Ксигдуо Пролонг

Действующие вещества: дапаглифлозин пропандиол; метформина гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозин пропандиол 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозин, и метформина гидрохлорида 502,61 мг;

Другие составляющие: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромелоза 2208, гипромелоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза3 микрокристалл padry^® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель ^Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель ^Opadry® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1071″ и ″5/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двувыпуклая, капсуловидная, с гравировкой "1072" и "10/500" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от желтого до темно-желтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1073″ и ″10/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в сочетании с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

Механизм действия

КСИГДУО Пролонг

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, ингибитор натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (иНЗКТГ-2) бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозный котранспортер 2-го типа (НЗКТГ-2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором НЗКТГ-2. Путем ингибирования НЗКТГ-2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог глюкозы, тем самым увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам почек. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце и уменьшение симпатической активности.

Гидрохлорид метформина

Метформин является гипогликемическим средством, улучшающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. При лечении метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.

Фармакодинамика

Общая информация

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Приблизительно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось при применении дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения применения дапаглифлозина повышенный уровень экскреции глюкозы возвращается на базовый уровень в среднем за 3 дня, если доза дапаглифлозина составляла 10 мг.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc в случае применения лекарственного средства в суточных дозах до 150 мг (доза, превышающая 15 раз максимальную рекомендованную дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика

Применение КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением лекарственного средства натощак, при его применении во время стандартного приема пищи наблюдается уменьшение максимальной концентрации дапаглифлозина в плазме крови на 35% и задержка на 1-2 часа ее достижения. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина при его применении в составе лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения максимальная концентрация (Cmax) дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов после приема лекарственного средства натощак. Значения Cmax и AUC дапаглифлозина пропорционально увеличиваются дозе при применении лекарственного средства в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозина на 50% и продлевает показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин можно применять вне зависимости от еды.

Гидрохлорид метформина

После однократного приема метформина замедленного высвобождения медиана достижение Cmax равно 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по показателю AUC) при приеме метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50% при приеме с пищей. Воздействия пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушением функции почек или печени связывание лекарственного средства с белками не меняется.

Гидрохлорид метформина

Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не производились; однако кажущийся объем распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения лекарственного средства с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой составляет более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется, главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [ ¹⁴ С]-дапаглифлозин 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с лекарственным средством.

Гидрохлорид метформина

Исследования с введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин экскретируется в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением при применении лекарственного средства в таблетках не проводились.

Вывод

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой. После применения [ ¹⁴ С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится в соответствии с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы лекарственного средства выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится примерно 15% лекарственной дозы.

Средний конечный период полувыведения дапаглифлозина из плазмы крови (t1/2) составляет примерно 12,9 ч после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Гидрохлорид метформина

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% всасываемого лекарственного средства выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часов. Период полувыведения из крови составляет примерно 17,6 ч, что указывает на возможное участие эритроцитов в качестве депо распределения лекарственного средства.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации лекарственного средства (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ)). геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом. -го типа с нормальной функцией почек Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»).

Гидрохлорид метформина

У пациентов с пониженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется и снижается почечный клиренс (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда – Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12% и 36% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной Группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти отличия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40% и 67% выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Гидрохлорид метформина

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения лекарственного средства удлиняется и Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом прежде всего объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа существенно не отличались при проведении анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина сравним у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность пациента (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Гидрохлорид метформина

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект сравним у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством Ксигдуо Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами лекарственного средства дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-О-глюкуронид не ингибировали активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозин 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Воздействие других лекарственных средств на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых лекарственных средств на метформине.

Таблица 1. Воздействие одновременно применяемых лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз.

^† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

^‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

^§ Соотношение средних арифметических значений.

Воздействие метформина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые лекарственные средства.

Таблица 2. Воздействие метформина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде разовых доз.

^† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

^‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

^§ Соотношение средних арифметических значений, p-значение разницы

^¶ Значения AUC (0-24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

^# Соотношение арифметических средних значений.

