Бисептол 480 концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг + 16 мг в ампулах по 5 мл 10 шт

Действующие вещества: sulfamethoxazolum, trimethoprimum;

1 мл концентрата содержит сульфаметоксазола 80 мг, триметоприма 16 мг;

Другие составляющие: пропиленгликоль, этанол 96 %, этаноламин, натрия гидроксид, натрия гидроксида 10 % раствор (для регулирования pH), вода для инъекций;

1 ампула (5 мл концентрата) содержит: сульфаметоксазола 400 мг и триметоприма 80 мг.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или желтая жидкость.

Противомикробные средства для системного применения. Комбинации сульфаниламидов и триметоприма, включая его производные.

Код АТХ J01Е Е01.

Фармакодинамика

Бисептол 480 – антибактериальное лекарственное средство, содержащее два активных вещества – сульфаметоксазол и триметоприм.

Механизм деяния.

Активность ип vitro : сульфаметоксазол ингибирует синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой. Это бактериостатическое действие. Триметоприм является ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы и в зависимости от условий оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Таким образом, триметоприм и сульфаметоксазол блокируют две последовательные стадии биосинтеза пуринов, а затем нуклеиновых кислот, необходимых для многих бактерий, что приводит к значительному взаимному потенцированию активности vitro обоих компонентов.

Развитие резистентности, перекрестная резистентность.

Резистентность котримоксазола во время лечения развивается только в редких случаях. Между всеми сульфаниламидами существует перекрестная резистентность; перекрестная резистентность к химически неродственным антибиотикам в результате приобретения резистентности к котримоксазолу не развивается.

Механизм резистентности.

В исследованиях in vitro было показано, что бактериальная резистентность развивается медленнее при применении комбинации сульфаметоксазола и триметоприма, чем при их применении отдельно.

Резистентность к сульфаметоксазолу может развиваться разными механизмами. Бактериальные мутации приводят к увеличению концентрации парааминбензойной кислоты (ПАБК) и тем самым вытесняют сульфаметоксазол в результате сокращения ингибирующего эффекта на фермент дигидропетроат-синтетазу. Другой механизм резистентности – плазмидопосредованный, связанный с синтезом измененного фермента дигидроптероат-синтетазы, с уменьшенным сродством с сульфаметоксазолом по сравнению с немутированными ферментами.

Резистентность к триметоприму возникает через плазмидопосредственную мутацию, что приводит к продуцированию измененного фермента дигидрофолатредуктазы с пониженным родством с триметопримом по сравнению с немутированным ферментом.

Родство триметоприма DHFR (дигидрофолатредуктазы) млекопитающих примерно в 50000 раз меньше по сравнению с родством триметоприма с бактериальным ферментом.

Большое количество бактерий чувствительны к vitro к значительно меньшим концентрациям триметоприма и сульфаметоксазола по сравнению с концентрациями препаратов в крови, тканях, жидкостях и моче после применения рекомендованных доз.

Действие ип vitro не обязательно свидетельствует о клинической эффективности препарата, поэтому следует учитывать, что удовлетворительные тесты на чувствительность можно получить только после применения субстрата без ингибирующих веществ, особенно тимидина и тимина.

Чувствительность по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности антибактериальных лекарственных средств (EUCAST).

Enterobacteriaceae : S ≤ 2 R > 4

S. maltophilia : S ≤ 4 R > 4

Acinetobacter : S ≤ 2 R > 4

Staphylococcus : S ≤ 2 R > 4

Enterococcus : S ≤ .032 R > 1

Streptococcus ABCG : S ≤ 1 R > 2

Streptococcus pneumoniae : S ≤ 1 R > 2

Hemophilus influenza : S ≤ ,5 R > 1

Moraxella catarrhalis : S ≤ ,5 R > 1

Psuedomonas aeruginosa и другие non-enterobacteriaceae : S ≤ 2* R > 4*

S=чувствительны, R=резистентны.

*По данным Института клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС) — данные EUCAST о чувствительности этих микроорганизмов пока недоступны.

Триметоприм и сульфаметасазол в соотношении 1:19.

