Феникс таблетки покрытые пленочной оболочкой по 10 мг 2 блистера по 14 шт

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

• действующее вещество: ривароксабан;
• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;
• другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; гипромелоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;
• пленочное покрытие: Opadry II Pink 32F240040 (гипромелоза; лактоза, моногидрат; макрогол; титана диоксид (Е171); железа оксид красный (Е172)).

• Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана, этэксилат, апиксабан). случаи, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий.
• Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, включая цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда-Пью).
• Возраст пациента в возрасте до 18 лет.
• Беременность и кормление.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения. Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем – анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) A, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы - аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек Анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы - головокружение, головная боль, мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние.

Со стороны органов зрения - глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Сердечные нарушения – тахикардия.

Сосудистые нарушения – артериальная гипотензия, гематома.

Со стороны желудочно-кишечного тракта - кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота, сухость во рту

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при эффективном гемостазе.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа оперативного ортопедического вмешательства.

После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

После замены коленного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Феникс немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

В первые 3 недели для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке лекарственного средства Феникс 15 мг дважды в сутки, после чего – по 20 мг 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанных с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (по завершении терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Феникс 10 мг 1 раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства один раз в сутки Феникс 2 .

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы применения и потенциального риска развития кровотечений.

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Феникс по 15 мг при лечении по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять таблетку, чтобы обеспечить прием 30 мг лекарственного средства в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендуется.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Феникс немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход из антагонистов витамина К на Феникс

У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и проводящих профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Феникс следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Феникс после применения лекарственного средства Феникс значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности лекарственного средства Феникс, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с лекарственного средства Феникс на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода из лекарственного средства Феникс на антагонист витамина К. Так же, как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения лекарственного средства Феникс могут определяться ложно повышенные значения МНВ.

В случае перехода с лекарственного средства Феникс на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Фениксом, пока показатель МНВ не будет составлять ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство Феникс и антагонист витамина К, МНВ следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы лекарства Феникс (перед приемом следующей дозы лекарственного средства Феникс). После прекращения применения лекарственного средства Феникс МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства Феникс.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Феникс

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение лекарственного средства Феникс следует начинать за 0–2 ч до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина).

Переход с лекарственного средства Феникс на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следует применять следующую дозу лекарственного средства Феникс.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Феникс, 10 мг, можно принимать независимо от еды.

Измельчение таблетки

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре непосредственно перед приемом перорально.

Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд.

Применение в период беременности или кормления грудью

Эффективность и безопасность при применении ривароксабана беременными женщинами не изучалась.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность. Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение лекарственного средства Феникс в период беременности противопоказано.

Эффективность и безопасность при применении ривароксабана женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно Феникс противопоказан к применению в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Дети

Безопасность и эфективность применения ривароксабана по 10 мг детям (возрастом до 18 лет) не установлены. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Феникс, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (до 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов. Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего).

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС) рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля кровотечения. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации.

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не требует особых условий хранения.

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; гипромелоза; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry II Pink 32F240040 (гипромелоза; лактоза, моногидрат; макрогол; титана диоксид (Е 171) железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код ATX B01A F01.

Фармакодинамика

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПЧ), достоверно коррелирующее с концентрацией в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показание прибора следует снимать в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (МНО) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилов для протромбина (тест Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (начальные значения до проведения вмешательства: 12–15 с).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из трех факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из трех факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 с в 30 минут, а на фоне РСС из четырех факторов такие значения уменьшились примерно на 3,5 с. В то же время РСС из трех факторов оказывали более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из четырех факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов. Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемой для профилактики ВТЭ, т.е. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 ч после операции. Его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции. Во всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографически или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛа или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛа и летального исхода, связанного с ВТЭ). эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности – массивные кровотечения – была подобна у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1

Результаты клинических исследований фазы ІІІ по эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы ІІІ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки относительно снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.

