Аторвастатин-Тева таблетки покрытые пленочной оболочкой по 20 мг 2 блистера по 15 шт

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина 10 мг или 20 мг или 40 мг или 80 мг (в виде аторвастатина кальция);

другие составляющие:

ядро: микрокристаллическая целлюлоза, карбонат натрия, мальтоза, кроскармелоза натрия, стеарат магния;

Оболочка: гипромелоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 9,7 мм × 5,2 мм.

20 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 12,5 мм × 6,6 мм.

40 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 15,6 мм × 8,3 мм.

80 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 18,8 мм × 10,3 мм.

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX С10А А05.

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и НН; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата в отличие от системной концентрации препарата лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует проводить в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь, его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным независимо от того, применяют аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Во время исследований in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентно ингибированию аторвастатина. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (Cmax – примерно на 40%, AUC – на 30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (возраст от 65 лет) по сравнению с молодыми взрослыми добровольцами. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении дозы препарата пациентам пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Дети. Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семьей. лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме крови мужчин (Cmax – примерно на 20% выше, AUC – на 10% ниже). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ значительно не повышает клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно.

Исследование взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

&Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина в отдельности).

# О клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о повышении AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

†Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавира + ритонавира в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой дозе.

Таблица 2

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# О клинической значимости см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Применение аторвастатина клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, аторва

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин-Тева показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Взрослым пациентам с клинически выраженной ИБС препарат Аторвастатин-Тева показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидимией (II) Фредриксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

1. a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии; беременность и период кормления грудью.

Аторвастатин представляет собой субстрат CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Ниже приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина.

Циклоспорин или гемфиброзил. Клиническое воздействие. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1. Монотерапия гемфиброзилом может вызвать миопатию. Существует повышенный риск миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Мероприятия. Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином.

Противовирусные средства. Клиническое воздействие. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, являющимися ингибиторами CYP3A4 и/или транспортерами (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Мероприятия.

• Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином.
• У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином.
• У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, даранавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.
• У пациентов, применяющих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг.
• Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвира + софосбувира с аторвастатином.
• Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, даравир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопроверир, летермовир, нелфинавир и леди.

Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики.. Клиническое воздействие. Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался при одновременном применении аторвастатина с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортера. Мероприятия. У пациентов, применяющих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, внеконазол и вориконазол.

Ниацин. Клиническое воздействие. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с аторвастатином. Мероприятия. Следует учесть, что польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином превышает повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать наличие признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Фибраты (кроме гемфиброзила). Клиническое воздействие. Применение фибратов в качестве монотерапии может вызвать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Мероприятия. Следует учесть, что польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином превышает повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать наличие признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Колхицын. Клиническое воздействие. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Мероприятия. Следует учесть пользу/риск одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать наличие признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.

Грейпфрутовый сок. Клиническое воздействие. Потребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 л в сутки), может привести к увеличению уровня аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Мероприятия. Следует избегать потребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки) при применении аторвастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина.

Рифампицин. Клиническое воздействие. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1 может привести к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Мероприятия. Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Воздействие аторвастатина на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы. Клиническое воздействие. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норетистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Мероприятия. Следует учитывать этот факт, выбирая пероральный контрацептив для пациентов, принимающих аторвастатин.

Дигоксин. Клиническое воздействие. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются. Мероприятия. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывается с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, применявших эту комбинацию. Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты.

Прочие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в процессе эстрогенозаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызвать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз за верхнюю границу нормы (ВМН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобина). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии. Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина.

Меры по уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска. Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/ P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозировки аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, противогрибковые азольные средства или макролидные антибиотики. Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвира + софосбувира. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентам, принимающим аторвастатин.

Следует прекратить прием аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КK или диагностирована миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить аторвастатин пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам нужно рекомендовать немедленно сообщать о любой непонятной боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры.

Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоA-редуктазе; при проведении биопсии мышц выявляют некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно учесть риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов IОНМ.

Миастения гравис, глазная миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Прием этого лекарственного средства следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того или иного статина.