Предельные значения определены по концентрации триметоприма

Антибактериальный спектр

При применении Бисептола 480 на эмпирической основе необходимо учитывать местную распространенность резистентности к котримаксозолу среди бактерий, вызывающих инфекцию, по поводу которой проводится лечение, особенно при лечении тяжелых инфекций.

При инфекциях, вызванных умеренно чувствительными возбудителями, следует провести тесты на чувствительность для исключения резистентности.

Чувствительность триметоприма/сульфаметоксазола в отношении микроорганизмов показана в следующей таблице:

Фармакокинетика

Максимальная концентрация сульфаметоксазола и триметоприма после внутривенного введения, определенная через 1 ч, выше и достигается быстрее, чем после применения внутрь. Значительная разница концентраций котримоксазола в плазме крови, периода полувыведения и элиминации после перорального и внутривенного введения не установлена.

Деление.

Триметоприм является слабой щелочью (рКа = 7,3) с липофильными свойствами. Концентрация триметоприма в тканях выше концентрации в плазме, особенно высока она в легких и почках. Большая концентрация триметоприма по сравнению с плазмой наблюдается в желчи, жидкости и тканях предстательной железы, мокроте, влагалищных выделениях. Концентрации триметоприма в грудном молоке, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, синовиальной жидкости, внутриклеточной (интерстициальной) соответствуют концентрациям, необходимым для антибактериального действия. Триметоприм проникает в околоплодные воды и ткани плода, достигая там концентрации, близкой к концентрации, которая наблюдается в сыворотке матери.

Приблизительно 50% триметоприма связывается с белками плазмы. Период полувыведения у лиц с нормальной почечной функцией составляет от 8,6 до 17 часов. Не отмечены значимые отличия у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.

Вывод.

Триметоприм выводится в основном почками, примерно 50% выводится в неизмененном виде в течение 24 ч с мочой. В моче идентифицировано несколько метаболитов триметоприма. Сульфаметоксазол является слабой кислотой с рКа = 6,0. Концентрация активной формы сульфаметоксазола в околоплодной жидкости, желчи, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, мокроте, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости составляет от 20% до 50% сульфаметоксазола в плазме крови.

Приблизительно 66% сульфаметоксазола связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения у лиц с нормальной почечной функцией составляет от 9 до 11 часов. У лиц с нарушением функции почек изменение периода полувыведения активной формы сульфаметоксазола не установлено, но наблюдается удлинение периода полувыведения главного ацетилированного метаболита в случае, если клиренс креатинина составляет менее 25 мл/мин.

Сульфаметоксазол выводится прежде всего почками, от 15 до 30% введенной дозы проявляется в моче в активной форме. У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола.

Дети и подростки

Фармакокинетика обоих компонентов лекарственного средства Бисептол 480 у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. Отмечалось снижение скорости выведения триметоприма и сульфаметоксазола у детей первых двух месяцев жизни, однако затем скорость выведения и общий клиренс как триметоприма, так и сульфаметоксазола повышаются, а период полувыведения снижаются. Такие изменения фармакокинетики наиболее выражены у детей от 1,7 до 24 месяцев жизни и уменьшаются с возрастом, если сравнивать детей младшего возраста (от 1 года до 3,6 года), детей от 7,5 до 10 лет и взрослых пациентов.

Бисептол 480 показан для детей от 6 недель и взрослых для лечения инфекций, вызванных чувствительными к котримоксазолу микроорганизмами (см. раздел «Фармакодинамика»):

- для лечения тяжелых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (при начальных явлениях неосложненных инфекций мочевыводящих путей рекомендуется отдавать предпочтение эффективному монопрепарату, по сравнению с комбинированным лечением);

- для лечения и профилактики пневмонии, вызванной Рnеumоcystis jiroveci (ранее Р. саринии ) (пневмоцистная пневмония - ПЦП);

– для лечения и профилактики токсоплазмоза.

Показания к применению котримоксазола в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий такие же, как и для пероральных форм.

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибиотиков, особенно рекомендаций по применению с целью предупреждения увеличения резистентности к антибиотикам.

- гиперчувствительность к действующим веществам, к сульфаниламидам или триметоприму или к любому из вспомогательных веществ.

