Фармакодинамика
Механизм действия
Умеклидиниум / вилантерол является комбинацией ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов длительного действия и бета 2 адренергического агониста длительного действия. После пероральной ингаляции оба соединения действуют местно на дыхательные пути, в результате чего происходит расширение бронхов в результате различных механизмов действия.
Умеклидиниум
Умеклидиниум является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергическим средство). Он является производным хинуклидина с активностью в отношении многочисленных подтипов мускариновых рецепторов. Умеклидиниум оказывает бронхорасширяющего действие путем конкурентного подавления связывания ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей. Обнаружена медленная оборачиваемость на подтипы М3 мускариновых рецепторов человека in vitro и длительное действие in vivo при непосредственном введении в легкие в доклинических моделях.
Вилантерол
Вилантерол является селективным агонистом бета 2 адренорецепторов длительного действия (бета 2 адренергический агонист). Фармакологическое воздействие бета2-адренорецепторов агонистов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняется стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) на циклический-3 ', 5'-аденозинмонофосфат (цAMФ). Повышенные уровни цАМФ вызывают расслабление гладких мышц бронхов и подавляют высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных клеток.
Фармакодинамические эффекты
В 6-месячных исследованиях ИИИ фазы комбинация умеклидиниум / вилантерол продемонстрировала клинически значимое улучшение функции легких по сравнению с плацебо (измерялся объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)) в течение 24 часов после приема один раз в день, что было зафиксировано через 15 минут после применения первой дозы (улучшение по сравнению с плацебо составило 112 мл (р <0,001 *). Максимальное улучшение ОФВ1 в течение первых 6 часов после приема плацебо в среднем составил 224 мл (p <0,001 *) на 24 неделе исследования. НЕ получено доказательств развития тахифилаксии вследствие приема препарата Анора ™ Еллипта ™ за время исследований.
Кардиоелектрофизиология
Влияние умеклидиниуму / вилантеролу на QT-интервал оценивали в плацебо и моксифлоксацин- контролируемом исследовании с участием 103 здоровых добровольцев, которые в течение 10 дней принимали умеклидиниум / вилантерол один раз в сутки в дозе 113/22 мкг или 500/100 мкг (предварительно отмерено доза умеклидиниуму в восемь раз выше рекомендованную дозу и вилантеролу в четыре раза выше рекомендованную дозу). Максимальная средняя разница в пролонгации интервала QT (скорректированная по методу Фредерика, QTcF) по сравнению с плацебо после поправки на исходный уровень составила 4,3 (90% ДИ 2,2-6,4) миллисекунды через 10 минут после ингаляции умеклидиниуму / вилантеролу в дозе 113/22 мкг и 8,2 (90% ДИ 6,2-10,2) миллисекунды через 30 минут после ингаляции умеклидиниуму / вилантеролу в дозе 500/100 мкг. Следовательно, при ингаляции умеклидиниуму / вилантеролу в дозе 113/22 мкг ни клинически значимого проаритмогенного эффекта, связанного с пролонгацией интервала QT, не наблюдалось.
Наблюдалось также дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений. Максимальная средняя разница частоты сердечных сокращений отмечалась через 10 минут после ингаляции по сравнению с группой плацебо и после поправки на исходный уровень составила 8,4 (90% ДИ 7,0-9,8) уд / мин и 20,3 (90% ДИ 18 , 9-21,7) уд / мин для умеклидиниуму / вилантеролу в дозе 113/22 мкг и 500/100 мкг соответственно.
Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния на сердечный ритм при круглосуточном мониторирования в 53 пациентов с ХОБЛ, получавших умеклидиниум / вилантерол в дозе 55/22 мкг один раз в сутки в одном 6-месячном исследовании, как и в 55 пациентов, получали умеклидиниум / вилантерол в дозе 113/22 мкг один раз в день в другом 6-месячном исследовании, и 226 пациентов, получавших дозу 113/22 мкг один раз в день в 12-месячном исследовании.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность комбинации умеклидиниуму / вилантеролу, что применяется один раз в сутки, оценивалась в восьми клинических исследованиях ИИИ фазы в 6835 взрослых пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ: 5618 пациентов - в пяти 6-месячных исследованиях (два плацебо-контролируемые и три с тиотропия как активным препаратом сравнения), 655 пациентов - в двух трехмесячных исследованиях на выносливость / функцию легких и 562 пациентов - в 12-месячном подтверждающем исследовании.