Воздействие других лекарственных средств на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых лекарственных средств на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.

Таблица 3. Воздействие одновременно применяемых лекарственных средств на системную экспозицию дапаглифлозина

*Одноразовая доза, если не указано иное.

^† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

^‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала (доз) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

Воздействие дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые лекарственные средства. Дапаглифлозин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Таблица 4. Воздействие дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

* Одноразовая доза, если не указано иное.

^† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменения = 0%); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

^‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала (доз) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа.

Дапаглифлозин показан для снижения риска госпитализации из-за сердечной недостаточности у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или множественными сердечно-сосудистыми (СС) факторами риска.

Ограничения в применении

Применение КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или с диабетическим кетоацидозом.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

· гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

· любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);

· диабетической прекомой;

· тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м ² ), терминальной стадией заболевания почек или пациентам на диализе (см. раздел «Особенности применения»);

· острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:

- дегидратация,

- тяжелая инфекция,

- шок;

· острым или хроническим заболеванием, которое может вызвать гипоксию тканей, таким как:

- сердечная или дыхательная недостаточность,

- недавно перенесенный инфаркт миокарда,

- шок;

· нарушением функции печени;

· острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы НЗКТГ-2, поскольку ингибиторы НЗКТГ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует применять альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования при оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ-2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует применять альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремического метаболического ацидоза. Одновременное применение этих лекарственных средств с КСИГДУО Пролонг может повысить риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, участвующую в выведении метформина почками (например, органические катионные транспортеры-2 [ОКТ2]/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долу и циметидин) может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо учитывать преимущества и риски одновременного применения.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль

Гидрохлорид метформина

Некоторые лекарственные средства повышают риск гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие лекарственные средства назначают пациенту, получающему КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение с целью диагностики потери контроля уровня глюкозы в крови. Когда применение таких лекарственных средств отменяют для пациента, получающего КСИГДУО Пролонг, необходимо установить за ним тщательное наблюдение развития гипогликемии.

Молочнокислый ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактата: пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли >5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, следует немедленно прибегнуть к поддерживающим мерам в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, лечащих лекарственное средство КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или имеется сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с 70 мл гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы при появлении этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска приведены ниже.

Нарушение функции почек. Случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации на основе состояния функции почек пациента включают (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»):

Перед началом терапии КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ). КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рЖКФ менее 30 мл/мин/1,73 м ² (см. раздел «Противопоказания»). рШКФ следует определять по меньшей мере каждый год всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам, имеющим повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами . Одновременное применение КСИГДУО Пролонг с определенными лекарственными средствами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к ним относятся лекарственные средства, нарушающие функцию почек, приводящие к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочное состояние или усиливают кумуляцию метформина (в том числе катионные лекарственные средства) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Поэтому может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет . Риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, растет с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще происходит нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек (см. способ применения и дозы).

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ . Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению почечной функции и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушение функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающего введение йодированных контрастных веществ, или введение йодированных контрастных веществ. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рЖКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение Ксигдуо Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры . Прекращение потребления пищи и жидкостей во время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушение функции почек. Применение КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния . Несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошло у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности, сопровождавшейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, приводили к появлению молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления, применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь потенцирует влияние метформина на лактатный метаболизм, что может увеличивать риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует обезопасить пациентов от злоупотребления алкоголем во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Нарушение функции печени . У пациентов с нарушениями функции печени были случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени следует избегать применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рБКФ менее 60 мл/мин/1,73 м ² ), у пожилых пациентов или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, применявших ингибиторы НЗКТГ-2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, применявших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не показано для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа (см. раздел «Показания»).

Пациентам, у которых на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, следует обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может быть более низким. 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и коррекция углеводного обмена.