- выраженное паренхиматозное заболевание печени.

- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

- мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов.

- Иммунная тромбоцитопения, вызванная применением триметоприма и/или сульфонамидов.

- гематологические нарушения.

- комбинация с дофетилидом.

- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Котримаксозол противопоказан детям до 6 недель.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Повышение уровня дигоксина в крови может развиваться при одновременном лечении котримаксазолом, особенно у пожилых пациентов.

Котримоксазол может ингибировать печеночный метаболизм фенитоина. После применения котримоксазола в обычных клинических дозах наблюдалось увеличение периода полувыведения фенитоина на 39% и уменьшение скорости метаболического клиренса на 27%. При одновременном приеме обоих препаратов следует учитывать вероятность нежелательного усиления эффекта фенитоина. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, следует контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Сульфаниламиды, в том числе сульфаметоксазол, могут вытеснять метотрексат из точек связывания с белками плазмы крови и ухудшать почечный транспорт метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата и усиливающие его действие.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Особенности применения»). Триметоприму присуща низкая аффинность к человеческой дигидрофолатредуктазе, при этом он способен потенцировать побочное действие метотрексата, что приводит к нежелательному гематологическому взаимодействию с метотрексатом, в частности при наличии других факторов риска, таких как пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек. Эти нежелательные побочные реакции могут возникать, в частности при применении высоких доз метотрексата.

Таким пациентам необходимо назначать фолиевую кислоту или фолинат кальция, чтобы противодействовать воздействию на гемопоэз (неотложное лечение).

Котримоксазол может влиять на потребность в пероральных антидиабетических средствах. Взаимодействие с гипогликемическими лекарственными средствами, производными сульфонилмочевины, возникает редко, однако отмечалось потенцирование их действия.

Триметоприм может повышать действие репаглинида, что может привести к гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики, преимущественно тиазидного ряда, наблюдалась повышенная частота случаев тромбоцитопении, с пурпурой или без.

Сообщалось, что котримоксазол может продлять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикогулянт варфарин (cульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения с альбуминами плазмы in vitro ). Это взаимодействие следует учитывать при применении котримоксазола у пациентов, которые уже принимают антикоагулянты. В таких случаях необходимо регулярно проверять протромбиновое время и контролировать время свертывания крови у пациентов.

У пациентов, принимавших котримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, наблюдалось обратимое ухудшение функции почек, определенное повышением уровней сывороточного креатинина. Считается, что это взаимодействие обусловлено триметопримом.

Отдельные сообщения свидетельствуют, что у пациентов, принимающих пириметаминсодержащие препараты с целью профилактики малярии в дозах, превышающих 25 мг пириметамина в неделю, при одновременном приеме котримоксазола может развиваться мегалобластная анемия.

Следует соблюдать осторожность, если пациенты принимают другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон. Одновременное применение с котримоксазолом может привести к клинически значимой гиперкалиемии. Отмечено, что при одновременном применении котримоксазола и рифампицина в течение недели происходит сокращение периода полувыведения триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения.

В некоторых случаях одновременное применение котримоксазола и зидовудина может повышать риск гематологических нарушений, обусловленных котримоксазолом. При необходимости применения котримоксазола и зидовудина следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.

При одновременном применении с лекарственными средствами, образующими катионы в физиологическом растворе и частично выводимыми почками путем активной секреции (например, прокаинамид, амантадин), может происходить конкурентное угнетение этого процесса, что может вызвать повышение концентрации в плазме крови одного или обоих применяемых препаратов.

Сообщалось о случаях токсического делирия после одновременного приема Бисептола 480 и амантадина.

Применение триметоприма и сульфаметоксазола в дозе 800 мг + 160 мг приводит к повышению на 40% ламивудина на организм через содержание триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.

Эффективность трициклических антидепрессантов может снижаться при одновременном применении котримоксазола.

Установлено, что добавки фолиевой кислоты снижают антимикробную эффективность триметоприма/сульфаметоксазола. Это наблюдали при профилактике и лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Подобно другим антибиотикам Бисептол 480 может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Механизм такого эффекта неясен. Поэтому пациенткам необходимо советовать применять дополнительные противозачаточные средства при лечении Бисептолом 480.

При одновременном приеме индометацина и котримоксазола может повышаться уровень сульфаметоксазола в крови.

Существует подтверждение, что триметоприм может взаимодействовать с дофетилидом за счет торможения почечной транспортной системы. При одновременном приеме триметоприма в дозе 160 мг в комбинации с сульфаметоксазолом в дозе 800 мг 2 раза в сутки и дофетилидом в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) дофетида и максимальной плазменной концентрации (Cmax) на 93%. Дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT, включая двунаправленную желудочковую тахикардию (пируэтного типа), напрямую зависящие от плазменной концентрации дофетилида. Одновременный прием дофетилида и триметоприма противопоказан.

Существуют противоречивые клинические данные о взаимодействии азатиоприна с триметопримом/сульфаметоксазолом, что приводит к серьезным гематологическим нарушениям.

Воздействие на лабораторные показатели.

Бисептол 480, а именно входящий в его состав триметоприм может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проведенного методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Бисептол 480 может изменять реакцию определения креатинина с помощью щелочного пикрата по методу Яффе (повышает уровень креатинина примерно на 10%). Функциональные нарушения канальцевой секреции креатинина могут давать ложное снижение уровня клиренса креатинина (снижение с 23 до 9%), клубочковая фильтрация не изменяется.

Бисептол 480 следует применять в случаях, когда пациент не может принимать лекарственные препараты внутрь, а лечение необходимо начать немедленно или когда пациент одновременно получает внутривенные инфузии и введение лекарственного препарата целесообразно и удобно. Хотя внутривенное введение котримоксазола эффективно при лечении пациентов в тяжелом состоянии, эта лекарственная форма не дает большего терапевтического эффекта по сравнению с пероральными препаратами.

Бисептол 480 следует с осторожностью применять пациентам с аллергией в анамнезе или бронхиальной астмой.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей. В зависимости от дозы и длительности лечения возможно повышение риска тяжелых побочных реакций у пациентов пожилого возраста, пациентов с осложненными состояниями, такими как нарушение функции печени и/или почек, а также у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства. Хотя и изредка, сообщалось о летальных исходах в связи с побочными реакциями, а именно со стойкими патологическими изменениями клеточного состава крови (дискразией), синдромом Стивенса — Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) и молниеносным некрозом печени.

После применения сульфаметоксазола наблюдались проявления опасных для жизни реакций [синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)]. Следует сообщить пациенту о признаках и симптомах поражения кожных покровов и необходимости тщательного наблюдения за данной реакцией. Наибольший риск развития изменений со стороны кожи, связанных с синдромом Стивенса Джонсона и токсического эпидермального некролиза, проявляется в течение первых недель лечения препаратом.

Если появятся кожные симптомы синдрома Стивенса - Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, кожные пузырчатые сыпи или энантемы), следует прекратить применение сульфаметоксазола.

Наилучшие результаты лечения при появлении синдрома Стивенса - Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются при их ранней диагностике и немедленном прекращении приема подозреваемого продукта. Ранняя диагностика связана с лучшим прогнозом.

Если у пациента диагностирован синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, нельзя повторно принимать сульфаметоксазол.

В начале лечения риск возникновения генерализованной фебрильной эритемы с пустулами, что может быть проявлением острого генерализованного экзантематозного пустулеза (см. раздел «Побочные реакции»); при возникновении подобных симптомов следует немедленно прекратить лечение и больше никогда повторно не применять котримоксазол ни в качестве монотерапии, ни в сочетании с другими препаратами.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей.

Кроме исключительных случаев, Бисептол 480 не следует назначать пациентам с серьезными стойкими изменениями клеточного состава крови. Время от времени препарат назначали пациентам, получавшим цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось никаких побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови.

Ввиду вероятности гемолиза Бисептол 480 не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за исключением случаев крайней необходимости и только в минимальных дозах.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-РD) может развиться гемолиз.

Лечение следует немедленно прекратить при первом появлении кожных сыпей или любых других серьезных побочных реакций.

