Упаковка / 50 шт.
пластина / 5 шт.
| Торговое название | Сандиммун |
| Действующие вещества | Циклоспорин |
| Количество действующего вещества: | 100 мг |
| Форма выпуска: | капсулы для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 50 капсул (10 блистеров по 5 шт.) |
| Первичная упаковка: | блистер |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Производитель: | НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ |
| Страна производства: | Швейцария |
| Заявитель: | Novartis |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L04 Средства подавляющие иммунную систему L04A Иммуносупрессанты L04AD Ингибиторы кальциневрина L04AD01 Циклоспорин |
|
Фармакодинамика. циклоспорин (циклоспорин а) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входит 11 аминокислот. это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.
Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применяли как у положительных по вирусу гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Выраженный благоприятный эффект циклоспорина доказан у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом и нефротическим синдромом — состояниями, в основе которых могут лежать иммунологические механизмы.
Исследования на животных показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина-2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов.
Фармакокинетика. Сандиммун Неорал — усовершенствованная лекарственная форма действующего вещества циклоспорина. Сандиммун Неорал — это преконцентрированный препарат циклоспорина, который подвергается процессу микроэмульсификации в присутствии воды, образуя форму напитка или форму жидкости для введения в ЖКТ. Сандиммун Неорал снижает уровень вариабельности фармакокинетических показателей у одного пациента, обеспечивая более стабильный профиль всасывания и меньшее влияние одновременно принятой пищи и присутствия желчи. В ходе фармакокинетических и клинических исследований доказано, что взаимосвязь между минимальным уровнем концентрации (Cmin) и общей экспозицией (AUC) значительно прочнее при применении препарата Сандиммун Неорал, чем при приеме препарата Сандиммун. Таким образом, Сандиммун Неорал обеспечивает большую прогнозируемость и непрерывность экспозиции циклоспорина.
Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препаратов Сандиммун мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун р-р оральный на применение препарата Сандиммун Неорал в соотношении доз 1:1, Cmin в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона Cmin. По сравнению с пероральным приемом препарата Сандиммун (при применении которого Cmax в крови достигается в течение 1–6 ч) препарат Сандиммун Неорал быстро всасывается (вследствие чего среднее значение tmax меньше на 1 ч, а среднее значение Cmax — выше на 59%) и демонстрирует биодоступность в среднем выше на 29%. В ходе клинических исследований с участием пациентов с трансплантатами почки, находящихся на поддерживающем лечении, отмечена выраженная корреляция (r2) между Cmin и экспозицией (AUC) (0,8).
Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве. В крови 33–47% препарата находится в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. В плазме крови около 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.
Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Единого основного метаболического пути нет. Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы — с мочой, из них 0,1% дозы — с мочой в неизмененном виде.
Отмечается высокая вариабельность данных по конечному T½ циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный T½ находится в диапазоне от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
Показания при трансплантации
Трансплантация солидных органов. Предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочных аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легкого и поджелудочной железы.
Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессанты.
Трансплантация костного мозга. Предупреждение отторжения трансплантата.
Профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит. Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение неэффективно или неприемлемо.
Увеит при заболевании Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром. Идиопатический стероидзависимый или стероидрезистентный нефротический синдром (ассоциированный с неблагоприятными прогностическими факторами) вследствие минимальных изменений при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит у взрослых и детей.
Индукция или поддержание ремиссии.
Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикоидами, что делает возможной их отмену.
Ревматоидный артрит. Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита, когда стандартная пролонгированная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.
Псориаз. Тяжелые формы псориаза, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.
Атопический дерматит. Кратковременное лечение (8 нед) тяжелых форм атопического дерматита, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.
После начала лечения препаратом сандиммун неорал, учитывая разную биодоступность различных лекарственных форм циклоспорина для перорального применения, пациентов не следует переводить на любые другие пероральные лекарственные формы циклоспорина, не обеспечив надлежащего мониторинга концентраций циклоспорина в крови, уровня креатинина в плазме крови и ад. это не касается лекарственных форм препарата сандиммун неорал мягкие желатиновые капсулы и сандиммун неорал р-р оральный, поскольку эти две формы являются биоэквивалентными.
С учетом отличий в биодоступности различных пероральных лекарственных форм циклоспорина важно, чтобы врачи, фармацевты и пациенты знали, что замена препарата Сандиммун Неорал на любую другую лекарственную форму циклоспорина для перорального применения не рекомендуется, поскольку это может привести к изменениям концентрации циклоспорина в крови. Из этих соображений лучше осуществлять назначения в пределах одной торговой марки.
Показания при трансплантации
Трансплантация органов
Начальная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема и применена максимум за 12 ч до трансплантации. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут (в 2 приема).
Сандиммун Неорал можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами — кортикостероидами, а также в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например дозу 3–6 мг/кг/сут внутрь, распределенную на 2 приема). Для мониторинга минимального уровня лучше исследовать цельную кровь с помощью специфической методики анализа. Целевые Cmin колеблются в зависимости от типа органа, времени, прошедшего после трансплантации, и иммуносупрессивного режима.
Применение препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий рекомендуется только у тех пациентов с трансплантатами органов, которые не способны принимать препарат Сандиммун Неорал внутрь (например сразу после операции), или для пациентов с нарушением всасывания пероральных лекарственных форм, например во время эпизодов желудочно-кишечных расстройств. Однако рекомендуется переводить пациентов на терапию препаратом Сандиммун Неорал сразу, как только это позволит их состояние (см. информацию о препарате/короткую характеристику препарата Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).
Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»
Препарату Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий обычно отдают предпочтение в начале терапии, хотя могут применять и препараты Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун Неорал р-р оральный (см. информацию о препарате/короткую характеристику препарата Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).
Поддерживающая доза составляет 12,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, и должна быть применена в течение 3–6 (преимущественно 6) мес. Дозу постепенно снижают до нулевой. В некоторых случаях может быть невозможно отменить Сандиммун Неорал, пока не пройдет год с момента трансплантации костного мозга.