По данным послерегистрационных сообщений во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза было распознано не сразу и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровня, обычно ожидаемого в случае диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были обнаружены факторы предрасположенности к кетоацидозу, такие как уменьшение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий, хирургическое вмешательство, расстройства со стороны поджелудочной железы, позволяющие предположить недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами панкреатическую недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем.

Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг пациентами, ожидающими хирургического вмешательства (не менее 3 дней до его проведения, см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга развития кетоацидоза и временного прекращения приема КСИГДУО Пролонг в других клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, при длительном голодании из-за острой болезни или в период после хирургического вмешательства). Необходимо убедиться в устранении факторов риска развития кетоацидоза перед повторным началом приема КСИГДУО Пролонг.

Сообщите пациентам о признаках кетоацидоза и необходимости прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и немедленного обращения к врачу при возникновении таких симптомов.

Острое поражение почек

Дапаглифлозин приводит к уменьшению внутрисосудистого объема (см. раздел «Особенности применения») и может вызвать острое поражение почек. Поступали послерегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации и проведении диализа.

В начале применения дапаглифлозина возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение расчетной СКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более подвержены этим изменениям. Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующее применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов). Может быть целесообразна временная отмена дапаглифлозина в случае уменьшения перорального потребления пищи (например, из-за острой болезни или голодания) или потери жидкости (из-за желудочно-кишечного заболевания или чрезмерное влияние высоких температур); следует наблюдать за пациентами на случай появления симптомов острого поражения почек. В случае развития острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение КСИГДУО Пролонг и начать лечение.

Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, а также периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Применение КСИГДУО Пролонг не рекомендуется, если рЖКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м ² .

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рЖКФ менее 30 мл/мин/1,73 м ² (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Уросепсис и пиелонефрит

В послерегистрационный период у пациентов, применявших ингибиторы НЗКТГ-2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовавших госпитализацию. Применение ингибиторов НЗКТГ-2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при их наличии немедленно назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина), как известно, вызывают развитие гипогликемии. КСИГДУО Пролонг в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина может повысить риск развития гипогликемии (см. «Побочные реакции»). Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, может потребоваться снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В период послерегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, сообщалось о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротической инфекцией, требующей срочного хирурга. Случаи регистрировались как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали в себя госпитализацию, многократные операции и смерть.

Пациентов, получающих КСИГДУО Пролонг, следует обследовать наличие некротического фасциита в случае возникновения боли или болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности и при наличии лихорадки или общего недомогания. В случае подозрения следует немедленно приступить к лечению антибиотиками широкого спектра действия и, если необходимо, провести хирургическую обработку. В этом случае следует прекратить лечение КСИГДУО Пролонг, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить альтернативную терапию для гликемического контроля.

Концентрация витамина B12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, длившихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Такое снижение, вероятно, обусловлено влиянием комплекса «витамин B12 – внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина B12, может сопровождаться анемией, но при прекращении применения метформина или при назначении витамина B12 довольно быстро исчезает. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина B12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина B12 ниже нормы. Необходимо ежегодно проводить оценку гематологических параметров и каждые 2–3 года определять уровни витамина B12 для контроля любых отклонений у пациентов, получающих лечение КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Побочные реакции»).

Грибковые инфекции половых органов

Применение дапаглифлозина увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуемый мониторинг и проведение должного лечения.

Беременность

Краткое описание риска

На основании данных исследований на животных, результаты которых указывают на побочное действие со стороны почек, КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять во время второго и третьего триместров беременности.

Ограниченных данных по применению КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозин беременным женщинам недостаточно, чтобы определить риск серьезных врожденных пороков развития или выкидышей, связанных с применением лекарственного средства. В опубликованных данных исследований применение метформина во время беременности не сообщается о четкой связи применения метформина с риском серьезных врожденных пороков развития или выкидышей (см. «Данные исследований»). Существуют риски матери и плода, связанные с ненадлежащим контролем сахарного диабета во время беременности (см. «Оценка клинической картины»).