У пациентов с заболеваниями кровообращения и дыхательной системы, особенно после введения высоких доз лекарственного средства, может наступить значительная гипергидратация.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций, продолжительность лечения Бисептолом 480 должна быть как можно меньше, в частности у пациентов пожилого возраста. При нарушении функции почек дозировка следует корректировать в соответствии с инструкциями по дозированию, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с риском гиперкалиемии и гипонатриемии оправдан тщательный контроль калия и натрия в плазме крови.

У больных СПИДом, получавших котримоксазол для лечения инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci , побочные реакции, такие как сыпь, лихорадка, лейкопения, увеличение уровней сывороточных аминотрансфераз, гиперкалиемии и гипонатриемии, встречаются чаще.

Тяжелая стойкая диарея во время или после лечения может указывать на псевдомембранозный колит, требующий неотложного лечения. В таких случаях необходимо прекратить прием Бисептола 480 и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия (например, назначить ванкомицин по 250 мг 4 раза в сутки перорально). Антиперистальтические препараты в этих случаях противопоказаны.

Если принимать Бисептол 480 в течение длительного периода времени, необходим регулярный общий анализ крови. При значительном уменьшении количества форменных элементов крови ниже нормального уровня прием Бисептола 480 необходимо прекратить.

Редко, обычно у истощенных больных, при применении сульфаниламидов наблюдалось образование кристаллов в моче.

При длительном лечении необходимо проводить мониторинг функции почек и мочевыделительной системы, особенно для пациентов с нарушением функции почек.

Чтобы предотвратить развитие кристаллурии на фоне лечения, необходимо обеспечить достаточное употребление жидкости и диурез. Наличие кристаллов в свежей моче отмечалось редко, но наблюдалось в охлажденной моче пациентов в период лечения. У пациентов с гипоальбуминурией риск образования кристаллов может повышаться.

Поскольку Бисептол 480, подобно другим антибиотикам, может снижать эффект пероральных контрацептивов, пациенткам необходимо советовать применять дополнительные противозачаточные способы при лечении Бисептолом 480.

Длительное лечение Бисептолом 480 может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов и грибов. В случае суперинфекции необходимо немедленно приступить к соответствующему лечению.

При лечении пациентов с нарушением функции щитовидной железы необходима осторожность.

Не следует назначать Бисептол 480 пациентам с диагностированной порфирией или пациентам с риском развития острой порфирии. Применение как триметоприма, так и сульфаниламидов (хотя это не характерно для сульфаметоксазола) связывают с обострением клинических симптомов.

У пациентов пожилого возраста или у пациентов с нарушением функции почек могут наблюдаться изменения со стороны крови, указывающие на дефицит фолиевой кислоты. Они исчезают после назначения фолиевой кислоты (5–10 мг/сут).

Необходима осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития дефицита фолиевой кислоты, например, лечения фенитоином или другими антагонистами фолиевой кислоты и недостаточного питания.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Установлено, что триметоприму свойственно побочное действие на метаболизм фенилаланина. Однако это не касается пациентов с фенилкетонурией, которые соблюдают соответствующую диету.

Лица с «медленным ацетилированием» могут иметь повышенный риск реакций идиосинкразии на сульфаниламиды.

Не следует применять Бисептол 480 при лечении фарингита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А, из-за незначительной чувствительности по сравнению с пенициллинами.

Бисептол 480 – лекарственное средство, содержащее два антибактериальных препарата – следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учесть возможность применения одного эффективного антибактериального препарата.

Респираторная токсичность

Во время лечения сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось об очень редких тяжелых случаях респираторной токсичности, иногда перерастающей в острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС). Легочные проявления, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшение легочной функции могут быть предварительными признаками ОРДС. В таких случаях применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях возникновения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – это синдром патологической иммунной активации, угрожающий жизни и характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, сигцифератия, высокий уровень ферриты). Пациенты, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если установлен диагноз гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить.

Это лекарственное средство содержит 12,4% (об/об) этанола 96%, то есть до 500 мг в дозу, что эквивалентно 11,88 мл пива, 4,95 мл вина в дозу. Вреден для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией.