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при: нарушении функции почек, гипофункции щитовидной железы, наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе, перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на м' язы, перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым группам пациентов, в том числе у пациентов с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение уровня КФК (>ВМН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при применении минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (>ВМН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревер/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с системно фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда необходимо длительное применение фузидовой кислоты во лекарственной форме системного действия, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного приема аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, и такое лечение требует тщательного медицинского наблюдения.

Нарушение функции печени. Доказано, что терапия статинами, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связана с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Прежде чем начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить повторное исследование в случае клинической необходимости. Если возникают какие-либо симптомы повреждения печени, следует определить состояние ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача вплоть до нормализации показателей. В случае роста уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВМН рекомендуется снизить дозу или прекратить прием аторвастатина. Поступали сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение аторвастатином. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, наблюдалась повышенная частота геморрагического инсульта при начальном приеме аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности, был замечен особо повышенный риск у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент их включения в исследование. Для таких пациентов баланс пользы/риска применения аторвастатина 80 мг неопределенный, поэтому перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта.

Не было зарегистрировано различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку пациенты пожилого возраста (более 65 лет) более склонны к миопатии, следует с осторожностью назначать им аторвастатин.

Интерстициальная заболевание легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет. Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к гипергликемии, требующей лечения. Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, поскольку уменьшение сосудистого риска при применении статинов преобладает такой риск. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) требуют как клинического, так и биохимического мониторинга.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Ограничение применения. Аторвастатин не был исследован при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и отсутствует явная польза приема липидоснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность. Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция. Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции при применении данного лекарственного средства.

Клинические данные Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью. Аторвастатин противопоказан при кормлении грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на кормящего грудью ребенка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, нуждающимся в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Аторвастатин предназначен для перорального применения. Дозу принимают полностью 1 раз в сутки ежедневно, в любое время дня, независимо от еды.

Перед применением аторвастатина пациент должен начать стандартную диету для снижения холестерина и соблюдать ее в дальнейшем при лечении аторвастатином.

Дозу подбирают индивидуально в соответствии с исходным уровнем ХС-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в день.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45%), терапию можно начать с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время и независимо от еды. Первоначальную и поддерживающую дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровень липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз составляет от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью.

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в самой низкой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу клинические обследования для обеспечения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Аторвастатин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. Различия по безопасности и эффективности применения лекарственного средства пациентам старше 70 лет в рекомендованных дозах по сравнению с общей популяцией нет.

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии зафиксировано:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

– в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

– имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основе исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, применявшие аторвастатин в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в общем подобный профиль побочных реакций к такому у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девушек.
• Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП (ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП обычно соответствуют показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов, несмотря на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций по поводу контрацепции, если это уместно для пациента. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлена. Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей младше 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости использовать поддерживающие меры. Необходимо провести анализ функции печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и печеночных.

К побочным реакциям, о которых сообщалось во время клинических и постмаркетинговых исследований, относятся следующие нарушения:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны печени и желчного пузыря гепатит, холестаз, печеночная недостаточность (летальная и нелетальная).

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боли в конечностях, спазмы мышц, повышенная утомляемость мышц, боли в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боли в суставах, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), разрыв мышц, волчанообразный синдром, иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Изменение результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов. Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от ВМН было выявлено у 2,5% пациентов группы аторвастатина, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышающие ВМН в 10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов группы аторвастатина.

Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, депрессия, бессонница, миастения гравис.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боли в горле и гортани, назофарингит, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, затуманивание зрения, глазная миастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия (в том числе анафилактический шок)

Побочные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Эти расстройства в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимы после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Дети. Во время контролируемого исследования у ребят после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профилю плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 10 мг или по 20 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9 блистеров в коробке; или по 15 таблеток в блистере; по 2 или 4 или 6 блистеров в коробке.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 40 мг или по 80 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в коробке.

По рецепту.

Тева Фарма С.Л.У.

Полигоно Индастриал Мальпика c/C №4, 50016, Сарагоса, Испания.