Хотя нет свидетельств о внезапного восстановления основных симптомов заболевания после отмены вальпроата, прекращения терапии следует проводить постепенно и только под наблюдением врача. Это связано с возможностью внезапных изменений плазменных концентраций препарата вызывает рецидив симптомов. Эксперты NICE не рекомендуют применять препараты вальпроата различных производителей из-за риска колебаний концентрации действующего вещества в плазме крови и возникновения соответствующих клинических последствий
Нарушения функции печени
Условия возникновения
Очень редко сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом. Практический опыт по лечению эпилепсии свидетельствует о том, что к пациентам, которые подвергаются наибольшей опасности, особенно в случаях комплексной противоэпилептической терапии, относятся младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, органическими поражениями головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте от 3 лет этот риск значительно ниже и постепенно уменьшается с возрастом.
Следует избегать одновременного применения салицилатов у детей до 3 лет из-за риска токсического поражения печени. Кроме того, салицилаты не следует применять детям до 16 лет (из-за синдрома Рея).
Детям до 3 лет рекомендуется назначать монотерапию вальпроатом, но до начала лечения нужно взвесить ожидаемую пользу от применения препарата и риск развития поражения печени или панкреатита у таких пациентов. В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего - в период между 2-12 неделями.
Признаки, на которые следует обратить внимание
Для ранней диагностики важное значение имеют клинические симптомы. В частности следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. Выше «Условия возникновения»):
- неспецифические симптомы, которые обычно появляются внезапно: астения, недомогание, анорексия, летаргия, отеки и сонливость, которые иногда связанные с повторными случаями рвота и болью в животе
- у пациентов с эпилепсией - рецидив эпилептических припадков.
Появление этих симптомов является показанием к немедленной отмены препарата.
Пациентов (или их родных, если пациенты - дети) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинического обследования и лабораторного исследования функции печени.
Обнаружения.
Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы повышенного риска и с заболеваниями печени в анамнезе.
Среди общепринятых исследований наиболее информативными являются тесты, отражающие синтез белка, особенно синтез протромбина.
В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в сочетании с другими отклонениями лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), необходимо немедленно прекратить терапию вальпроатом.
В качестве меры предосторожности следует также прекратить совместную терапию препарату с салицилатами, поскольку последние имеют общий метаболический путь.
На фоне применения вальпроата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в том числе с определением уровня протромбина). При необходимости уменьшить дозу препарату и повторять лабораторное исследование учитывая динамику показателей.
Панкреатит
Очень редко сообщалось о случаях панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациентам, имеющим тошноту, рвоту или острая боль в животе, следует немедленно провести дополнительное обследование (включая определение амилазы в плазме крови). Данный риск является самым высоким у детей младшего возраста и постепенно уменьшается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелая эпилепсия, тяжелые неврологические нарушения и применение комбинированной противоэпилептической терапии. Печеночная недостаточность при панкреатите повышает риск летального исхода. В случае развития панкреатита терапию вальпроатом следует немедленно прекратить.
Дети женского пола, женщины детородного возраста и беременные женщины
«Программа предотвращения беременности»
Вальпроат имеет высокий тератогенный потенциал, поэтому дети, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, имеют высокий риск возникновения врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью »).
Лекарственное средство Винител® противопоказан в следующих ситуациях:
- при беременности, за исключением случаев отсутствия соответствующей альтернативной терапии (см. Разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
- у женщин репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. Разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия «Программы предотвращения беременности»
Врач, назначающий препарат, должен:
- в каждом конкретном случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечения, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;
- оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
- убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения теста на беременность до начала лечения и в случае необходимости - в течение лечения;
- посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывного применения эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого выделенного рамки оговорки) в течение всего курса лечения вальпроатом;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
- убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
- выдать Информационный буклет для пациента;
- убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия касаются также женщин, которые пока не имеют сексуальной активности, если врач не решит, что есть веские причины, которые свидетельствуют об отсутствии риска беременности.
Дети женского пола
Врач, назначающий препарат, должен:
- убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимает вальпроат, появятся менструации;
- убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития.
У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должна ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия «Программы предотвращения беременности». Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими совершеннолетия.
Тест на беременность
Перед началом терапии вальпроевой кислотой необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не было получено отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы крови, подтвержденного медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности.
Контрацепция
Женщины репродуктивного возраста, которым назначена вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, один из которых должен быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Эстрогенсодержащие препараты
Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, которые назначают этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих препаратов или в случае их отмены.
Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом
Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, есть вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать «Форму ежегодного информирования о рисках» в начале лечения и при каждом ежегодного пересмотра лечения и убедиться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию.
Планирование беременности
Если женщина планирует забеременеть, специалист по ведению эпилепсии должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможно, необходимо предоставить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по применению препарата во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Провизор должен убедиться, что:
- при каждом отпуска препарату пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
- пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или предполагаемой беременности.
Учебные материалы
Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежать применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и для ознакомление с инструкциями по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и с подробной информацией о требованиях «Программы предотвращения беременности». Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяют вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать «Форму ежегодного информирования о рисках» на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом.
Терапию вальпроатом следует продолжать только после повторной оценки пользы и рисков лечения вальпроатом для пациентки специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.
Усиление судорог
Как и в случае применения других противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к оборотного усиление частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. Раздел «Побочные реакции»).
Суицидальные мысли и поведение
Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в процессе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного эффекта неизвестен, и доступны до сих пор данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата натрия.
Поэтому следует наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать необходимое лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) нужно предупреждать, что в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Препараты группы карбапенему
Одновременное применение вальпроата и карбапенему не рекомендуется.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием
Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и летальные случаи из-за нарушения функции печени у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса - Гуттенлохера).
Связанные с POLG расстройства следует подозревать у пациентов, имеющих случаи POLG мутации в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию неясного генеза, рефрактерной эпилепсией (очаговой, миоклонические), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональное сенсомоторную нейропатии, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Тестирование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с рутинной клинической практики диагностической оценки таких нарушений (см. Раздел «Противопоказания»).
Меры предосторожности
Анализ крови
Перед началом терапии, оперативным вмешательством, а также в случае появления спонтанных синяков или кровотечения рекомендовано проведение анализа крови (количество форменных элементов крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы. Поскольку мониторинг плазменных концентраций может быть недостоверным, дозу следует регулировать в соответствии с клинического ответа (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).
Пациенты с системой красной волчанкой
Хотя иммунные нарушения редко регистрируются при применении вальпроата, необходимо взвешивать потенциальную пользу и риск от его применения у пациентов с системной красной волчанкой (см. Раздел «Побочные реакции»).
Нарушение обмена мочевины
При подозрении на недостаточность ферментов цикла мочевины перед началом лечения вальпроатом следует провести соответствующие метаболические исследования из-за риска гипераммониемии (см. Раздел «Противопоказания»).
Увеличение массы тела
Вальпроат очень часто вызывает увеличение массы тела, которое может быть заметным и прогрессировать. Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии и разработать соответствующие стратегии для его минимизации (см. Раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с сахарным диабетом
Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Кроме того, следует соблюдать осторожность при лечении сиропом Винител® больных сахарным диабетом, поскольку он содержит 3,6 г сахарозы на 5 мл.
Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II типа
Пациентов с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы (СРТ) II типа следует предупредить о повышенном риске рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь
Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Вспомогательные вещества
Лекарственное средство содержит сахарозу и сорбитол. В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R (Е124), натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219) и натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