Лекарственное средство содержит пропиленгликоль (2,1 г в 5 мл) — это может вызвать симптомы, схожие с возникающими при употреблении алкоголя.

Лекарственное средство содержит 1,5 ммоль/5 мл (34,5 мг/5 мл) натрия - это следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем натрия, и пациентов с нарушением функции почек.

Беременность.

Сульфаметоксазол и триметоприм проникают через плацентарный барьер. Нет достоверных данных о применении котримоксазола беременным. Исследования показали возможную связь между действием антагонистов фолиевой кислоты и развитием повреждений у плода. Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты, в исследованиях, проводившихся на животных, оба действующих вещества приводили к аномалии развития плода.

Не следует применять котримоксазол в период беременности, особенно в I триместре, кроме случаев с абсолютной необходимостью. При необходимости его применения беременным следует рассмотреть возможность применения фолиевой кислоты.

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за место связывания с альбуминами плазмы крови. Если лекарственное средство применяли матери непосредственно перед родами, значительные концентрации лекарственного средства, полученные из организма матери, сохраняются у новорожденного в течение нескольких дней и существует риск осаждения билирубина или усиления гипербилирубинемии, с чем теоретически связан риск развития ядерной желтухи. Особенно это касается новорожденных детей с повышенным риском развития гипербилирубинемии, особенно у недоношенных детей и детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегилрогеназы.

Кормление грудью.

Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, кормление грудью во время приема Бисептола 480 не рекомендуется, особенно для детей с гипербилирубинемией или риском ее развития.

Кроме того, следует избегать применения котримоксазола новорожденным до 8 недель, ввиду риска гипербилирубинемии новорожденных.

Бисептол 480 обычно не оказывает непосредственного влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако существует вероятность возникновения нежелательных эффектов со стороны нервной системы и психики, которые могут влиять на эту способность, в некоторых случаях – в значительной степени (см. «Побочные реакции»).

Бисептол 480, концентрат для приготовления раствора для инфузий предназначен только для внутривенного введения. Развести перед применением.

Бисептол 480 необходимо разводить непосредственно перед применением. При смешивании препарата Бисептол 480 с растворами для инфузий полученную смесь необходимо энергично встряхивать для полного смешивания. При обнаружении осадка или при появлении кристаллов в разбавленном концентрате его следует уничтожить и приготовить новую инфузию. Рекомендуется такая схема разведения препарата Бисептол 480:

1 ампула (5 мл) препарата Бисептол 480 в 125 мл раствора для инфузий;

2 ампулы (10 мл) препарата Бисептол 480 в 250 мл раствора для инфузий;

3 ампулы (15 мл) препарата Бисептол 480 в 500 мл раствора для инфузий.

Для разведения препарата Бисептол 480 применять следующие растворы для инфузий:

- 5% и 10% раствор глюкозы;

- 0,9% раствор хлорида натрия;

- раствор Рингера;

- 0,45% раствор хлорида натрия с 2,5% раствором глюкозы.

Не следует применять другие растворы для разведения Бисептола 480, кроме вышеупомянутых.

Приготовленный раствор препарата нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Инфузия препарата должна длиться около 60-90 минут и зависеть от степени гидратации пациента.

Если пациенту противопоказано введение большого количества жидкости, допускается применение большей концентрации котримоксазола – 5 мл в 75 мл 5% глюкозы. Готовый раствор препарата следует вводить не более 1 часа.

Неиспользованный раствор следует вылить.

Острые инфекции

Взрослые и дети от 12 лет

Обычно применять по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 часов.

Дети до 12 лет

Из расчета 30 мг сульфаметоксазола и 6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 приема:

Дети от 6 недель до 5 месяцев: 1,25 мл каждые 12 часов;

Дети от 6 месяцев до 5 лет: 2,5 мл каждые 12 часов;

Дети от 6 до 12 лет: 5 мл каждые 12 часов.

При очень тяжелых инфекциях во всех возрастных группах дозы можно повысить на 50%.

Бисептолом 480, концентратом для приготовления раствора для инфузий, должно длиться как минимум пять дней или в течение двух дней после исчезновения симптомов заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет (данные в отношении детей до 12 лет отсутствуют) дозировку следует модифицировать в зависимости от клиренса креатинина.