В дополнение к программе RECORD фазы III было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17413 пациентов, перенесших большие ортопедические операции на бедре или колене, для сравнения ривароксабана с другими фармакологическими методами лечения тромбопрофилактики. Симптоматическая ВТЭ возникла у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778 и у 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ВР=0,63; 95% ДИ 0,43–0,91); популяция безопасности)

Значительное кровотечение возникло у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР = 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Таким образом, результаты согласовывались с результатами основных рандомизированных исследований.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ІІІ было изучено более 12800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно проведен анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучалось 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача. В течение первых трех недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки. В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по меньшей мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0. В исследовании Einstein Extension изучали 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии ВТЭ, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определяли как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании Einstein Choice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летального ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показаниями для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от даты рандомизации (медиана: 351 день). Действие ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летального или нелетального ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (показатель «не уступает»); ВР = 0,680 (0,443-1,042), р = 0,076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, лечившейся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ 0,35–1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2

Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein DVT

Ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки в течение трех недель с последующим применением дозы 20 мг 1 раз в сутки. Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

*р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному ВР 2,0); ВР = 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 («превосходит»).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности [р=0,0026 (показатель «не уступает»); ВР = 1,123 (0,749-1,684)]. Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ 0,633-1,139), р = 0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечена четкая зависимость между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего терциля в соответствии с центром соотношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,642 (95% ДИ 0,277–1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (2). Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, которая лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с ВР = 0,89 (0,493).

Таблица 3

Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein РЭ

Ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки в течение трех недель с последующим применением дозы 20 мг 1 раз в сутки. Эноксапарин не менее 5 дней, после чего – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

*р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному отношению рисков 2,0); ВР = 1,123 (0,749-1,684).

Был проведен анализ результатов исследований Einstein DVT и РЭ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).

Таблица 4

Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ Einstein DVT т Einstein РЕ

Ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки в течение трех недель с последующим применением дозы 20 мг 1 раз в сутки.

Эноксапарин не менее 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина 

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному отношению рисков 1,75); ВР = 0,886 (0,661-1,186).

Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ 0,614-0,967), р = 0,0244].

В исследовании Einsten Extension (см. таблицу 5) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.

Таблица 5

Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ Einstein Extension

Ривароксабан 20 мг 1 раз в день.

*р<0,0001 («превосходит»); ВР = 0,185 (0,087-0,393).

В исследовании Einsten Choice (см. таблицу 6) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг показал преимущество АСК в дозе 100 мг относительно первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схож у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с АСК в дозе 100 мг.

Таблица 6

Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Choice

* р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; ВР = 0,34 (0,20-0,59).

**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; ВР = 0,26 (0,14–0,47).

Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; ВР = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).

Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; ВР =0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7 %, рецидивирующего ВТЭ – 1,4 %, летальных исходов по всем причинам – 0,5 %. В начальных характеристиках пациентов были отличия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки отличий в исходных характеристиках был использован предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95 % ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54–1,54) 0,24–1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В послерегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162 000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенток. Частота кровотечений, приведших к госпитализации: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) события на 100 пациенток – внутричерепные кровотечения, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) – желудочно-кишечные кровотечения, 3–1,00 урогенитальные кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25–0,65) – другие кровотечения.

В послерегистрационном неинтервенционном исследовании, в котором приняли участие более 40000 пациентов без рака в анамнезе из четырех стран, ривароксабан назначали для лечения или профилактики тромбоза глубоких вент ТЕЛА. Частота событий на 100 пациентороков для симптоматических/клинически очевидных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,5. Кровотечения, которые привели к госпитализации, случались с частотой событий на 100 пациенток: 0,31 (95 % ДИ 0,23–0,42) – для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95 % ДИ 0,67–1,17) – для желудочно-кишковой 0,26–0,74) – для урогенитального кровотечения и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) – для других кровотечений.

Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолибет антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней; 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 – варфарина (МНВ 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и у 2 пациентов (3%) группы варфарина.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований по применению ривароксабана во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. См. раздел «Дети».