Влияние легочной функции
В нескольких исследованиях препарат Анора ™ Еллипта ™ продемонстрировал улучшение функции легких (оцениваемой по изменению ОФВ1 от начального уровня). В одном 6-месячном исследовании ИИИ фазы в группе применения препарата Анора ™ Еллипта ™ продемонстрировано статистически значимое улучшение ОФВ1 (первичная конечная точка) на 24-й неделе по сравнению с группой плацебо и каждой группой монотерапии. Кроме того, препарат Анора ™ Еллипта ™ продемонстрировал клинически значимый и статистически достоверный прирост ОФВ1 по сравнению с Тиотропия в двух из трех 6-месячных исследований (см. Таблицу 1). Не наблюдалось ослабление бронхолитического эффекта в динамике.
Влияние на симптомы
Одышка
Препарат Анора ™ Еллипта ™ продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое уменьшение одышки, которое оценивали с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) на 24-й неделе (ключевая вторичная конечная точка) по сравнению с плацебо (см. Таблицу 1). Улучшение показателя TDI по сравнению с группами монотерапии и группой, принимавшей тиотропий, не было статистически значимым (см. Таблицу 1).
Доля пациентов, у которых изменение показателя TDI составляла менее 1 единицу (минимальная клинически значимая разница (МККЗР) для TDI) на 24-й неделе, была больше в группе препарата Анора ™ Еллипта ™ (58%) по сравнению с плацебо (41%) и монотерапии (53% для умеклидиниуму и 51% для вилантеролу).
Качество жизни, связанное со здоровьем
Препарат Анора ™ Еллипта ™ также продемонстрировал улучшение качества жизни, измеряемое с помощью Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ), о чем свидетельствует уменьшение количества баллов SGRQ на 24-й неделе по сравнению с плацебо и монотерапией (см. таблицу 1). Препарат Анора ™ Еллипта ™ продемонстрировал статистически значимое снижение показателя SGRQ сравнению с Тиотропия в одном из трех исследований с активным препаратом сравнения (см. Таблицу 1).
Доля пациентов, у которых показатель SGRQ снизился по крайней мере на 4 единицы (4 единицы - MКЗР для опросника SGRQ) на 24-й неделе, была больше в группе препарата Анора ™ Еллипта ™ (49%) по сравнению с плацебо (34%) и монотерапии (44% для умеклидиниуму и 48% для вилантеролу). В одном исследовании с активным препаратом сравнения больший процент пациентов, получавших препарат Анора ™ Еллипта ™, ответил клинически значимым улучшением показателя SGRQ на 24-й неделе (53%) по сравнению с пациентами, получавшими тиотропий (46%). В других двух исследованиях с активным препаратом сравнения аналогичная доля пациентов достигла крайней мере МККЗР с препаратом Анора ™ Еллипта ™ и Тиотропия: 49% и 54% - с препаратом Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг, 52% и 55% - с Тиотропия.
Использование препаратов для облегчения симптомов
При применении препарата Анора ™ Еллипта ™ уменьшилось использование препаратов для облегчения симптомов (сальбутамол) в течение 1-24 недель исследования по сравнению с плацебо и умеклидиниумом (см. Таблицу 1) и было продемонстрировано увеличение количества дней, когда не нужно было применять препараты для облегчения симптомов (в среднем на 11,1%) по сравнению с группой плацебо, в которой уменьшилось количество таких дней в среднем на 0,9%.