Рекомендуется определение концентрации сульфаметоксазола в сыворотке крови каждые 2-3 дня в образцах, взятых через 12 ч после введения Бисептола 480. Если общая концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение следует прекратить до снижения концентрации менее 120 мкг.

Пневмония, вызванная Рneumocystis jiroveci (ранее Р. саринии ).

Из расчета 100 мг сульфаметоксазола и 20 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 или более приема. При первой возможности лечение следует перевести на пероральную лекарственную форму. Курс лечения не должен превышать 14 дней. Целью терапии является достижение максимальной концентрации триметоприма в плазме или в сыворотке крови, равной или более 5 мкг/мл.

Для профилактики требуется обычная дозировка препарата (внутривенно или внутрь, если возможно) в течение всего периода риска.

Токсоплазмоз.

Для лечения или профилактики токсоплазмоза дозировка не установлена, и решение должно основываться на клиническом опыте врача.

В целях профилактики предполагается такая же дозировка, что и при профилактике ПЦП (пневмония, вызванная Рneumocystis jiroveci ).

Пациенты пожилого возраста

См. раздел См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушением функции печени.

Нет данных о дозировке для пациентов с нарушением функции печени.

Дети.

Применять детям от 6 недель.

Максимальная доза, переносимая человеком, неизвестна. Симптомы острой передозировки : тошнота, рвота, диарея, колики, головные боли, вертиго, головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания, лихорадка, интеллектуальные и зрительные расстройства, желтуха, нарушение состава крови, в тяжелых случаях – кристаллурия, георгион.

Симптомы хронической передозировки : подавление кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия), а также другие патологические изменения картины крови вследствие недостаточности фолиевой кислоты.

Лечение. В случае установленной, подозреваемой или случайной передозировки следует немедленно отменить препарат. Усиление почечной экскреции путем форсированного диуреза (подщелачивание мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать картину крови и уровень электролитов. При выраженных патологических изменениях картины крови или желтухи назначать специфическое лечение. Для устранения влияния триметоприма на кроветворение можно назначить фолинат кальция в дозе 3–6 мг внутримышечно в течение 5–7 дней.

Основными побочными реакциями являются кожные реакции и легкие желудочно-кишечные нарушения, которые наблюдаются на фоне лечения приблизительно в 5% случаев.

Инфекции и паразитарные заболевания: грибковые инфекции, а именно: кандидоз, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, иммуногемолитическая, апластическая), метгемоглобинемия, панцитопения, нейтропениезо-, пациент

Наиболее часто выявленные изменения со стороны крови были легкими, бессимптомными и обратимыми после прекращения приема препарата.

Большинство изменений не сопровождалось клиническими симптомами, однако в отдельных случаях они могут переходить в тяжелое состояние, особенно у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции печени или почек, а также у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты.

Зарегистрированы летальные случаи у пациентов из группы высокого риска, поэтому перед применением следует проводить тщательный мониторинг.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, а именно: лихорадка, медикаментозная лихорадка, ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, узелковый периартериит, аллергический васкулит, аллергический миокардит, системная красная волчанка. – Геноха). Тяжелые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с ПЦП, кожная сыпь, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, гиперкальциемия, гипонатриемия, рабдомиолиз.

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипогликемия, гипонатриемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, повышение уровня калия в сыворотке крови – у значительной части пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jiroveci , высокие дозы. У пациентов с нарушением обмена калия или почечной недостаточностью или у принимающих препараты, индуцирующие гиперкалиемию, триметоприм очень часто может вызвать гиперкалиемию (у более 60% пациентов), даже при применении в рекомендованных дозах. Для таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия. Гипонатриемия. Гипогликемия у пациентов, не болеющих сахарным диабетом, обычно развивается в первые несколько дней лечения. Особый риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени или недостаточным питанием, а также принимающие высокие дозы триметоприма-сульфаметоксазола. Анорексия.