При наличии заболеваний ЖКТ, которые приводят к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для в/в инфузии Сандиммун.
Если препарат Сандиммун Неорал применяют в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг/сут в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.
Показания, не связанные с трансплантацией
Псориаз
С учетом вариабельности этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема; если через 1 мес лечения не отмечено улучшения, дозу постепенно повышают максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 нед ежедневного приема 5 мг/кг/сут не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима со следующими рекомендациями по безопасности. Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, является оправданной.
Для поддерживающей терапии минимальную эффективную дозу следует подбирать индивидуально, она не должна превышать 5 мг/кг/сут в 2 распределенных дозах. Доступны некоторые клинические данные, подтверждающие возможность отмены лечения препаратом Сандиммун Неорал после достижения удовлетворительного ответа и возобновления терапии с применением его в предыдущей эффективной дозе в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться непрерывная терапия.
Атопический дерматит
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 2,5–5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, максимально — 8 нед.
Если через 2 нед реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро повысть до максимальной 5 мг/кг. Если на фоне приема начальной дозы 2,5 мг/кг/сут достаточного начального ответа не удается достигнуть в течение 2 нед, дозу можно быстро повысить максимум до 5 мг/кг/сут. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут в 2 приема.
Ревматоидный артрит
Рекомендуется начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал в течение 12-недельного периода. На протяжении первых 6 нед лечения рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/кг/сут внутрь, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно повысить, если позволяет переносимость, но не более чем до 4 мг/кг/сут. Сандиммун Неорал нужно отменить, если после 3 мес лечения не отмечено улучшения состояния пациента при применении максимальной разрешенной или переносимой дозы.
Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально, в зависимости от переносимости. Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с кортикостероидами в низких дозах. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между циклоспорином и НПВП, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Данные о долгосрочном применении циклоспорина для лечения ревматоидного артрита в настоящее время ограничены. Таким образом, рекомендуется осуществлять повторное обследование пациентов после 6 мес поддерживающей терапии и продолжать ее исключительно при условии, что польза от лечения превышает риски.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделенная на 2 приема, при условии что, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.
При очаговом сегментарном гломерулосклерозе может быть полезной комбинация препарата Сандиммун Неорал и кортикостероидов в низких дозах.
Препарат Сандиммун Неорал необходимо отменить, если эффект отсутствует в течение 3 мес применения при лечении гломерулонефрита с минимальными изменениями и очагового сегментарного гломерулосклероза или 6 мес — по поводу мембранозного гломерулонефрита.
Для поддерживающего лечения максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг/кг/сут внутрь для взрослых или 6 мг/кг/сут внутрь для детей. Дозы следует постепенно индивидуально снизить в зависимости от показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (в первую очередь креатинин плазмы крови) до самого низкого эффективного уровня. Данные о применении циклоспорина для долгосрочного лечения нефротического синдрома ограничены. Однако в ходе клинических исследований пациенты получали лечение в течение 1–2 лет. Долгосрочное лечение можно применить, если отмечено значительное уменьшение протеинурии при сохранении нормального клиренса креатинина и при условии обеспечения адекватных мер предосторожности.
Перевод пациентов с трансплантатами с приема препарата Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием препарата Сандиммун Неорал
Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм препарата Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой препарата Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при применении препарата Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно, а взаимосвязь между Cmin и экспозицией значительно теснее, чем при применении препарата Сандиммун.
При переводе пациентов с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал рекомендуется начальный перерасчет дозы в соотношении 1 мг:1 мг с последующим титрованием дозы в случае необходимости. Доступные данные подтверждают, что после такого перерасчета в соотношении 1 мг:1 мг достигаются сравнимые Cmin циклоспорина в цельной крови, благодаря чему поддерживается достаточная иммуносупрессия. У многих пациентов могут быть отмечены высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшой части пациентов при переводе с препарата Сандиммун на Сандиммун Неорал могут возникать головная боль и парестезии, связанные, как полагают, с увеличением экспозиции циклоспорина. Однако других побочных явлений, включая нарушение функции почек, обусловленных такими изменениями фармакокинетических показателей на фоне длительного лечения, не зарегистрировано. У небольшой доли пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит в основном от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из препарата Сандиммун, принимаемого ранее. У таких пациентов следует прибегнуть к снижению дозы, чтобы достичь надлежащего диапазона Cmin.
Данные долгосрочного клинического наблюдения пациентов с трансплантатами почки показали, что у значительной части участников, которые сначала принимали Сандиммун, поддерживающая терапия препаратом Сандиммун Неорал может продолжаться с применением тех же доз, что и при приеме препарата Сандиммун.
Всех пациентов необходимо наблюдать согласно нижеприведенным рекомендациям.
1. До перевода (то есть на фоне приема препарата Сандиммун). Определение Cmin циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.
2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу препарата Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для перорального применения (то есть в соотношении 1 мг:1 мг).
3. Дни 4–7-й после перевода. Контрольный визит к врачу для определения Cmin циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.
4. Следующий контроль. В зависимости от данных обследования, проведенного на 4–7-й день, может возникнуть потребность в назначении следующих визитов к врачу (например на 2-ю и 4-ю неделю) в течение первых 12 нед после перевода пациента на Сандиммун Неорал. Во время визитов к врачу необходимо определять Cmin циклоспорина, уровень креатинина в плазме крови и АД и в зависимости от этих показателей проводить соответствующую коррекцию дозы.
Перевод пациентов без трансплантатов (то есть с псориазом, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом, нефротическим синдромом) с приема препарата Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием препарата Сандиммун Неорал
Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм препарата Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой препарата Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при применении препарата Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно.
После перевода с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал в эквивалентных дозах могут наблюдаться высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и увеличение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит в основном от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из препарата Сандиммун, принимаемого ранее. Поэтому необходимо оценить клиническое состояние каждого пациента до начала терапии препаратом Сандиммун Неорал.