В трех 6-месячных исследованиях, контролируемых при активном препаратом сравнения, применение препарата Анора ™ Еллипта ™ уменьшило использование препаратов для облегчения симптомов по сравнению с Тиотропия со статистически значимым снижением в двух исследованиях (см. Таблицу 1). Препарат Анора ™ Еллипта ™ также продемонстрировал увеличение доли дней, когда не нужно было использовать препараты для облегчения симптомов, во всех трех исследованиях (средний показатель в пределах от 17,6% до 21,5%) по сравнению с Тиотропия (средний показатель в пределах от 11,7% до 13,4%) /
Таблица 1. Легочная функция, симптомы и качество жизни, связанные со здоровьем, на 24-й неделе
|
Сравнение лечения препаратомАноро ™ Еллипта ™
в дозе 55/22 мкг
|
Разница между показателями лечения1 (95% доверительный интервал, значение p)
|
|
Исходное значение ОФВ1 (мл)
|
Показатель TDI
|
Показатель
SGRQ
|
Использование препаратов для облегчения симптомив3
|
|
Анора ™ Еллипта ™
(N = 413)
по сравнению с
плацебо (N = 280)
|
167
(128, 207)
<0,001
|
1,2
(0,7, 1,7)
<0,001
|
-5,51
(-7,88, -3,13)
<0,001 *
|
0,8
(-1,3, -0,3)
0,001 *
|
|
Анора ™ Еллипта ™
(N = 413)
по сравнению с
умеклидиниумом в дозе 55 мкг
(N = 418)
|
52
(17, 87)
0,004
|
0,3
(-0,2, 0,7)
0,244
|
-0,82
(-2,90 , 1,27)
0,441
|
-0,6
(-1,0, -0,1)
0,014 *
|
|
Анора ™ Еллипта ™
(N = 413)
по сравнению с
вилантерол ом в дозе 22 мкг
(N = 421)
|
95
(60, 130)
<0,001
|
0,4
(-0,1, 0,8)
0,117
|
-0,32
(-2,41, 1,78)
0,767
|
0,1
(-0,3, 0,5)
0,675
|
|
Анора ™ Еллипта ™ (N = 454)
по сравнению с
тиотропия в дозе 18 мкг
(N = 451)
(исследование ZEP117115)
|
112
(81, 144)
<0,001
|
н / в
|
2, 10
(-3,61, -0,59)
0,006
|
-0,5
(-0,7, -0,2)
<0,001
|
|
Анора ™ Еллипта ™ (N = 207)
по сравнению с
тиотропия в дозе 18 мкг
(N = 203 )
(исследование DB2113360)
|
90
(39, 141)
<0,001
|
0,12
(-0,4, 0,5)
0,817
|
0,75
(-2,12, 3,63)
0,607
|
-0,7
(-1,2 , 0,1)
0,022
|
|
Анора ™ Еллипта ™ (N = 217)
по сравнению с
тиотропия в дозе 18 мкг
(N = 215)
(исследование DB2113374)
|
60
(10, 109)
0,018 *
|
-0,17
(-2,85, 2,52)
0,904
|
-0,6
(-1,2, 0,0)
0,069
|
N - численность популяции ИВС (ИВС - популяция всех пациентов, рандомизированных для лечения), мкг - микрограмм, н / в - не оценивали.
1Среднеквадратное среднее.
2Объеденённые данные исследования DB2113360 и исследования DB2113374.
3Разница среднего количества применения препарата в день в течение недели 1-24.
Более высокую дозу умеклидиниуму / вилантеролу (113/22 мкг) также изучали в 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании и в двух из трех 24-недельных исследованиях, контролируемых при активном препаратом. Результаты были аналогичны результатам для препарата Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг и дополнительно подтвердили эффективность препарата Анора ™ Еллипта ™.
Обострения ХОБЛ
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с рецидивирующим течением ХОБЛ применения препарата Анора ™ Еллипта ™ снижало риск умеренного / тяжелого обострения ХОБЛ на 50% по сравнению с плацебо (на основе анализа времени до развития первого обострения: отношение рисков (ОР) 0 5; 95% ДИ 0,3, 0,8; p = 0,004 *) на 20% по сравнению с умеклидиниумом (ВР 0,8; 95% ДИ 0,5, 1,3; p = 0,391) и на 30% по сравнению с вилантеролом (ВР 0,7; 95% ДИ 0,4, 1,1 ; p = 0,121).