Со стороны психики: галлюцинации, депрессия, психические расстройства, апатия, бессонница, повышенная утомляемость, нарушение сна. Делирий и психоз, в частности у пациентов пожилого возраста. Лекарственное средство содержит пропиленгликоль это может вызвать симптомы, схожие с возникающими при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезия), увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, вертиго, шум в ушах, головная боль, головокружение.

Симптомы асептического менингита были обратимы после отмены препарата, но восстанавливались после повторного применения триметоприма или сульфаметоксазола в отдельности.

Со стороны органов дыхания и органов средостения: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией, одышка, кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты. Кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты могут быть ранними показателями дыхательной гиперчувствительности, которые очень редко имели летальное последствие.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (с рвотой или без), анорексия, стоматит, глоссит, гингивит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, острый панкреатит у тяжело больных пациентов, гастрит, абдоминальная боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит, холестаз, желтуха, некроз печени, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит, воспаление паренхимы печени.

Холестатическая желтуха и гепатонекроз могут иметь летальное последствие.

Со стороны кожи: сыпь. Следует немедленно отменить препарат при появлении первых признаков высыпания. Эти побочные эффекты в большинстве случаев легкие и быстро исчезают после отмены препарата.

Как и при приеме других лекарственных средств, содержащих сульфаниламиды, очень редкими побочными реакциями являются синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, пурпура Шенляйна - Геноха, фоточувствительность, эксфолиативный дерикатез, морф генерализованный экзантематозный пустулез. Синдром Лаелла связан с высокой летальностью. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и недостаточность почек, олигурия, анурия, интерстициальный нефрит, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, кристаллурия. Сульфаниламиды, включая Бисептол 480, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте введения, боли и раздражение по ходу вены, флебит.

Нежелательные эффекты у ВИЧ-инфицированных пациентов

ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями и их лечением обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (P.carinii ), с применением высоких доз Бисептола 480. Кроме небольшого количества дополнительных побочных эффектов, таких как пациент к профилю в популяции пациентов, которые не являются ВИЧ-инфицированными. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (приблизительно у 65% пациентов) и часто более тяжелыми, что приводит к необходимости прерывания курса лечения Бисептолом 480 у 20–25% пациентов.

В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, но также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожной сыпью, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны психики возбуждения: острый психоз.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезия), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и размашистая походка, вертиго, шум в ушах.

Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией.

Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит.

Со стороны кожи: макуло-папулезная сыпь, которая быстро проходит после отмены препарата, обычно с зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шенляйна — Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, кристаллурия, сульфаниламиды, включая Бисептол 480, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Побочные реакции, связанные с инфекцией Pneumocystis jiroveci (P. carinii), что приводит к пневмоцистной пневмонии (ПЦП): тяжелые реакции повышенной чувствительности, кожная сыпь, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, гипоцинциозия, повышение уровня печеночной трансамины.

При применении высоких доз в терапии ПЦП отмечали тяжелые реакции повышенной чувствительности, что требовало прекращения приема препарата. При проявлении признаков угнетения функции костного мозга пациенту следует назначить корректировку недостатка фолата кальция (5–10 мг/сут).

Тяжелые реакции повышенной чувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначали лечение триметопримом и сульфаметоксазолом после перерыва в несколько дней.

Рабдомиолиз наблюдали у ВИЧ-положительных пациентов, принимающих котримоксазол с профилактической целью или для лечения ПЦБ.

2,5 года.

Не применять по истечении срока годности.

Срок годности после разведения

Доказана физическая и химическая стабильность лекарственного средства в течение 6 часов после разведения при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат после разведения следует использовать сразу после приготовления. Если разведенный препарат не был использован сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения несет потребитель.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый раствор для инфузий Бисептол 480 не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Для приготовления раствора необходимо применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл концентрата в ампуле из бесцветного стекла (над местом разлома ампулы имеется белая или красная точка); по 5 ампул в контурной ячеистой упаковке;

По 2 контурные ячеистая упаковка в картонной коробке.

По рецепту.

Варшавский фармацевтический завод Польфа АО/

Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA

Адрес

Ул. Каролькова 22/24, 01-207 Варшава, Польша/

22/24 Karolkowa Str., 01-207 Warsaw, Польша