Если хоть малейшая потеря эффекта может вызвать существенный риск для пациента (например при ревматоидном артрите), рекомендуется перерасчет дозы в соотношении 1 мг:1 мг при переводе больного с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал. Другим пациентам рекомендуется сначала назначить препарат Сандиммун Неорал в низкой начальной дозе с соответствующим ее титрованием в зависимости от клинического ответа, уровня креатинина в плазме крови и АД.
У всех пациентов, которые осуществляют переход с пересчетом дозы в соотношении 1 мг:1 мг, требуется мониторинг согласно нижеприведенными рекомендациями.
1. До перевода (то есть на фоне приема препарата Сандиммун). Определение уровня креатинина в плазме крови и АД.
2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу препарата Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для преорального применения (то есть в соотношении 1 мг:1 мг).
3. Неделя 2-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
4. Неделя 4-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
5. Неделя 8-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
6. Неделя 12-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.
Если, по данным нескольких определений, уровень креатинина в плазме крови повышается более чем на 30% относительно уровня до начала лечения препаратом Сандиммун, дозу препарата Сандиммун Неорал следует снизить.
Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую
Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови и обеспечивать уровень, зарегистрированный до перехода.
Применение
Общую суточную дозу препарата Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы необходимо всегда распределять на 2 приема. Сандимун Неорал мягкие желатиновые капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целиком, не разжевывая. Учитывая возможность взаимодействия с системой Р450-зависимых ферментов, не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок в течение 1 ч до приема препарата.
Применение при лечении детей. Отсутствуют доступные данные о применении препарата Сандиммун Неорал при лечении новорожденных. Однако реципиенты трансплантатов, начиная с 3-месячного возраста, принимали циклоспорин в рекомендуемой дозе, при этом особых проблем не возникало, хотя при применении доз, превышающих верхнюю границу рекомендуемого диапазона, у детей отмечали более выраженную склонность к развитию задержки жидкости, судорог и АГ. Эти явления проходят после снижения дозы.
Применение при лечении пациентов пожилого возраста. Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов пожилого возраста ограничен. Однако сообщений об особых проблемах, возникавших после приема циклоспорина в рекомендуемой дозе, не поступало. Факторы, которые иногда являются связанными с возрастом, в частности нарушение функции почек, делают необходимым тщательное наблюдение и могут вызвать потребность в коррекции дозы.
При проведении клинических исследований применения циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов, возраст которых составлял 65 лет или больше, достигла 17,5%. После 3–4 мес терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической АГ и повышению уровня креатинина в плазме крови, который превышает базовые значения на ≥50%.
Клинические исследования препарата Сандиммун Неорал среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников в возрасте ≥65 лет для того, чтобы сделать выводы о разнице их ответа от ответа участников молодого возраста. В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.
Повышенная чувствительность к циклоспорину или любым вспомогательным веществам препарата.
Препарат противопоказан:
– пациентам с псориазом и атопическим дерматитом с нарушением функции почек с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или со злокачественными новообразованиями любого типа, кроме тех, которые поражают кожу;
– пациентам с ревматоидным артритом с нарушением функции почек, неконтролируемой АГ, некотролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа;
– пациентам с нефротическим синдромом с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа.
Одновременное применение такролимуса.
Одновременное применение розувастатина.
Сандиммун Неорал не следует применять для лечения ревматоидного артрита у пациентов в возрасте до 18 лет.
Много побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. у больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечают чаще, и они обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.
Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно возникновение генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, отмечавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.
В длительном постмаркетинговом исследовании у пациентов с трансплантатами солидных органов зафиксированы следующие наиболее серьезные побочные реакции: очень часто — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция; часто — сепсис, герпетическая и кандидозная инфекции.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с возрастанием интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут приводить к летальному исходу.
В длительном постмаркетинговом исследовании отмечены такие побочные реакции: часто — папилломы кожи, базально-клеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания; нечасто — себорейный кератоз, меланома, плоскоклеточная карцинома.
Нежелательные эффекты приведены согласно частоте возникновения (начиная с отмечаемых наиболее часто) и определяются как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000), частота неизвестна, включая отдельные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения; нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром; частота неизвестна — тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезия; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии; частота неизвестна — энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ; часто — приливы.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва; редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени, гепатотоксичность; частота неизвестна — желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда — с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергические высыпания.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; редко — мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость; нечасто — отеки, увеличение массы тела.
Другие нежелательные побочные реакции по данным пострегистрационного наблюдения
Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве случаях речь шла о пациентах, у которых были значимые сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.
У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний препарата Сандиммун Неорал и в пострегистрационный период. Информировали о нарушении ионного гемостаза, таком как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия, которые в основном возникают в течение первого месяца лечения. В некоторых случаях сообщали о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.
Сандиммун неорал должен назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить выполнение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль ад, лабораторные исследования). пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие сандиммун неорал, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.
Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.
Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.
Учитывая потенциальный риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентам, принимающим Сандиммун Неорал, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не применять одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Как и в случае приема других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, нередко с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, которые получают циклоспорин, выявлена активация латентной инфекции полиомавируса, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), — в частности БК (бацилла Коха)-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией с ухудшением функции почек или неврологическим симптомом. Сообщали о серьезных и/или летальных случаях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов, которые нуждаются в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандиммун Неорал частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней плазменного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой.
Сандиммун Неорал также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина в плазме крови, которое имеет обратимый характер, иногда — повышение уровня ферментов печени. Имеются запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались лиц со значимыми сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек, при необходимости снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы. Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Уровень циклоспорина в крови лучше определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно применять и высокоэффективную жидкостную хроматографию (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме или сыворотке крови нужно применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью или только специфических моноклональных антител, или параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови является лишь одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации к лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.
Во время терапии препаратом Сандиммун Неорал необходимо регулярно контролировать АД. Если выявлена АГ, следует провести соответствующее лечение для снижения АД.
Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандиммун Неорал, связанные с незначительным повышением уровня липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровень липидов необходимо измерять до и через месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если необходимо, дозу препарата снижают.
При приеме циклоспорина существует риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначают циклоспорин в сочетании с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или лекарственными средствами, содержащими калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.
Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В перитрансплантационный период рекомендуется контролировать уровень магния в плазме крови, прежде всего — если отмечены неврологические симптомы. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния. Лечение больных с гиперурикемией следует проводить с осторожностью.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также рекомендуется избегать применения живых аттенуированных вакцин.
Осторожность необходима при одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина. Циклоспорин может повышать концентрации в крови одновременно введенных лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина (Pgp), таких как алискирен.
Циклоспорин может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациентов, у которых присутствуют признаки повышения внутричерепного давления, необходимо обследовать и в случае установления диагноза доброкачественной внутричерепной гипертензии отменить циклоспорин, учитывая возможный риск перманентной потери зрения. Сандиммун Неорал содержит гидрогенизированное касторовое масло полиоксил 40, что может привести к желудочным расстройствам и диарее.
Пероральные лекарственные формы препарата Сандиммун Неорал содержат около 12% (об.) этанола. Доза 500 мг препарата Сандиммун Неорал содержит 500 мг этанола, что является эквивалентом приблизительно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может повредить пациентам с алкогольной зависимостью. Также этот факт следует учитываться при лечении беременных или кормящих грудью женщин, пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией, а также при применении препарата у детей.
Существуют различия в биодоступности между различными пероральными лекарственными формами циклоспорина, однако препарат Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы является биоэквивалентным препарату Сандиммун Неорал р-р оральный.
Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях
Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой АГ, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.
Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, необходимо проводить частые оценки почечной функции, а если уровень креатинина в плазме крови остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, следует снизить дозу препарата Сандиммун Неорал на 25–50%. Пациентам с нарушением функции почек на исходном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг/сут и осуществлять очень тщательный мониторинг.
У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандиммун Неорал почечной дисфункции из-за изменения функции почек, вызванной собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандиммун Неорал структурные изменения в почках происходят без повышения уровня креатинина в плазме крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почки у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандиммун Неорал длилась более 1 года.
Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).
При терапии препаратом Сандиммун Неорал у пациентов с нефротическим синдромом требуется тщательный мониторинг функции почек и последующее наблюдение. Сандиммун Неорал следует применять исключительно при условии наличия необходимой экспертизы и адекватного оборудования, лабораторных и вспомогательных медицинских ресурсов.
Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, необходимо достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее 2 исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и 1 раз в месяц в дальнейшем. После 6 мес терапии уровень креатинина в плазме рекомендуется определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Сандиммун Неорал или после начала одновременного лечения НПВП или повышении их доз. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между циклоспорином и НПВП может вызвать нежелательное воздействие на функцию почек, следует соблюдать осторожность, продолжая терапию НПВП.
Если уровень креатинина в плазме крови остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу препарата Сандиммун Неорал следует снизить. Если уровень креатинина в плазме повышается более чем на 50%, снижение дозы на 50% является обязательным. Эти рекомендации являются применимыми, даже если уровень креатинина остается в пределах нормального диапазона. Если снижение дозы не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 мес, лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить.
Отмена препарата также может потребоваться, если АГ, возникшая на фоне терапии препаратом Сандиммун Неорал, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.
Комбинацию НПВП и циклоспорина следует применять у пациентов с ревматоидным артритом с осторожностью и при особо тщательном мониторинге функции почек, как это описано выше.
Поскольку гепатотоксичность является потенциальным побочным эффектом НПВП, рекомендуется регулярный мониторинг функции печени, если препарат Сандиммун Неорал назначают пациентам с ревматоидным артритом одновременно с этими лекарственными средствами.
При применении терапии циклоспорином у пациентов с ревматоидным артритом требуется тщательный мониторинг и последующее наблюдение. Сандиммун Неорал следует применять исключительно при условии наличия необходимой экспертизы и адекватного оборудования, лабораторных и вспомогательных медицинских ресурсов.
У пациентов с ревматоидным артритом отмечают повышенную частоту возникновения злокачественных опухолей по сравнению с общей популяцией. Применение болезнь-модифицирующих препаратов дополнительно повышает риск развития злокачественных новообразований. Повышение частоты возникновения рака вследствие применения циклоспорина при лечении ревматоидного артрита по сравнению с применением других болезнь-модифицирующих препаратов не доказано. Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств (в том числе циклоспорина), следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных нарушений. Особой осторожности требует применение препарата Сандиммун Неорал в комбинации с метотрексатом.
Дополнительные меры предосторожности при псориазе
Перед началом терапии следует провести тщательный дерматологический и физикальный медицинский осмотр, включая определение АД и функции почек не менее 2 раз, чтобы точно оценить исходное состояние больного.
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, необходимо достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее двух исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии.
В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, обследование следует проводить с месячным интервалом. Если уровень креатинина в плазме крови повышается и остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу препарата Сандиммун Неорал следует снизить на 25–50%. Эти рекомендации являются применимыми, даже если показатели креатинина остаются в пределах нормального диапазона. Если снижение дозы не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 мес, лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить.
Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал также рекомендуется, если АГ, возникшую на фоне лечения препаратом Сандиммун Неорал, не удается контролировать с помощью соответствующих лекарственных средств.
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при особо тщательном мониторинге функции почек. Существует ограниченный опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей с псориазом. Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в частности кожи) у пациентов с псориазом, получавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подобные злокачественным или предраковым изменениям, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандиммун Неорал. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандиммун Неорал только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.
У некоторых пациентов с псориазом, получавших препарат Сандиммун Неорал, возникали лимфопролиферативные нарушения. Они исчезали после быстрой отмены препарата.
Пациенты, которые принимают препарат Сандиммун Неорал, не должны одновременно применять облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.
Лечение препаратом Сандиммун Неорал и мониторинг следует проводить под наблюдением дерматолога, который имеет опыт лечения тяжелых заболеваний кожи.
Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите
Перед началом терапии следует провести тщательный дерматологический и физикальный медицинский осмотр, включая определение АД и функции почек не менее 2 раз, чтобы точно оценить исходное состояние больного.
Поскольку Сандиммун Неорал может влиять на функцию почек, необходимо достоверно определить исходный уровень креатинина в плазме крови по результатам не менее двух исследований до начала лечения и осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии.
В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, обследование следует проводить с месячным интервалом. Если уровень креатинина в плазме крови повышается и остается повышенным более чем на 30% относительно исходного уровня, по результатам более чем одного исследования, дозу препарата Сандиммун Неорал следует снизить на 25–50%. Эти рекомендации являются применимыми, даже если показатели остаются в пределах нормального диапазона. Если снижение дозы не обеспечивает успешного снижения уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение препаратом Сандиммун Неорал следует прекратить. Прекращение терапии препаратом Сандиммун Неорал также рекомендуется, если АГ, возникшую на фоне лечения им, не удается контролировать с помощью соответствующих лекарственных средств.
Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у детей с атопическим дерматитом ограничен.
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при особо тщательном мониторинге функции почек.
Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем улучшении течения заболевания.
При лимфаденопатии, которую выявляют на фоне лечения циклоспорином, требуется регулярный мониторинг.
Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на снижение активности заболевания, необходимо провести биопсию как меру предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы. Перед тем как начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал, следует дать больному излечиться от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но при такой инфекции не обязательно требуется отмена препарата, если она возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).
Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Сандиммун Неорал, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать приема внутрь эритромицина, который, как известно, обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, или при отсутствии альтернативы рекомендуется тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.
Пациенты, которые принимают препарат Сандиммун Неорал, не должны одновременно применять облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.
Лечение препаратом Сандиммун Неорал и мониторинг следует проводить под наблюдением дерматолога, который имеет опыт лечения тяжелых заболеваний кожи.
Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях
За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандиммун Неорал отсутствует; его применение у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.
Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у беременных ограничен. У беременных, применяющих иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (37 нед).
Проведено ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero. У них отмечена нормальная функция почек и АД.
Однако среди беременных не проводили исследований, контролируемых надлежащим образом. Поэтому Сандиммун Неорал не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, применяющие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.
Дети. Отсутствуют доступные данные о применении препарата Сандиммун Неорал при лечении новорожденных. Однако реципиенты трансплантатов, начиная с 3-месячного возраста, принимали циклоспорин в рекомендуемой дозе, при этом особых проблем не возникало, хотя при применении в дозах, превышающих верхнюю границу рекомендуемого диапазона, у детей отмечали более выраженную склонность к развитию задержки жидкости, судорог и АГ. Эти явления проходят после снижения дозы.
За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандиммун Неорал отсутствует; его применение у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные о влиянии препарата Сандиммун Неорал на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствуют.
Пищевые взаимодействия. при одновременном применении грейпфрутового сока отмечено повышение биодоступности циклоспорина.
Лекарственные взаимодействия. Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.
Как известно, ряд препаратов повышает или снижает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP 3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP 3A4 и конечным переносчиком Pgp для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP 3A4 или Pgp.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина. Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин в/в; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина. Антибиотики-макролиды (например эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, амиодарон, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.
Другие значимые лекарственные взаимодействия. Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, проявляющими нефротоксическое синергическое действие, например с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат.
Следует избегать сочетанного применения такролимуса, поскольку это повышает риск развития нефротоксичности.
Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина AUC лерканидипина увеличивается втрое, AUC циклоспорина — на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.
Циклоспорин — мощный ингибитор Pgp, который может вызвать повышение плазменных концентраций одновременно принимаемых лекарственных средств, являющихся субстратами Pgp, таких как алискирен. После одновременного введения циклоспорина и алискирена отмечено повышение Cmax алискирена примерно в 2,5 раза и AUC — примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Рекомендуется осторожность при одновременном назначении циклоспорина и алискирена.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному повышению биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что это повышение вызвано снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП с низким эффектом первого прохождения (например ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с повышением их биодоступности.
Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида.
У пациентов, получавших дигоксин, отмечали серьезную интоксикацию препаратами наперстянки в течение нескольких дней, когда начали лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности дигоксина или колхицина и снизить дозу или отменить препарат.
При применении циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и в редких случаях — флувастатин, при проведении постмаркетинговых исследований и согласно данным литературы сообщали о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином доза этих статинов должна быть снижена в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.
Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.
Повышение плазменного креатинина выявлено в исследованиях при сочетанном применении эверолимуса или сиролимуса и циклоспорина в полных дозах в форме микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно повышает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.
С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови.
При одновременном применении с бозентаном циклоспорин повышает уровень бозентана в плазме крови.
Циклоспорин также может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым повышая риск возникновения гипогликемии.
Рекомендации. Если одновременного применения препаратов с известным взаимодействием с циклоспорином нельзя избежать, необходимо придерживаться нижеприведенных рекомендаций.
Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности уровня креатинина в плазме крови) у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать синергическую нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения следует снизить дозу другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.
Получены отдельные сообщения о том, что у реципиентов трансплантата отмечают нарушение функции почек, которое носит обратимый характер (связано с повышением уровня креатинина в плазме крови) и возникает после одновременного применения фибратов (например безафибрата, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию.
Препараты, которые, как известно, снижают или повышают биодоступность циклоспорина. У реципиентов, перенесших трансплантацию, следует часто определять уровень циклоспорина в крови, в частности в начале и конце лечения другими препаратами, в случае необходимости дозу Сандиммуна Неорала следует корректировать.
При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнем препарата в крови и клиническими эффектами продемонстрирована менее четко. При одновременном применении препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, более важное значение могут иметь регулярный контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением побочных эффектов циклоспорина, чем определение уровня циклоспорина в плазме крови.
