Важные побочные реакции, указанные ниже и в других разделах инструкции для медицинского применения: лактоацидоз; гипотензия; кетоацидоз; острое поражение почек; уросепсис и пиелонефрит; применение с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию; некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье); уменьшение концентрации витамина B12; грибковые инфекции половых органов.
Данные клинических исследований
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, то наблюдаемая в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства частота побочных реакций нельзя непосредственно сравнить с частотами в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической. практике.
Дапаглифлозин и гидрохлорид метформина
Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предопределенных пациентов – участников 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозина и метформина немедленного или замедленного высвобождения. Кроме этого, было проведено несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, получавших свое обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в ходе которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований в качестве участников были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациента один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 недели. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2 % человек были старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% человек были европеоидной расы, 6% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составил 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.
Общая частота побочных реакций в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и метформы. Частота случаев прекращения терапии из-за развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и метформина. Наиболее частыми реакциями, которые привели к прекращению лечения и зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения почечной функции (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%). , снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%)
В нижеследующей таблице приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, чаще регистрировались в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.
Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином
|
Побочная реакция
|
% пациентов
|
|
Анализ данных 8 объединенных плацебо-контролируемых исследований
|
|
Плацебо и метформин
N=1185
|
Дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин
N=410
|
Дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин
N=983
|
|
Грибковые инфекции половых органов у женщин*
|
1,5
|
9,4
|
9,3
|
|
Назофарингит
|
5,9
|
6,3
|
5,2
|
|
Инфекции мочевыводящих путей †
|
3,6
|
6,1
|
5,5
|
|
Диарея
|
5,6
|
5,9
|
4,2
|
|
Головная боль
|
2,8
|
5,4
|
3,3
|
|
Грибковые инфекции половых органов у мужчин ‡
|
4,3
|
3,6
|
|
Грипп
|
2,4
|
4,1
|
2,6
|
|
Тошнота
|
2,0
|
3,9
|
2,6
|
|
Боль в спине
|
3,2
|
3,4
|
2,5
|
|
Головокружение
|
2,2
|
3,2
|
1,8
|
|
Кашель
|
1,9
|
3,2
|
1,4
|
|
Запор
|
1,6
|
2,9
|
1,9
|
|
Дислипидемия
|
1,4
|
2,7
|
1,5
|
|
Фарингит
|
1,1
|
2,7
|
1,5
|
|
Увеличение частоты мочеиспускания §
|
1,4
|
2,4
|
2,6
|
|
Дискомфорт при мочеиспускании
|
1,1
|
2,2
|
1,6
|
* Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, влагалищная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагиндиз, абсцесс бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).
† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.
‡ Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.
(количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).
§ Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакурия, полиурия и повышенный диурез.
Гидрохлорид метформина
В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты/рвоты сообщалось у > 5% пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6% по сравнению с 2,6% тошнота/рвота: 6,5% (по сравнению с 1,5%). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6% пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.
Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг
Дапаглифлозин
Данные, представленные в таблице ниже, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.
Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделю. Пациенты получали плацебо (N=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N=1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N=1193) раз в сутки.
Средний возраст популяции составил 55 лет и 2 % человек были старше 75 лет. 50% популяции составляли мужчины; 81% человек были европеоидной расой, 14% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расой или афроамериканцами. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет; средний уровень HbA1c составил 8,3%; 21% участников исследования имели подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 92% пациентов, умеренно нарушенной – у 8% пациентов (средняя рЖКФ – 86 мл/мин/1,73 м 2 ).
В таблице ниже приводятся более частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, чаще регистрировались в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.
Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином
|
Побочная реакция
|
% пациентов
|
|
Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований
|
|
Платебо
N=1393
|
Дапаглифлозин 5 мг
N=1145
|
Дапаглифлозин 10 мг
N=1193
|
|
Грибковые инфекции половых органов у женщин*
|
1,5
|
8,4
|
6,9
|
|
Назофарингит
|
6,2
|
6,6
|
6,3
|
|
Инфекции мочевыводящих путей †
|
3,7
|
5,7
|
4,3
|
|
Боль в спине
|
3,2
|
3,1
|
4,2
|
|
Увеличение частоты мочеиспускания ‡
|
1,7
|
2,9
|
3,8
|
|
Грибковые инфекции половых органов у мужчин §
|
0,3
|
2,8
|
2,7
|
|
Тошнота
|
2,4
|
2,8
|
2,5
|
|
Грипп
|
2,3
|
2,7
|
2,3
|
|
Дислипидемия
|
1,5
|
2,1
|
2,5
|
|
Запор
|
1,5
|
2,2
|
1,9
|
|
Дискомфорт при мочеиспускании
|
0,7
|
1,6
|
2,1
|
|
Боль в конечностях
|
1,4
|
2,0
|
1,7
|
*Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).
† Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция.
‡ Увеличение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты): поллакирия, полиурия и повышенный диурез.
§ Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие побочные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты; сообщались у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, , инфекция половых органов, воспаление крайней плоти (количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).
Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг для гликемического контроля
Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг были также оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследований монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции составлял 59 лет, 4 % человек были в возрасте от 75 лет. 58% популяции составляли мужчины; 84% лиц были европеоидной расой, 9% – азиатского происхождения и 3% – негроидной расой или афроамериканцами. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет; средний уровень HbA1c составил 8,2%; 30% участников исследования имели подтвержденное микрососудистое заболевание. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88% пациентов, умеренно нарушенной – у 11% пациентов (средняя рЖКФ – 82 мл/мин/1,73 м 2 ).
Уменьшение внутрисосудистого объема
Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Побочные реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), для групп исследований, объединявших 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, и для исследования DECLARE приведены в таблицы ниже (см. также раздел «Особенности применения. Артериальная гипотензия»).
Таблица 7. Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема * , в клинических исследованиях применения дапаглифлозина
|
Показатель
|
Анализ данных 12 объединенных плацебо-контролируемых исследований
|
Анализ данных 13 объединенных плацебо-контролируемых исследований
|
исследование
DECLARE
|
|
Платебо
|
Допагли-флозин 5 мг
|
Допагли-флозин 10 мг
|
Платебо
|
Попа-
флозин 10 мг
|
Платебо
|
Попа-
флозин 10 мг
|
|
Общее количество участников исследования N(%)
|
N=1393
5
(0,4%)
|
N=1145
7
(0,6%)
|
N=1193
9
(0,8%)
|
N=2295
17
(0,7%)
|
N=2360
27
(1,1%)
|
N=8569
207
(2,4%)
|
N=8574
213
(2,5%)
|
|
Подгруппа пациентов, n(%)
|
|
Пациенты, получающие петлевые диуретики
|
n=55
1
(1,8%)
|
n=40
|
n=31
3
(9,7%)
|
n=267
4
(1,5%)
|
n=236
6
(2,5%)
|
n=934
57
(6,1%)
|
n=866
57
(6,6%)
|
|
Пациенты с нарушением функции почек умеренной степени тяжести с рЖКФ ≥30 и /1,73 м 2
|
n=107
2
(1,9%)
|
n=107
1
(0,9%)
|
n=89
1
(1,1%)
|
n=268
4
(1,5%)
|
n=265
5
(1,9%)
|
n=658
30
(4,6%)
|
n=604
35
(5,8%)
|
|
Пациенты в возрасте ≥65 лет
|
n=276
1
(0,4%)
|
n=216
1
(0,5%)
|
n = 204
3
(1,5%)
|
n=711
6
(0,8%)
|
n=665
11
(1,7%)
|
n=3950
121
(3,1%)
|
n=3948
117
(3,0%)
|
* Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.
Гипогликемия
Частота эпизодов гипогликемии, зарегистрированных во время проведения исследования, приведена в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину (см. раздел «Особенности применения»).