Фармакокинетика

Ривароксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (С) достигается через 2–4 ч после приема таблетки. При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг высока (80-100%) независимо от еды. Применение таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг при еде не влияет на площадь под кривой зависимости «концентрация – время» (AUC) и C ривароксабана. Ривароксабан, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы примерно 15 мг (1 раз в сутки). В случае применения более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выражено при приеме лекарственного средства натощак, чем при применении после еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда изменчивость экспозиции высока (70%). Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и C при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию. Биодоступность (AUC и C ) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введенной через желудочный зонд сразу после употребления жидкой пищи и для приема целой таблетки. Учитывая предполагаемый дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.

Связывание с белками плазмы крови у человека высокое и составляет примерно 92-95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет почти 50 л. Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины – с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно активной почечной секрецией. Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (Bcrp).

Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет примерно 4,5 часа. При пероральном применении вывод ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы крови терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Пол. У мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы. Различные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Нет необходимости в коррекции дозы.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У таких пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобно тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени. Угнетение активности фактора Ха было выражено более сильно (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелю со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация ривароксабана в плазме крови (1,4 а1) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа. Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует с осторожностью применять пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные отмечены у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг 1 раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования – 90%) через 2–4 часа и почти через 24 часа после применения (время, приблизительно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз 1–3) и состояний (4–51) мкг/л соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5–30). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Е-модели. Наиболее достоверные данные по ПЧ получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может иметь отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ исходный ПЧ составлял примерно 13 с, а угловой коэффициент от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III отвечали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов на базовых уровнях фактора Ха и ПЧ влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация/ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показанию профилактика ВТЭ у детей и подростков (до 18 лет) не изучали.

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные главным образом с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана.

Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства. Клинически значимое активное кровотечение. Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии. Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (например, эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производными гепарина (например, фондапаринукс и т.п.), пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, дабигатран и дабигатран перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин следует назначать в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел Фармакокинетика).

Возраст пациента в возрасте до 18 лет. Период беременности или кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения таблеток по 10 мг нет необходимости вводить энтеральное кормление.

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному / 2,5-кратному повышению среднего равновесного AUC ривароксабана и 1,7- кратному / 1,6- значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Учитывая это, применение

Лекарственное средство ФЕНИКС не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению С ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному увеличению средних равновесных значений AUC и С ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение С ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение C ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению С ривароксабана.

Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (при применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном. После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 1

мг) наблюдался аддитивный эффект относительно угнетения активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза – 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения или не коррелировало с агрегацией и тром IIIa-рецепторы.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОС или ИОС в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии. При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или из ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбиновое время и МНВ (тест Neoplastin) увеличивались более 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты для определения активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана. Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепи. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»). Воздействие на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному / 2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному / 1,6- значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Учитывая это, применение лекарственного средства Феникс не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, приводил к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению С ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному увеличению средних равновесных значений AUC и С ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение С ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение C ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению С ривароксабана.

Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (при применении пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»). Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 1 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно угнетения активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбиновое время)], АЧТВЧ (активированный). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза – 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения или не коррелировало с агрегацией и тром IIIa-рецепторы.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОС или ИОС в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНВ 2,0–3,0) на ривароксабан (20 мг) или из ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбиновое время и МНВ (тест Neoplastin) увеличивались более 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты для определения активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает наименьшее влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепи. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. «Способ применения и дозы»). Воздействие на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов. Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Феникс, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. При серьезном кровотечении применение лекарственного средства Феникс прекращают (см. раздел «Передозировка»)

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще на фоне длительной терапии антагонистами. Ввиду этого дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Некоторые категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, получающих лекарственное средство ФЕНИКС для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений. См. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять Феникс пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется применять лекарство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). ФЕНИКС необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые сопутствуют лекарственным средствам, приводящим к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами) и другие виды.

Не рекомендуется применение лекарственного средства Феникс пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и посаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие» с другими лекарственными средствами).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. серотонина-норепинефрина (ИОСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистой ретинопатии;
• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза.

Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»). Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что ривароксабан обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Феникс для лечения таких пациентов.

Ривароксабан не изучался в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра. Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска. антагонистами витамина К.

Не рекомендуется применять лекарственное средство Феникс как альтернативу нефракционированному гепарину для пациентов с легочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболектомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях.

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или нейроаксиальная пункции могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. «Фармакокинетические свойства»). Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа. В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение лекарственного средства Феникс 10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства.

Применение лекарственного средства ФЕНИКС следует восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленная врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»). Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Ризы этих реакций у пациентов, вероятно, являются самыми высокими в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Это лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Эффективность и безопасность при применении ривароксабана беременным женщинам не изучали. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности значительный риск кровотечений и прохождение ривароксабана через плацентарный барьер применение лекарственного средства Феникс в период беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность при применении ривароксабана женщинами в период кормления грудью не изучали. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан проникает в грудное молоко. Соответственно, Феникс противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводили. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует предотвращать беременность во время лечения ривароксабаном и применять лекарственное средство Феникс только с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при эффективном гемостазе.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа оперативного ортопедического вмешательства.

• После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
• После замены коленного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Феникс немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке лекарственного средства Феникс 15 мг дважды в сутки, после чего – по 20 мг 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесена большая операция или травма).

Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанных с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе. Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (по завершении терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Феникс 10 мг 1 раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Феникс 2 раз. Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Феникс по 15 мг при лечении по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять таблетку, чтобы обеспечить прием 30 мг лекарственного средства в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продлить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендуется.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения 1 раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Феникс немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход из антагонистов витамина К на Феникс

У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и проводящих профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Феникс следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на ФЕНИКС после применения лекарственного средства ФЕНИКС значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности лекарственного средства Феникс, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход из лекарственного средства Феникс на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода из лекарственного средства Феникс на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения лекарственного средства Феникс могут определяться ложно повышенные значения МНО.

В случае перехода с лекарственного средства ФЕНИКС на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с ФЕНИКС, пока показатель МНВ не будет составлять ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка от антагониста витамина К корректируется в зависимости. Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство ФЕНИКС и антагонист витамина К, МНВ следует определять не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ФЕНИКС (перед приемом следующей дозы ФЕНИКС). После прекращения применения лекарственного средства ФЕНИКС МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 ч после приема последней дозы лекарственного средства ФЕНИКС (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Феникс

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение лекарственного средства ФЕНИКС следует начинать за 0–2 ч до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина).

Переход с лекарственного средства Феникс на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следует применять следующую дозу лекарственного средства Феникс.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Ввиду этого, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство ФЕНИКС следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

• Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкого (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или среднего (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). "Фармакокинетика").
• Для лечения ТГВ, ТЭЛА и повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкого (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство ФЕНИКС по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем, при рекомендованной дозе 20 мг 1 раз в сутки следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг 1 раз в сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени

ФЕНИКС противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Стать

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность таблеток ривароксабана 10 мг для детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому таблетки Феникс 10 мг не рекомендуются для применения детям до 18 лет.

Для перорального применения.

Лекарственное средство ФЕНИКС, 10 мг, можно принимать независимо от еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом перорально.

Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Безопасность и эффективность применения ривароксабана по 10 мг детям (до 18 лет) не установлены. Данные по данной категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Феникс, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (возрастом до 18 лет).

Зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику лекарственного средства андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего).

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС) рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основываются на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля кровотечения. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Безопасность ривароксабана оценивалась в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 7).

В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 7

Количество пациентов, участвовавших в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы ІІІ

Пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу ривароксабана.

**Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенный подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 8

Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений.

***Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

На основании исследования VOYAGER PAD. Ниже в таблице 9 приведена частота побочных реакций, возникающих при применении ривароксабана у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); одиночные (≥ 1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9

Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или послерегистрационного периода* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Отмечено в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень часто у женщин в возрасте до 55 лет.

Определялись как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после перкутанного коронарного вмешательства).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение лекарственного средства Феникс может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможное летальное последствие) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозирование. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия возникали чаще при длительном лечении рыварокса.

Ввиду этого, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. Особенности применения. Риск развития кровотечений). Может усиливаться интенсивность и длительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях в результате анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии, или антикоагулянтная нефропатия. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Измельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Не требует особых условий хранения.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.