Нифедипин. Следует избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых ранее при лечении циклоспорином развилась гиперплазия десен.
НПВП. Пациенты, применяющие НПВП с высоким эффектом первого прохождения (например диклофенак), должны принимать эти препараты в более низких дозах, чем больные, не применяющие Сандиммун Неорал. При одновременном приеме диклофенака и циклоспорина дозу диклофенака следует снизить примерно в 2 раза.
Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Если любой из этих препаратов применяют одновременно с препаратом Сандиммун Неорал, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.
Ld50 циклоспорина при приеме внутрь составляет 2,329 мг/кг у мышей, 1,480 мг/кг — у крыс и 1000 мг/кг — у кроликов. ld50 циклоспорина при в/в применении составляет 148 мг/кг — у мышей, 104 мг/кг — у крыс и 46 мг/кг — у кроликов.
Симптомы. Данные об острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием дозы, превышающей 10 г (около 150 мг/кг), приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов — к относительно более выраженным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.
Лечение. Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и промыть желудок. Могут быть отмечены признаки нефротоксичности, которые должны исчезнуть после отмены препарата. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля. Сообщалось об АГ и судорогах у некоторых пациентов, которые принимали циклоспорин в дозах, которые выходили за пределы рекомендуемого диапазона, а также у пациентов с высокой Cmin циклоспорина в крови. Следовательно, можно ожидать, что эти явления будут возникать при передозировке.
При температуре не выше 25 °с. жидкость в капсулах содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре; при температуре ниже 20 °с препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °с. однако может остаться незначительное количество хлопьев или небольшой осадок. эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Сандиммун Неорал капс. мягк. 100мг №50 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Полными аналогами Сандиммун Неорал капс. мягк. 100мг №50 являются:
Упаковка / 50 шт.
Склад:
діюча речовина: ciclosporin;
1 капсула містить 10 або 25, або 50, або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;
допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; моно- та ди-тригліцериди кукурудзяної олії; етанол безводний; пропіленгліколь; α-токоферол;
оболонка капсул: желатин, пропіленгліколь, гліцерин (85 %), залишкові розчинники, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) – тільки для капсул 25 мг та 100 мг;
чорнило червоне харчове: кислота кармінова (Е 120), алюмінію хлорид гексагідрат, натрію гідроксид, пропіленгліколь, гіпромелоза, спирт ізопропіловий, вода очищена.
Лікарська форма. Капсули м’які.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули 10 мг – овальні м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 10;
капсули 25 мг – овальні м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 25 mg;
капсули 50 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 50 mg;
капсули 100 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 100 mg.
Вміст капсул:
прозора, від жовтого до блідо-жовтого кольору або від коричнювато-жовтого до блідого коричнювато-жовтого кольору рідина.
Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть тверднути при низькій температурі. Желеподібні утворення можуть спостерігатися при температурі нижче 20 °С, які зникають при температурах вище 30 °С. Незначні пластівці або легкий осад можуть ще спостерігатися. Це не впливає на якість капсул.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. Циклоспорин.
Код АТХ L04A D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легень.
Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G або на ранній G1 фазі клітинного циклу, інгібує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну та оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків. Таким чином, пацієнти, які приймають циклоспорин після трансплантації, менш схильні до інфекційних захворювань, ніж ті, хто приймає інші імуносупресивні препарати.
Проведено успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики і лікування відторгнення трансплантата та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як позитивним на вірус гепатиту С (HVC), так і HVC-негативним реципієнтам трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, що мали встановлену або можливу аутоімунну природу.
Сандімун Неорал® є преконцентратом мікроемульсії; справжня мікроемульсія, що утворюється відразу після контакту розчину з водою (у вигляді напоїв або шлункового соку), зменшує змінність фармакокінетичних параметрів; забезпечується лінійна залежність між дозою та експозицією циклоспорину.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал® пікова концентрація циклоспорину у крові досягається через 1–2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал® становить 20–50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та Cmax приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та Cmax становить приблизно 10–20 %. При застосуванні препарату Сандімун Неорал® значення Cmax зростають приблизно на 59 %, а біодоступність збільшується приблизно на 29 % порівняно з відповідними показниками при застосуванні препарату Сандімун. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м’яких желатинових капсул, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1:1 мінімальні концентрації у цільній крові є порівнянними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Цей лікарський засіб порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.
Розподіл
Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові 33–47 % препарату знаходиться у плазмі крові, 4–9 % – у лімфоцитах, 5–12 % – у гранулоцитах та 41–58 % – в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.
Біотрансформація
Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основними шляхами метаболізму є моно-, дигідроксилювання та N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру початкової сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).
Виведення
Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.
Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
У дослідженні з участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.
Пацієнти з порушенням функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки можливе дво- або триразове підвищення експозиції циклоспорину. У дослідженні з участю пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4–11 годинами у здорових добровольців.
Діти
Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок віком 3–16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після внутрішньовенного введення Сандімуну становив 10,6 ± 3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні з участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок віком 2–16 років кліренс циклоспорину становив 9,8–15,5 мл/хв/кг. У 9 пацієнтів після трансплантації печінки віком 0,65–6 років кліренс становив 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал® та Сандімун у дітей подібні до відмінностей, що спостерігалися у дорослих.
Клінічні характеристики.
Показання.
Показання при трансплантаціях
Трансплантація солідних органів:
- запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;
- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.
Трансплантація кісткового мозку:
- запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;
- запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».
Показання, не пов’язані з трансплантацією
Ендогенний увеїт:
- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;
- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.
Нефротичний синдром:
- стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит.
Індукція або підтримання ремісії:
- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.
Ревматоїдний артрит:
- лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.
Псоріаз:
- тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Атопічний дерматит:
- лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний) через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.
Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), підвищення концентрації у плазмі крові яких пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.
Також можливі такі протипоказання:
- Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне лікування із застосуванням доз не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.
- Недостатньо контрольована гіпертензія.
