти события наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7%) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов группы плацебо, такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1% и 0,7% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные побочные реакции возникали у цебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределились поровну между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции отмечали у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованием диуретиков, АД и использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рШКФ 2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2%) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0%]), что свидетельствует об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были подобными независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рККФ.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7%) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости по сравнению с 15 (0,7%) пациентами в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE со средним временем экспозиции 48 месяцев эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина, 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ГКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного – в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА было зафиксировано у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевой от них путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с получавшими плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения») . В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на исходный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9%) эпизодов по сравнению со 109 (1,3%) эпизодов соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. Пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3%) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8%) в группе плацебо. Побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных побочных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было сходным в группах лечения (6 [0,9 %] по сравнению с 4 [0,6%] – с серьезными побочными явлениями и 1 [0,1%] по сравнению с 0 – с побочными явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рЖКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м ² ) реакции этой группы наблюдались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рЖКФ ≥ 30 и ² (18,5% при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% при применении плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными реакциями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с начальным значением составило

≤ 0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения лекарственным средством или проходило после его отмены.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рБКФ менее 60 мл/мин/1,73 м ² ), рШКФ снижается со временем в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF рШКФ со временем уменьшалось как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное снижение средней рЖКФ составило –4,3 мл/мин/1,73 м ² в группе дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м ² в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение показателя рШКФ от начального уровня было сходным в группах лечения: -5,3 мл/мин/1,73 ^м2 в группе дапаглифлозина и -4,5 мл/мин/1,73 ^м2 в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD показатель рШКФ с течением времени уменьшался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное уменьшение (день 14) средней рЖКФ составило -4,0 мл/мин/1,73 м ² в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м ² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рЖКФ от исходного уровня составило -7,4 мл/мин/1,73 ^м2 в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 ^м2 в группе плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °C.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Адрес

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.