В исследованиях на животных при всех уровнях дозировок отмечались такие побочные явления, как расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, которые были не полностью обратимы, у крыс, которым вводили дапаглифлозин во время развития почек, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместров беременности у человека; наименьшая доза соответствовала экспозиции, которая в 15 раз превышает таковую при дозе 10 мг (см. «Данные исследований») .

Прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 7% и сообщался на уровне до 20–25% у женщин с уровнем HbA1c более 10%. Прогнозируемый риск выкидышей в указанной группе пациенток неизвестен. В США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Оценка клинической картины

Риск матери и/или развития эмбриона и плода, связанный с заболеванием

Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у беременной, преэклампсии, спонтанных выкидышей, преждевременных родов и осложнений родов. Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития у плода, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные исследований

Данные, полученные в ходе исследований с участием людей

В опубликованных данных послерегистрационных исследований не сообщается о четкой связи между метформином и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или нежелательными последствиями для материнского организма или плода в случае применения метформина во время беременности. Однако по результатам этих исследований невозможно однозначно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с применением метформина, из-за методологических ограничений, в частности, небольшой объем выборки и несоответствие группам применения лекарственного средства сравнения.

Данные исследований на животных

Дапаглифлозин

В исследовании применения дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21 по 90 постнатальный день в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки сообщалось об увеличении массы почки и повышении частоты расширения почечной лоханки и тубулярных дилатаций при всех уровнях дозировок. Уровень экспозиции при наименьшей исследуемой дозе в 15 раз превышал таковую при клинической дозе 10 мг (на основе данных AUC). Расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, наблюдавшиеся у ювенильных животных, в течение примерно 1-месячного периода полностью не восстанавливались.

В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го по 21-й день периода лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки, а потомство косвенно испытало влияние лекарственного средства во время внутриутробного развития и в течение лактации. Увеличение заболеваемости или степени тяжести расширения почечной лоханки наблюдалось у 21-дневного потомства, подвергшегося лечению в дозе 75 мг/кг/сут (экспозиции дапаглифлозина у матерей и потомства были соответственно в 1415 раз и 137 раз выше таких у человека при клинически мг, по данным AUC). Дозозависимое понижение массы тела потомства наблюдалось при дозах, в 29 или более раз превышавших клиническую дозу 10 мг (по данным AUC). Никаких побочных эффектов по конечным результатам развития при дозе 1 мг/кг/сут не отмечалось (в дозе, в 19 раз превышающей клиническую дозу 10 мг, по данным AUC). Такие последствия возникали во время экспозиции лекарственного средства в период развития почек у крыс, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместр развития плода у человека.

В исследованиях эмбриофетального внутриутробного развития крыс и кроликов дапаглифлозин вводили в течение периода органогенеза, что соответствует первому триместру беременности у человека. У крыс дапаглифлозин не оказывал ни эмбриолетального, ни тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сут (по данным AUC в 1441 раз превышает клиническую дозу 10 мг). Дозозависимое влияние на плоды крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) возникало только при высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (по данным AUC в 2344 раза превышает клиническую дозу 10 мг). Такое влияние ассоциировалось с токсическим действием препарата на материнский организм. Никакого токсического влияния на внутриутробное развитие кроликов при дозах до 180 мг/кг/сут (что по данным AUC в 1191 раз превышает клиническую дозу 10 мг) не наблюдалось.

Гидрохлорид метформина

Гидрохлорид метформина не оказывал неблагоприятного влияния на развитие плода у беременных крыс линии Спраг-Доули и кроликов в дозе до 600 мг/кг/сут в период органогенеза. Это составляет уровень экспозиции, которая в 2-6 раз превышает таковой при клинической дозе 2000 мг с учетом площади поверхности тела (мг/м ² ) для крыс и кроликов соответственно. Определение внутриутробных концентраций демонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.

Кормление грудью

Краткое описание риска

До сих пор нет информации о наличии лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина в грудном молоке человека, об их влиянии на грудных младенцев или о влиянии на продуцирование молока.