Таблица 8. Частота эпизодов гипогликемии тяжелой степени и гипогликемии с уровнем глюкозы † в контролируемых клинических исследованиях
|
Показатель
|
Платебо
|
Дапаглифлозин 5 мг
|
Дапаглифлозин 10 мг
|
|
Добавление к метформину (24 недели)
|
N=137
|
N=137
|
N=135
|
|
Эпизоды тяжелой степени [n(%)]
|
|
Уровень глюкозы
|
|
Добавление к ингибитору ДПП4 (с или без метформина) (24 недели)
|
N=226
|
‒
|
N=225
|
|
Эпизоды тяжелой степени [n(%)]
|
‒
|
1 (0,4)
|
|
Уровень глюкозы
|
1 (0,4)
|
‒
|
1 (0,4)
|
|
Добавление к инсулину с другими ППД ‡ (24 недели)
|
N=197
|
N=212
|
N=196
|
|
Эпизоды тяжелой степени [n(%)]
|
1 (0,5)
|
2 (0,9)
|
2 (1,0)
|
|
Уровень глюкозы
|
43 (21,8)
|
55 (25,9)
|
45 (23,0)
|
* Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как серьезные нарушения сознания или поведения, требовавшие оказания внешней (посторонней) помощи и отмечавшиеся скорым восстановлением состояния независимо от уровня глюкозы.
† Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы
‡ ППД – лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.
В исследовании DECLARE эпизоды гипогликемии тяжелой степени наблюдались у 58 (0,7%) из 8574 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0%) из 8569 пациентов, получавших плацебо.
Грибковые инфекции половых органов
Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов в 12 плацебо-контролируемых исследованиях наблюдались у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (см. таблицу 6). Наиболее частыми сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин.
У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, у которых в анамнезе такие инфекции отсутствовали (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0, 8%, 5,9% и 5,0% в группе применения плацебо, дапаглифлозин в дозе 5 мг и дапаглифлозин в дозе 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE серьезные грибковые инфекции половых органов регистрировались в
Реакции гиперчувствительности
Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к лекарственному средству). В ходе клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые побочные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека наблюдались у 0,2% пациентов, получавших лечение лекарственным средством сравнения, и у 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, следует прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи до исчезновения симптомов.
Кетоацидоз
В исследовании DECLARE о явлениях диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов группы лечения дапаглифлозином и у 12 из 8569 пациентов группы плацебо. Наблюдаемые эпизоды умеренно распределились в течение периода исследования.
Лабораторные исследования и контроль
Увеличение уровней креатинина в сыворотке крови и уменьшение рЖКФ
Дапаглифлозин
Начало лечения дапаглифлозином приводит к повышению уровней креатинина в сыворотке крови и уменьшению рЖКФ. У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне показатели сывороточного креатинина и рЖКФ вернулись к начальным значениям в неделю 24. Устойчивые снижения рШКФ были замечены у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Увеличение гематокрита
Дапаглифлозин
В объединенной группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и продолжалось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями гематокрита на исходном уровне достигла максимальных значений. На неделе 24 средние отклонения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли 0,33% в группе применения плацебо и 2,30% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показателя гематокрита на уровне >55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.
Увеличение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности при применении дапаглифлозина
Дапаглифлозин
В объединенной группе пациентов, принимавших участие в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент по сравнению с исходным уровнем в неделе 24 изменился на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего холестерина и на -1,0% по сравнению с 2,9% для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE средние значения по сравнению с исходным уровнем через 4 года изменились на 0,4 мг/дл против –4,1 мг/дл для общего холестерина, на –2,5 мг/дл против –4,4 мг/дл для холестерина. ЛПНП в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно.
Концентрация витамина B12
Гидрохлорид метформина
Во время клинических исследований применения метформина, длившихся в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы.
Опыт послерегистрационного применения
Дапаглифлозин
В течение послерегистрационного периода применения дапаглифлозина выявлены дополнительные побочные реакции: кетоацидоз; острое поражение почек, уросепсис и пиелонефрит, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), сыпь. Поскольку данные об этих реакциях получаются в виде добровольных сообщений от популяции неизвестной численности, обычно невозможно достоверно оценить частоту их возникновения или установить связь с применением лекарственного средства.
Гидрохлорид метформина
· Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.