В одном из трех исследований у пациентов с рецидивирующим течением ХОБЛ применения препарата Анора ™ Еллипта ™ по сравнению с Тиотропия снижало риск умеренного / тяжелого обострения ХОБЛ на 50% (ВР 0,5; 95% ДИ 0,3, 1,0; p = 0,044). В двух других исследованиях риск умеренного / тяжелого обострения ХОБЛ у пациентов с рецидивирующим течением ХОБЛ был соответственно на 20% и 90% выше (ВР 1,2; 95% ДИ 0,5, 2,6; p = 0,709 и ВР 1,9 ; 95% ДИ 1,0, 3,6; p = 0,062 соответственно). Дизайн этих исследований не был разработан для оценки влияния лечения на обострение ХОБЛ, и пациенты после развития обострения исключались из исследования.
Исследования, подтверждающие эффективность
В рандомизированном двойном слепом 52-недельном исследовании (CTT116855, IMPACT) в 10355 взрослых пациентов с рецидивирующим течением ХОБЛ, перенесших 1 или несколько умеренных или тяжелых обострений в течение предыдущих 12 месяцев, сравнивалось лечение умеклидиниумом / вилантеролом (УМЕК / ВИ 55/22 мкг), флутиказона фуроат / умеклидиниумом / вилантеролом (ФФ / УМЕК / ВИ 99/55/22 мкг) или флутиказона фуроат / вилантеролом (ФФ / ВИ 99/22 мкг) один раз в сутки в одном ингаляторе. Первичной конечной точкой в исследовании была ежегодная частота умеренных или тяжелых обострений у тех, кто принимал ФФ / УМЕК / ВИ по сравнению с ФФ / ВИ или УМЕК / ОРВИ. Средняя годовая частота обострений составила 0,91; 1,07 и 1,21 для ФФ / УМЕК / ВИ, ФФ / ВИ и УМЕК / ВИ соответственно.
Сравнение ФФ / УМЕК / ВИ с ФФ / ВИ и УМЕК / ВИ показало статистически значимое снижение риска умеренного / тяжелого обострения на 14,8% (на основе анализа времени до развития первого обострения) (ВР 0,85; 95% ДИ 0,80 , 0,91; p <0,001) и на 16% соответственно (на основе анализа времени до развития первого обострения) (ВР 0,84; 95% ДИ 0,78, 0,91; p <0,001).
Выносливость и объем легких
В одном из двух исследований препарата Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг улучшилось время выносливости по сравнению с таковым при применении плацебо, что оценивалось с помощью ступенчатого теста челночной ходьбы (шаттл-теста). В обоих исследованиях наблюдалось увеличение показателей объема легких по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с ХОБЛ с гиперинфляцией (функциональная остаточная емкость (ФЗЕ)> 120%). В первом исследовании препарат Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое улучшение времени выносливости при физической нагрузке (69,4 секунды, p = 0,003) по сравнению с плацебо, что оценивалось на 12 неделе исследования через 3 часа после применение препарата (минимальная клинически значимая разница (МККЗР) для шаттл-теста составляет 45-85 с). Улучшение времени выносливости при физической нагрузке по сравнению с таковым при применении плацебо наблюдалось на 2 день и сохранялось на 6-м и 12-й неделях исследования. Во втором исследовании разница между показателями времени выносливости при физической нагрузке для препарата Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг и плацебо на 12 неделе составляла 21,9 секунды (p = 0,234).
Препарат Анора ™ Еллипта ™ в дозе 55/22 мкг также показал статистически значимое улучшение исходных показателей объема легких по сравнению с плацебо. В первом исследовании измерения проводили на 12-й неделе перед применением препарата и через 3 часа после ингаляции: емкость вдоха составляла 237 мл и 316 мл соответственно, остаточный объем -
466 мл и 643 мл соответственно и функциональная остаточная емкость - 351 мл и 522 мл соответственно (все р <0,001). Во втором исследовании измерения также проводили на 12-й неделе к ингаляции препарата и через 3 часа после ингаляции: емкость вдоха составляла
198 мл и 238 мл соответственно, остаточный объем - 295 мл и 351 мл соответственно и функциональная остаточная емкость - 238 мл и 302 мл соответственно (все p <0,001).
Фармакокинетика
Когда комбинацию умеклидиниуму и вилантеролу вводили ингаляционно, фармакокинетика каждого компонента была подобная фармакокинетики, что наблюдалась при применении каждой активного вещества врозь. Итак, с фармакокинетической целью каждый компонент можно рассматривать отдельно.
Абсорбция.