Ограниченные данные опубликованных результатов исследований свидетельствуют о наличии метформина в грудном молоке человека (см. Данные исследований). Однако пока недостаточно информации о влиянии метформина на грудных детей, и нет доступной информации о влиянии метформина на продуцирование молока. Дапаглифлозин был в грудном молоке крыс (см. «Данные исследований»). Однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных не однозначна. Поскольку созревание почек человека происходит внутриутробно (in utero) и в течение первых 2 лет жизни, в период возможного влияния грудного кормления на организм, может быть риск для почек развивающихся почек.

Из-за потенциально серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Данные исследований

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин находился в молоке крыс в соотношении молоко/плазма 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты попадают в грудное молоко в концентрации, которая составляет примерно 50% от концентрации в плазме матери. У ювенильных крыс, подвергшихся прямому воздействию дапаглифлозина, имеется риск нарушения развития почек (расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации) во время созревания.

Гидрохлорид метформина

Опубликованные результаты клинических исследований в период лактации указывают на наличие метформина в грудном молоке человека, что приводит к влиянию на младенцев доз, которые приблизительно составляют 0,11-1% от материнской дозы, скорректированной по массе тела; соотношение концентраций метформина в молоке/плазме в пределах 0,13–1. Однако исследования не были предназначены для точного установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого объема выборки и ограниченности данных относительно нежелательных явлений, которые наблюдались у младенцев.

Применение женщинам и мужчинам репродуктивного возраста

Необходимо обсуждать с женщинами в предменопаузальном периоде возможность незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с отсутствием овуляции.

Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если дапаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии.

Перед применением КСИГДУО Пролонг

• Необходимо оценивать функцию почек перед началом терапии КСИГДУО Пролонг и периодически в дальнейшем (см. раздел «Особенности применения»).

• У пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости необходимо откорректировать это состояние до начала применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (см. разделы «Особенности применения» и «Применение особым группам пациентов»).

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство Ксигдуо Пролонг следует принимать один раз в сутки, утром, во время еды. Таблетки лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует проглатывать целиком, не измельчать, не разламывать и не разжевывать. Иногда неактивные компоненты КСИГДУО Пролонг будут выводиться с калом в виде мягкой гидратированной массы, что может напоминать таблетку. Начальную дозу КСИГДУО Пролонг необходимо подбирать индивидуально, учитывая текущее лечение пациента. Чтобы улучшить гликемический контроль для пациентов, еще не принимавших дапаглифлозин, рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемая доза дапаглифлозина для снижения риска госпитализации при сердечной недостаточности составляет 10 мг 1 раз в сутки. Дозу лекарственного средства можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью лекарственного средства, не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида. Перед началом лечения КСИГДУО Пролонг пациенты, принимающие вечернюю дозу метформина удлиненного действия, должны пропустить прием последней дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м ² (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение особым группам пациентов»).

Нет необходимости корректировать дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг для пациентов с рЖКФ, превышающим или равным 45 мл/мин/1,73 м ² .

Не рекомендуется применять КСИГДУО Пролонг пациентам с рШКФ менее 45 мл/мин/1,73 м ² .

Прекращение применения лекарственного средства из-за проведения обследований с применением йодированных контрастных веществ

Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодированных контрастных веществ или к нему. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рККФ; если функция почек окажется стабильной, можно восстановить применение КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Особенности применения»).

Применение особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования КСИГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется чаще проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 21 двойно слепом контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности применения дапаглифлозина для улучшения гликемического контроля, в общей сложности 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 6 (3,5%) пациентов имели возраст 75 лет и старше. После проведения мониторинга почечной функции (рШКФ) был сделан вывод, что эффективность применения лекарственного средства пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами старше 65 лет была схожей. У пациентов старше 65 лет побочные реакции в виде гипотензии возникли у большего процента тех, кого лечили дапаглифлозином (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Гидрохлорид метформина

Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли ответ на применение лекарственного средства у пациентов пожилого возраста от ответа у пациентов младшего возраста. В целом дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или применение других лекарственных средств и более высокий риск развития лактоацидоза. Пациентам пожилого возраста рекомендована более частая оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Применение дапаглифлозина не рекомендуется, если рЖКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м ² (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (рШКФ менее 30 мл/ мин/1,73 м ² ) или терминальной стадией заболевания почек (см. раздел «Противопоказания»).

