ВОРИКОНАЗОЛ - ВИСТА АС

Состав

Действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазол 200 мг;

Другие составляющие : гидроксипропил бетадекс, аргинина гидрохлорид, натрия гидроксид, соляная кислота концентрированная, вода для инъекций*

*Вода для инъекций используется в качестве растворителя для изготовления лекарственного средства и удаляется во время производства.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета – лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код ATX J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартальный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартальный размах 2027/63). Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации клинических исследований идентифицировал положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium , Alternaria , Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата против разных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST.

Виды Candida	Пределовые значения MIC (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans 1	0,125	0,125
Candida tropicalis 1	0,125	0,125
Candida parapsilosis 1	0,125	0,125
Candida glabrata 2	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei 3	Доказательные данные недостаточны
Другие виды Candida 4	Доказательные данные недостаточны
1 Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редки или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм следует направить в референтную лабораторию. 2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже, чем при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Данные, полученные in vitro , продемонстрировали незначительное повышение резистентности C. glabrata к вориконазолу. 3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei, ответ на вориконазол был сравним с таковым при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако поскольку для анализа EUCAST было доступно только 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности для С. krusei . 4 EUCAST не установил для вориконазола определенные пределы чувствительности, не зависящие от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, – эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным лечением 1, которые получали. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности перорального применения вориконазола составляла 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как относительно продолжительности периода до наступления летального исхода, так и продолжительности периода до отмены. препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Завершение терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после завершения терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после завершения терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после завершения терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду Candida albicans , благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata. (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

– виды Scedosporium : благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разные виды Scedosporium ;

– виды Fusarium : у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 – инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола. Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

Конечные точки исследования	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность в день 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Эффективность в день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6%)	94 (39,0 %)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Коэффициент выживания ко дню 180	184 (82,1 %)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	–0,8 % (-2,8%, 1,3%)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	3 (1,2%)	–1,2 % (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность в день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз.

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность в день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования.

Конечная точка исследования	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность в день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составила 95,5 дней.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года составил 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента младенческого возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнимых, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64,3% (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40% (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет – 77,8% (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составляла 85,7% (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9% (8 из 9) у пациентов от 2 до 12 лет и 62,5% (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс. Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно: абсорбция, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается больше пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUC снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Деление. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной и монголоидной (японцев) рас, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола AUC препарата в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) . В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Следовательно, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинических исследованиях не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендованная доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей 2-12 лет с пониженным иммунитетом и 26 детей 12-17 лет с пониженным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день, сопровождавшиеся последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При приеме внутрь биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сравнима таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола похож на детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови β-циклодекстрина сульфобутилового эфира).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC был сходен у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют.

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями вориконазол применяют как начальную терапию.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к вориконазолу или любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение вместе с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades ).

– одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазола.

– Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

– одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса.

– Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование врачебного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применяются для других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80-125%; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125%; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Таблица 1.

Взаимодействие вориконазола и других лекарственных средств.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 %, AUCτ эфавиренза ↑ 44 %, Cmax вориконазола ↓ 61%, AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔, AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 %, AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза.
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↓ 69 %, AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4%, AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 %, AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 %, AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 %, AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано
Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 %, AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 %, AUCτ ритонавира ↓ 13 %, Cmax вориконазола ↓ 24 %, AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не преобладает.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение из 400 мг вориконазола разово)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повлечь за собой значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса.	Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации эверолимуса.
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57 %, AUCτ вориконазола ↑ 79 %, Cmax флуконазола – н/з, AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо во избежание этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 %, AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 %, AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 %, AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки. с массой тела ниже 40 кг)
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызвать продление протромбинового времени.	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 %, AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 %, AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повышение его дозы согласно показаниям
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза, AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 %, AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 %, Cmax S-методона ↑ 65 %, AUCτ S-метадона↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %, AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 %, AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может быть необходима коррекция дозы НПВП
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 %, AUCτ омепразола ↑ 280 %, Cmax вориконазола ↑ 15 %, AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению плазменных концентраций.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норетистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 %, AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 %, Cmax норетистерона ↑ 15 %, AUCτ норетистерона ↑ 53 %, Cmax вориконазола ↑ 14 %, AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с пероральными контрацептивами и вориконазолом.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг одноразово)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно сходных с альфентанилом опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется мониторинг состояния пациента по поводу угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.	Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, например, винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеаз, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышающий рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↑ 18 %, AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	Cmax дигоксина ↔, AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролитов: Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки); Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г одноразово)	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	Cmax преднизона ↑ 11 %, AUC0-∞ преднизона ↑34 %	Не требует коррекции дозы
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUC вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут привести к развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

– синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывающие с введением препарата путем инфузии, главным образом притоков и тошноты. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечения продолжается, частота обследования может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Зафиксированы длительные побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств и/или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно младенческого возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

Эксфолиативные реакции со стороны кожи.

При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых при применении препарата появилась сыпь, должны находиться под тщательным наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Фототоксичность.