- Недостатньо контрольована інфекція.
Наявність в анамнезі відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого виду, за винятком передракового стану або злоякісних уражень шкіри після лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Харчові взаємодії
При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.
Лікарські взаємодії
Нижче зазначено препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.
Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.
Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину Часті визначення рівня циклоспорину в крові слід проводити у реципієнтів трансплантатів, особливо на початку та в кінці лікування іншим препаратом, а дозування препарату Сандімун Неорал® слід коригувати у разі необхідності.
У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.
Препарати, що знижують концентрації циклоспорину
Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.
Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно, рифампіцин, октреотид, орлістат, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.
Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3–5 разів.
Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.
Препарати, що збільшують концентрації циклоспорину
Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.
Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4–7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.
Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.
Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2–3 рази.
Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.
Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Така взаємодія можлива через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення цього лікарського засобу (близько 50 діб).
Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.
Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.
Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax цього лікарського засобу приблизно на 20 %.
Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності
Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), нестероїдні протизапальні препарати (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат, такролімус.
Рекомендації
Якщо спільного прийому лікарських засобів, про які повідомляється, що вони взаємодіють із препаратом Сандімун Неорал®, неможливо уникнути, слід дотримуватися таких основних рекомендацій:
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.
У реципієнтів трансплантатів спостерігалися поодинокі випадки значної, але оборотної ниркової дисфункції (із відповідним збільшенням креатиніну в сироватці крові) після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому ниркову функцію потрібно ретельно контролювати у таких пацієнтів. У разі значної ниркової дисфункції сумісне застосування препаратів слід відмінити.
Слід уникати супутнього застосування такролімусу через підвищення ризику розвитку нефротоксичності та фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.
Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби
Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), етопозиду, аліскірену, бозентану та дабігатрану.
Сильна інтоксикація наперстянкою спостерігалася протягом кількох днів після початку терапії циклоспорином у деяких пацієнтів, які отримували дигоксин. Повідомлялося про потенціал циклоспорину посилювати токсичні ефекти колхіцину, такі як міопатія та нейропатія, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією.
У медичних публікаціях та постмаркетингових дослідженнях описано випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз, у пацієнтів, що приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідких випадках). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу вказаних статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.
Одночасне застосування ніфедипіну з циклоспорином може призвести до збільшення частоти гіперплазії ясен порівняно з такою у разі прийому тільки циклоспорину.
Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.
Перевагу слід віддати антигіпертензивному засобу, який не має фармакокінетичних взаємодій з циклоспорином.
Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін.
Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp. Дабігатран має вузький терапевтичний індекс, а підвищення концентрації в плазмі крові супроводжується підвищеним ризиком кровотечі.
Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.
Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.
З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.
Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.
Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям на 35 % знижує експозицію циклоспорину, при цьому експозиція бозентану збільшується приблизно в 2 рази. Тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.
Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).
В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.
Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Якщо будь-який із цих лікарських засобів призначається одночасно з препаратом Сандімун Неорал®, необхідний ретельний клінічний моніторинг, щоб здійснити раннє виявлення токсичних ефектів та подальше зменшення дози або відміни препарату.
Взаємодія лікарських препаратів частіше спостерігається у пацієнтів літнього віку.
Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.
Діти
Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Сандімун Неорал® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал®, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, що забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.
Всмоктування інгібіторів кальциневрину може порушуватись у пацієнтів з цистичним фіброзом.
Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Необхідно проводити регулярні обстеження пацієнтів, які тривалий час отримують Сандімун Неорал®, для забезпечення ранньої діагностики. Лікування необхідно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.
Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.
З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння без належного захисту і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.
Інфекції
Як і у разі застосування інших імуносупресантів застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії. Слід зменшити загальну імуносупресію у пацієнтів з PVAN або PML, але знижена імуносупресія також може поставити під загрозу трансплантат.
Токсичний вплив на нирки
Протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями та з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.
Гепатотоксичність
Сандімун Неорал® також може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.
Пацієнти літнього віку (від 65 років)
Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.
Моніторинг рівнів циклоспорину
При застосуванні препарату Сандімун Неорал® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).
У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.
Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.
Моніторинг артеріального тиску
Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну
Підвищення рівнів ліпідів у крові
Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів слід зменшити частку жирів у раціоні та, якщо необхідно, зменшити дозу.
Гіперкаліємія
При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.
Гіпомагніємія
Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.
Гіперурикемія
При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.
Живі атенуйовані вакцини
Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.
Взаємодії
Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника, таких як дабігатран, аліскірен та бозентан. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з такими лікарськими засобами або уникати їх сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити пацієнтам з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти із псоріазом повинні уникати одночасного застосування бета-адреноблокаторів або діуретиків.
Особливі допоміжні речовини
Сандімун Неорал® містить гідрогенізовану рицинову олію «Поліоксил 40», що може спричинити шлункові розлади та діарею.
Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і потребує врахування при лікуванні вагітних та жінок, які годують груддю, пацієнтів із печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.
Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях
Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.
До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.
Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті
Повідомлялося про можливий зв’язок між циклоспорином та неврологічними проявами синдрому Бехчета. Сандімун Неорал® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.
Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі
Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.
У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал® тривала більше 1 року.
Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).
Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті
Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи у разі підвищення їх доз.
Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.
Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.
Додаткові запобіжні заходи при псоріазі
Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.
Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.
Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.
У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.
Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.
Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті
Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.
Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.
Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.
Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.
Перед тим як розпочинати лікування препаратом Сандімун Неорал®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).
Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, а у разі відсутності альтернативи рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.
Пацієнтам, які приймають препарат Сандімун Неорал®, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння без належного захисту, не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.
Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях
За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.
Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (
Була проведена обмежена кількість спостережень за дітьми віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.
Проте за участю вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Сандімун Неорал® не застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал®.
Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал® жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал®, не повинні годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу залежно від важливості застосування останнього для матері.
Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал® на фертильність людини обмежені.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутні.
Спосіб застосування та дози.
Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Якщо прописаний режим дозування неможливо забезпечити за допомогою капсул, зокрема для пацієнтів з низькою масою тіла, рекомендовано застосовувати оральний розчин.
Сандімун Неорал® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів.
Показання при трансплантації
Необхідний регулярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.
Трансплантація солідних органів
Початкова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, яку розподіляють на 2 прийоми і застосовують максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1–2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).
Сандімун Неорал® можна застосовувати у комбінації з іншими імуносупресантами/кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад пероральну дозу 3–6 мг/кг на добу, розподілену на 2 прийоми).
Трансплантація кісткового мозку/ профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна»
На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.
Препарату Сандімун, концентрату для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3–5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.
Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3–6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал® застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5–15 мг/кг на добу за 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.
При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).
У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10–12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.
Показання, не пов’язані з трансплантацією
При застосуванні препарату Сандімун Неорал® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил.
До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. З огляду на те, що Сандімун Неорал® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25–50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо отримані значення потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал®.
Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.
До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг цих показників.
Концентрацію ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується визначати до початку терапії та періодично під час лікування.
Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад у разі, коли препарат Сандімун Неорал® призначають сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).
Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.
Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.
Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.
Терапію препаратом Сандімун Неорал® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватна відповідь на лікування або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.
Ендогенний увеїт
Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально за 2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.
Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, коли неможливий достатній контроль ситуації монотерапією препаратом Сандімун Неорал®, можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад з преднізоном у дозі 0,2–0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.
Необхідно відмінити прийом препарату Сандімун Неорал®, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення.
У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.
Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.
Добову дозу необхідно зменшити на 25–50 %, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більше ніж на 30 % у більше ніж одному вимірюванні, навіть якщо ця концентрація знаходиться в межах норми.
Нефротичний синдром
Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.
При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.
Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом цього періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.
Дози слід підбирати індивідуально, зважаючи на ефективність (протеїнурія) та безпеку, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.
Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.
Ревматоїдний артрит
Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, яку розподіляють на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал® можна продовжувати до 12 тижнів.
Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози залежно від переносимості.
Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).
Сандімун Неорал® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у разі неефективності монотерапії останнім. У такому випадку Сандімун Неорал® призначають у початковій дозі 2,5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.
Псоріаз
Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшують максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом одного місяця щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза несумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.
Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.
Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.
Застосування препарату Сандімун Неорал® необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається більше 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.
Атопічний дерматит
Лікування препаратом Сандімун Неорал® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків віком від 16 років рекомендована доза становить 2,5–5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми.
Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу.
Лікування необхідно припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігається достатнє покращення після одного місяця застосування препарату Сандімун Неорал® у дозі 5 мг/кг/добу.
Наявні на сьогодні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® для довготривалого лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування – не більше 8 тижнів.
Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®
Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуну на Сандімун Неорал® у співвідношенні 1:1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж при застосуванні Сандімуну.
З огляду на те, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися нижчезазначених правил.
У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал® слід розпочинати у такій самій добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через 4–7 діб після переходу на Сандімун Неорал®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.
У разі лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал® слід призначати у такій самій добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу або рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У разі виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.
Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу
Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.
Застосування
М’які желатинові капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи. У разі необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг слід застосовувати препарат у відповідному дозуванні або лікарській формі.
Особливі популяції
Пацієнти з порушенням функції нирок
Всі показання
Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.
Показання, не пов’язані із трансплантацією
Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки можливе приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У разі тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути потреба у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.
Пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки необхідний регулярний моніторинг показників креатиніну в плазмі крові і, якщо можливо, рівнів циклоспорину з корекцією доз у разі потреби.
Пацієнти літнього віку
Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® пацієнтам літнього віку обмежений.
При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3–4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.
Загалом, вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.
Діти.
Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.
За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.
Передозування.
LD50 циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,48 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD50 циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.
Симптоми
Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.
Лікування
В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.
Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти спостерігаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до застосування.
Інфекції та інвазії.
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).
У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.
Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях
Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно з MedDRA. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше): дуже часто (³ 1/10); часто (від ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до (
З боку крові та лімфатичної системи:
часто: лейкопенія;
нечасто: анемія, тромбоцитопенія;
рідко*: тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, мікроангіопатичну гемолітичну анемію, гемолітичний уремічний синдром).
З боку обміну речовин та харчування:
дуже часто: гіперліпідемія;
часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;
рідко: гіперглікемія.
З боку нервової системи:
дуже часто: тремор (10–20 %), головний біль, включаючи мігрень (до 15 %);
часто: парестезія;
нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;
рідко: моторна полінейропатія;
дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.
З боку серцево-судинної системи:
дуже часто: артеріальна гіпертензія (15–40 %);
часто: припливи.
З боку шлунково-кишкового тракту:
дуже часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен;
часто: пептична виразка;
рідко: панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
часто: порушення функції печінки;
невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз; жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
дуже часто: гірсутизм;
часто: висипання, акне;
нечасто: алергічні висипання.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:
часто: м’язові спазми, міалгія;
рідко: м’язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.
З боку нирок та сечовивідних шляхів:
дуже часто: порушення функції нирок.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз:
рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.
Загальні розлади:
часто: підвищена втомлюваність, набряки, пірексія;
нечасто: збільшення маси тіла.
*Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, частота яких невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.
Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження
Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності, у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.
Гостра та хронічна нефротоксичність
У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин, та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Такі повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстаційного застосування препарату Сандімун Неорал®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.
Діти
Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки був подібним до такого у дорослих.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. Капсули 10 мг – по 10 капсул у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.
Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг – по 5 капсул у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
1. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (первинне та вторинне пакування, контроль якості, випуск серії).
2. Новартіс Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH (відповідальний за випуск серії).
3. Лек Фармасьютикалc д.д., виробнича дільниця Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первинне та вторинне пакування, випуск серії).
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8 - 10, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nuernberg, Bayern, 90429, Germany.
3. Трімліні 2Д, Лендава, 9220, Словенія / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