Применение дапаглифлозина изучалось в двух исследованиях гликемического контроля, включавших пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рККФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м ² и рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м ² ). Профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с рЖКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м ² был схож с таковым в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Хотя у пациентов группы применения дапаглифлозина отмечалось снижение рЖКФ по сравнению с группой применения плацебо, рШКФ обычно возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения. У пациентов с нарушением функции почек, принимающих дапаглифлозин для гликемического контроля, отмечается более высокая вероятность возникновения артериальной гипотензии и риск острого поражения почек. В исследовании с участием пациентов с рЖКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м ² у 13 пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдались переломы костей по сравнению с отсутствием переломов у пациентов, получавших плацебо.

Гидрохлорид метформина

Метформин значительно выводится почками, поэтому риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза увеличивается в соответствии со степенью тяжести нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени и при рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м ² (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «О» и "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг педиатрическим пациентам (до 18 лет) не установлены.

Дапаглифлозин

Во время клинических исследований дапаглифлозин никаких сообщений о передозировке дапаглифлозином не поступало. При передозировке необходимо обратиться в токсикологический центр. Также целесообразно будет проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Гидрохлорид метформина

Были зарегистрированы случаи передозировки гидрохлорида метформина, в частности применения лекарственного средства в дозах > 50 г. О развитии лактоацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. Особенности применения). Метформин подвергается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформина, гемодиализ может быть полезен для выведения накопленного лекарственного средства.

Важные побочные реакции, указанные ниже и в других разделах инструкции для медицинского применения: лактоацидоз; гипотензия; кетоацидоз; острое поражение почек; уросепсис и пиелонефрит; применение с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию; некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье); уменьшение концентрации витамина B12; грибковые инфекции половых органов.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, то наблюдаемая в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства частота побочных реакций нельзя непосредственно сравнить с частотами в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической. практике.

Дапаглифлозин и гидрохлорид метформина

Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предопределенных пациентов – участников 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозина и метформина немедленного или замедленного высвобождения. Кроме этого, было проведено несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, получавших свое обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в ходе которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований в качестве участников были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациента один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 недели. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2 % человек были старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% человек были европеоидной расы, 6% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составил 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота побочных реакций в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и метформы. Частота случаев прекращения терапии из-за развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и метформина. Наиболее частыми реакциями, которые привели к прекращению лечения и зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения почечной функции (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%). , снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%)

В нижеследующей таблице приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, чаще регистрировались в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

* Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, влагалищная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагиндиз, абсцесс бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).

^† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

^‡ Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.

(количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).

^§ Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакурия, полиурия и повышенный диурез.

Гидрохлорид метформина

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты/рвоты сообщалось у > 5% пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6% по сравнению с 2,6% тошнота/рвота: 6,5% (по сравнению с 1,5%). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6% пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.

Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг

Дапаглифлозин

Данные, представленные в таблице ниже, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделю. Пациенты получали плацебо (N=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N=1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N=1193) раз в сутки.

Средний возраст популяции составил 55 лет и 2 % человек были старше 75 лет. 50% популяции составляли мужчины; 81% человек были европеоидной расой, 14% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расой или афроамериканцами. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет; средний уровень HbA1c составил 8,3%; 21% участников исследования имели подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 92% пациентов, умеренно нарушенной – у 8% пациентов (средняя рЖКФ – 86 мл/мин/1,73 м ² ).

В таблице ниже приводятся более частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, чаще регистрировались в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином

*Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).

^† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция.

^‡ Увеличение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакирия, полиурия и повышенный диурез.

^§ Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; сообщались у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, , инфекция половых органов, воспаление крайней плоти (количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).

Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг для гликемического контроля

Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг были также оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследований монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции составлял 59 лет, 4 % человек были в возрасте от 75 лет. 58% популяции составляли мужчины; 84% лиц были европеоидной расой, 9% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расой или афроамериканцами. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет; средний уровень HbA1c составил 8,2%; 30% участников исследования имели подтвержденное микрососудистое заболевание. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88% пациентов, умеренно нарушенной – у 11% пациентов (средняя рЖКФ – 82 мл/мин/1,73 м ² ).

Уменьшение внутрисосудистого объема

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Побочные реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), для групп исследований, объединявших 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, и для исследования DECLARE приведены в таблицы ниже (см. также раздел «Особенности применения. Артериальная гипотензия»).

Таблица 7. Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема ^* , в клинических исследованиях применения дапаглифлозина

* Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Гипогликемия

Частота эпизодов гипогликемии, зарегистрированных во время проведения исследования, приведена в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 8. Частота эпизодов гипогликемии тяжелой степени и гипогликемии с уровнем глюкозы ^† в контролируемых клинических исследованиях

* Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как серьезные нарушения сознания или поведения, требовавшие оказания внешней (посторонней) помощи и отмечавшиеся скорым восстановлением состояния независимо от уровня глюкозы.

† Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы

‡ ППД – лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

В исследовании DECLARE эпизоды гипогликемии тяжелой степени наблюдались у 58 (0,7%) из 8574 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0%) из 8569 пациентов, получавших плацебо.

Грибковые инфекции половых органов

Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов в 12 плацебо-контролируемых исследованиях наблюдались у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (см. таблицу 6). Наиболее частыми сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин.

У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, у которых в анамнезе такие инфекции отсутствовали (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0, 8%, 5,9% и 5,0% в группе применения плацебо, дапаглифлозин в дозе 5 мг и дапаглифлозин в дозе 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE серьезные грибковые инфекции половых органов регистрировались в

Реакции гиперчувствительности

Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к лекарственному средству). В ходе клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые побочные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека наблюдались у 0,2% пациентов, получавших лечение лекарственным средством сравнения, и у 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, следует прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи до исчезновения симптомов.

Кетоацидоз

В исследовании DECLARE о явлениях диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов группы лечения дапаглифлозином и у 12 из 8569 пациентов группы плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования.

Лабораторные исследования и контроль

Увеличение уровней креатинина в сыворотке крови и уменьшение рЖКФ

Дапаглифлозин

Начало лечения дапаглифлозином приводит к повышению уровней креатинина в сыворотке крови и уменьшению рЖКФ. У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне показатели сывороточного креатинина и рЖКФ вернулись к начальным значениям в неделю 24. Устойчивые снижения рШКФ были замечены у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м ² ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Увеличение гематокрита

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и продолжалось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями гематокрита на исходном уровне достигла максимальных значений. На неделе 24 средние отклонения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли 0,33% в группе применения плацебо и 2,30% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показателя гематокрита на уровне >55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Увеличение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности при применении дапаглифлозина

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент по сравнению с исходным уровнем в неделе 24 изменился на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего холестерина и на -1,0% по сравнению с 2,9% для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE средние значения по сравнению с исходным уровнем через 4 года изменились на 0,4 мг/дл против –4,1 мг/дл для общего холестерина, на –2,5 мг/дл против –4,4 мг/дл для холестерина. ЛПНП в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно.

Концентрация витамина B12

Гидрохлорид метформина

Во время клинических исследований применения метформина, длившихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы.

Опыт послерегистрационного применения

Дапаглифлозин

В течение послерегистрационного периода применения дапаглифлозина выявлены дополнительные побочные реакции: кетоацидоз; острое поражение почек, уросепсис и пиелонефрит, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), сыпь. Поскольку данные об этих реакциях получаются в виде добровольных сообщений от популяции неизвестной численности, обычно невозможно достоверно оценить частоту их возникновения или установить связь с применением лекарственного средства.

Гидрохлорид метформина

· Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить при температуре ниже 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Адрес

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.