Фармакодинамика
Дутастерид/тамсулозин является комбинацией двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и гидрохлорида тамсулозина, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочевыделения, снижается риск острой задержки мочи (ГЗС) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.
Дутастерид
Дутастерид ингибирует активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, отвечающим прежде всего за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин ингибирует активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Приблизительно 75% рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.
Тамсулозин
Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых важную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.
Антагонисты α1-адренорецепторов могут уменьшать АД путем снижения общего периферического сопротивления. При исследовании влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения АД.
Фармакокинетика
Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность.
Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак в случае применения после еды наблюдалось 30% снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.
Всасывание
Дутастерид
После перорального применения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его Cmax составляло 1 – 3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60%. Употребление пищи не влияло на биодоступность дутастерида.
Тамсулозин
Тамсулозин всасывается из кишечника и почти полностью биодоступн. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если принимают его в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом дутастерида/тамсулозина в одно и то же время суток после еды. Концентрация тамсулозина в плазме крови является пропорциональной дозе.
После приема однократной дозы тамсулозина после еды Cmax достигается через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя Cmax у пациентов примерно на две трети выше концентрации, которая наблюдается после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление зафиксировано у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у младших пациентов.
Распределение
Дутастерид
Дутастерид обладает большим объемом распределения (300-500 л) и высокой связываемостью с белками плазмы крови (> 99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% через 3 месяца.
Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), которая составляет примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения дозы 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5%.
Тамсулозин
У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения небольшой (примерно 0,21/кг).
Метаболизм
Дутастерид
Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.
После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4% (среднее значение – 5,4%) введенной дозы дутастерида выделяется в кал в неизмененном виде. Остальные выделяются в кал в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39%, 21%, 7% и 7% каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5% каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).
Тамсулозин
Энантиомерная биоконверсия из гидрохлорида тамсулозина [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется в мочу в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительно участие других изоферментов CYP.
Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выводом с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.
Вывод
Дутастерид
Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один является насыщенным при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасыщенным. При низких концентрациях в сыворотке крови менее 3 нг/мл дутастерид быстро выводится как зависимым от концентрации, так и независимым от концентрации путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней.
При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3-5 недель.
Тамсулозин
Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, где примерно 9% дозы имеются в виде неизмененного активного вещества.
После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащийся в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а в равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов.
Пациенты пожилого возраста
Дутастерид
Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был более коротким у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических отличий в периоде полувыведения не было при сравнении группы изучаемых в возрасте 50-69 лет с группой изучаемых в возрасте от 70 лет.
Тамсулозин
Перекрестное сравнительное исследование общего влияния тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания гидрохлорида тамсулозина с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40% более сильное (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов возрастом 20 –32 года.
Почечная недостаточность
Дутастерид
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Но в моче человека оказывается менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью не следует ожидать (см. Способ применения и дозы).
Тамсулозин
Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CLcr2) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CLcr2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr2). В то время как в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось изменение в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы гидрохлорида тамсулозина в капсулах. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr2) не исследовались.
Печеночная недостаточность
Дутастерид
Воздействие печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышены, а период полувыведения – более длительный (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Тамсулозин
Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду – Пью: степени A и B) и у 8 исследуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение в общей концентрации гидрохлорида тамсулозина в плазме крови наблюдалось в результате переменного связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение. собственного клиренса несвязанного гидрохлорида тамсулозина. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы гидрохлорида тамсулозина. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Безопасность и клинические исследования
Сердечная недостаточность
В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/161; чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2%) или тамсулозином (10/1611; 0,6%).
В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105; 0,7%), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126; 0,4%). Ретроспективный анализ этого исследования показал высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152; 1,0%), по сравнению с пациентами, принимавших дутастерид без альфа-блокатора (18/2953; 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/ мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольная биопсия простаты (обязательна по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глиссона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рака простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных биопсией, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).
В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29; 0,9%) низкодифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6%) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17; 0,5%) и в группе плацебо (n = 18; 0,5%). В течение 3-4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1; и 0, 5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).
В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8-10 баллов Глисона была 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.
Рак грудной железы у мужчин
Два случая - контролируемые эпидемиологические исследования (одно проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака грудной железы и n = 3930 в группе контроля) ) в базах данных здравоохранения не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ³ 1 года применения к установлению диагноза рака грудной железы по сравнению с
Причинная взаимосвязь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.