Умеклидиниум
После введения умеклидиниуму в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax достигалась через 5-15 минут. Биодоступность умеклидиниуму, введенного в виде ингаляций, составляла в среднем 13% от дозы, где доля, связанная с пероральной абсорбцией, незначительна. После повторной дозы умеклидиниуму, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1,5-1,8-кратным накоплением.
Вилантерол
После введения вилантеролу в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax достигала через 5-15 минут. Биодоступность вилантеролу, введенного в виде ингаляций, составляла 27%, где доля, связанная с пероральной абсорбцией, незначительна. После повторной дозы вилантеролу, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с 2,4-кратным накоплением.
Распределение.
Умеклидиниум
После введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составило в среднем 89%.
Вилантерол
После введения здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составило в среднем 94%.
Метаболизм.
Умеклидиниум
In vitro исследования показали, что умеклидиниум главным образом метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Первичные метаболические пути для умеклидиниуму является окислительным (гидроксилирования, О-деалкилирования) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т. д.), что приводит к образованию ряда метаболитов или с пониженной фармакологической активностью, или с неустановленным фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов является низким.
Вилантерол
In vitro исследования показали, что вилантерол главным образом метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для переносчика P-gp. Основными метаболическими путями для вилантеролу является О-деалкилирования с последующим образованием ряда метаболитов со значительно уменьшенной активностью в отношении бета1- и бета2-адренорецепторов. Плазменный метаболический профиль после перорального применения вилантеролу в радиоизотопного исследования у человека соответствует высокому метаболизма первого прохождения. Системное воздействие метаболитов является низким.
Вывод.
Умеклидиниум
Плазменный клиренс после введения составлял 151 литр / час. После введения примерно 58% введенной меченой дозы (или 73% от установленной радиоактивности) выводились из организма с калом через 192 часов после введения дозы. С мочой выводится 22% введенной меченой дозы через 168 часов (27% от установленной радиоактивности). Вывод вещества, связанной с лекарственным средством, с фекалиями после введения свидетельствует о секрецию в желчь. В случае перорального применения у здоровых мужчин-добровольцев общая радиоактивность выводилась из организма преимущественно с фекалиями (92% введенной меченой дозы или 99% от установленной радиоактивности) через 168 часов после приема. Менее 1% перорально введенной дозы (1% от установленной радиоактивности) выводилось из организма с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбцию после перорального применения. Период полувыведения умеклидиниуму после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 19 часов у здоровых добровольцев, причем 3-4% выводилось из организма в неизмененном виде с мочой в равновесном состоянии.
Вилантерол
Плазменный клиренс вилантеролу после введения составлял 108 литров / час. После перорального введения меченого вилантеролу было обнаружено 70% меченой дозы в моче и 30% - в кале. Первичным выводом вилантеролу является метаболизм с последующим выделением метаболитов и калом. Период полувыведения вилантеролу после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 11 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Фармакокинетический анализ популяции показал, что фармакокинетика умеклидиниуму и вилантеролу была похожа у пациентов с ХОБЛ в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не было обнаружено никаких признаков увеличения системного влияния умеклидиниуму или вилантеролу (Cmax и AUC) после введения умеклидиниуму / вилантеролу, где доза умеклидиниуму превышающей рекомендуемую дозу в два раза, а вилантерол применяли в рекомендуемой дозе, без признаков измененного н Связывание с белками плазмы по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Чайлд - Пью) не наблюдалось никаких признаков увеличения системного влияния умеклидиниуму или вилантеролу (Cmax и AUC) после введения умеклидиниуму / вилантеролу, где доза умеклидиниуму превышающей рекомендуемую дозу в два раза, а вилантерол применяли в рекомендуемой дозе, без признаков измененного связывания с белками плазмы по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение умеклидиниуму / вилантеролу ни оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Другие особые группы
Фармакокинетический анализ популяции показал, что не нужно никакой корректировки дозы умеклидиниуму или вилантеролу в зависимости от возраста, расы, пола, использование ингаляционных кортикостероидов или массы тела пациента. Исследование, проведенное для медленных метаболизаторов CYP2D6, не выявило никаких признаков клинически значимого эффекта генетического полиморфизма CYP2D6 относительно системного влияния умеклидиниуму.