Также применение препарата связано с появлением таких реакций фото токсичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать влияния прямого солнечного света и принимать такие меры, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточная карцинома кожи .

Наблюдалась у пациентов, некоторые из которых ранее сообщали о реакциях фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация разных специалистов и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование раннего выявления и лечения предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата следует прекратить.

Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением препарата.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы отмечали у пациентов после трансплантации. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи)

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо принять строгие меры по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые получили повреждения, которые приводят к фотостарению (например, лентигиноз и эфелиды), необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендуется дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения.

Профилактика

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточной карциномы, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых препаратов вместо вориконазола.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые могут вызвать рифабутин (например, увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P -гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила удлиняется в 4 раза, а в соответствии с опубликованными данными. к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может требоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия . Каждый флакон содержит 88,74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата и его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с в/в на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Схема применения	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа от начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в день

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно.

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста .

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, незначительно, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под вакуумом. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить в совместимый с препаратом рекомендуемый раствор для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг/мл)

Таблица 3.

Масса тела (кг)	Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения:
	Дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	Дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10	–	40 мл (1)	–	8 мл (1)	9 мл (1)
15	–	60 мл (1)	–	12 мл (1)	13,5 мл (1)
20	–	80 мл (1)	–	16 мл (1)	18 мл (1)
25	–	10 мл (1)	–	20 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9 мл (1)	12 мл (1)	18 мл (1)	24 мл (2)	27 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14 мл (1)	21 мл (2)	28 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12 мл (1)	16 мл (1)	24 мл (2)	32 мл (2)	36 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18 мл (1)	27 мл (2)	36 мл (2)	40,5 мл (2)
50	15 мл (1)	20 мл (1)	30 мл (2)	40 мл (2)	45 мл (2)
55	16,5 мл (1)	22 мл (2)	33 мл (2)	44 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18 мл (1)	24 мл (2)	36 мл (2)	48 мл (3)	54 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26 мл (2)	39 мл (2)	52 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21 мл (2)	28 мл (2)	42 мл (3)	–	–
75	22,5 мл (2)	30 мл (2)	45 мл (3)	–	–
80	24 мл (2)	32 мл (2)	48 мл (3)	–	–
85	25,5 мл (2)	34 мл (2)	51 мл (3)	–	–
90	27 мл (2)	36 мл (2)	54 мл (3)	–	–
95	28,5 мл (2)	38 мл (2)	57 мл (3)	–	–
100	30 мл (2)	40 мл (2)	60 мл (3)	–	–

Восстановленный раствор можно разбавить следующими растворами:

– 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации, ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 2 и 4).

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола с целью профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

Дети.

Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики детям приведена выше.

Схема исцеления.

Таблица 4.

Дети 2-12 лет и детей 12-14 лет с массой тела

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Погрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела . Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Передозировка

Сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при введении препарата в дозах, которые до 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и β-циклодекстрина натрия сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов по исследованиям профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям относились расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции были от легкой до умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открыты, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных относительно 1873 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и профилактике (270). Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Инфекции и инвазии.

Часто синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы). Частота неизвестна: плоскоклеточная карцинома ^* .

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, тремор, гипертония ³ , парестезия, сонливость, синкопе, головокружение.

Нечасто отек головного мозга, энцефалопатия ⁴ , экстрапирамидные расстройства ⁵ , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения ⁶ (включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию).

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва ⁷ (включая неврит зрительного нерва), диплопия, отек диска зрительного нерва ⁸ , склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме, тромбофлебит, лимфангит.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание ⁹ .

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, дуоденит, глоссит, гастроэнтерит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: аномальные результаты печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин).

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит ¹⁰ .

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, эритема, макулопапулезная сыпь.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона ⁸ , крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, папулезная сыпь, пурпура, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз ⁸ , медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) ⁸ , ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Частота неизвестна: красная волчанка ^* , веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы.

Часто: боли в спине.

Нечасто: артрит,

Частота неизвестна: периостит ^* .

Со стороны мочевыделительной системы.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица ¹¹ , астения, озноб.

Нечасто: гриппоподобные заболевания, реакции в месте введения.

Лабораторные характеристики.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения, (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотом остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанные с применением вориконазола. Такие расстройства зрения носили обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. При применении препарата возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Зафиксированы редкие случаи развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробки печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/ 283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Профилактика В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. 3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием 288 детей в возрасте 2-12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), применявших вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась с участием 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составляла 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о последующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1) ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также зафиксировано развитие панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях . Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

2 года.

Химическая и физическая устойчивость восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8 °C.

С микробиологической точки зрения (после разбавления и растворения) продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при 2-8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30 ^° С, в защищенном от света месте в оригинальной упаковке.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов : электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или с какой-либо кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППХ): ППХ не следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2% раствором бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 200 мг порошка в стеклянных флаконах с резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками с пропиленовыми дисками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10, 20014, Нервиано, Милан, Италия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины