Фармакологические.
Механизм действия. Клиндамицин относится к антибиотикам группы линкозамидов. Механизм действия клиндамицина базируется на угнетении биосинтеза белка путем связывания с субъединицей 50S и влиянием как на сборник рибосом, так и на процесс трансляции. Хотя клиндамицина фосфат неактивен in vitro, быстрый гидролиз in vivo превращает его в антибактериально активный клиндамицин. В обычных дозах клиндамицин демонстрирует бактериостатической активностью.
Фармакокинетический / фармакодинамический взаимосвязь. Эффективность будет существенно зависеть от времени, в течение которого уровень вещества превышает МПК (МИК) для причинного патогена (% Ч / МИК).
Механизм развития резистентности. Резистентность к клиндамицину чаще всего возникает из-за мутаций на сайте связывания антибиотиков рРНК или метилирования специфических нуклеотидов в 23S-рРНК субъединицы 50S. Эти изменения могут вызывать перекрестную резистентность in vitro к макролидам и стрептограминам типа B (фенотип MLSB). Резистентность иногда обусловлена изменениями в рибосомальных белках. Резистентность у стафилококков и стрептококков главным образом будет результатом повышенной интеграции метильных групп в 23S-рРНК (так называемая конститутивная MLSB-резистентность), что в значительной мере снижает связывающую аффинность клиндамицина в рибосомы. Большинство метициллин штаммов S. aureus (MRSA) имеет конститутивный MLSB-фенотип и, следовательно, является клиндамицинрезистентнимы. Поэтому инфекции, вызванные резистентными к макролидам стафилококками, не следует лечить клиндамицином даже при продемонстрированной in vitro чувствительности вследствие риска селекции при лечении мутантных штаммов с конститутивным MLSB-резистентностью.
Штаммы с конститутивным MLSB-резистентностью демонстрируют полную перекрестную резистентность между клиндамицином и линкомицином, макролидами (например, азитромицином, кларитромицином, эритромицином, рокситромицином, спирамицином), а также стрептограминам B. Резистентность к клиндамицину может быть индуцированная макролидами в макролидорезистентних бактериальных изолятах. Индуцированной резистентность можно подтвердить с помощью метода дисков (диско-диффузионного D-теста) или методом разведения в бульоне.
Реже встречаются механизмы резистентности, которые включают модификацию антибиотика и активный ефлюкс. Существует полная перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином. Как и для многих антибиотиков, частота возникновения резистентности зависит от вида бактерий и географической зоны. Частота резистентности к клиндамицину выше среди метициллин стафилококковых изолятов и пеницилинрезистентних пневмококковых изолятов, чем среди организмов, чувствительных к этим веществам.
Предельные значения. Распространенность приобретенной резистентности может варьировать для отдельных видов в зависимости от географического положения и времени, и поэтому нужна местная информация о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. Если эффективность клиндамицина по крайней мере к некоторым видам инфекций сомнительна за счет местного характера резистентности, следует обратиться за советом эксперта. Особенно в случае тяжелых инфекций или неэффективности терапии следует установить микробиологический диагноз с определением патогена и его чувствительности к клиндамицину.
Резистентность, как правило, определяется критериями интерпретации чувствительности (предельными значениями), установленными Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным средствам (EUCAST) для системных антибиотиков. Тестирование клиндамицина проводили с применением обычного метода последовательных разведений.
Предельные значения за EUCAST (см. Таблицу 1). (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным средствам).
Таблица 1.
Предельные значения МИК (мг/мл)
|
Диаметр зоны предельных значений (мм) а
|
микроорганизм
|
чувствительный
|
резистентный
|
чувствительный
|
резистентный
|
Виды Staphylococcus 1,3
|
£ 0,25 мг/л
|
> 0,5 мг/л
|
≥ 22 А
|
19 А
|
Виды Streptococcus (группы A, B, C, G) 1, 2
|
£ 0,5 мг/л
|
> 0,5 мг/л
|
≥ 17 Б
|
17 Б
|
Streptococcus pneumoniae 1
|
£ 0,5 мг/л
|
> 0,5 мг/л
|
≥ 19 Б
|
19 Б
|
Стрептококки группы «viridians» 1
|
£ 0,5 мг/л
|
> 0,5 мг/л
|
≥ 19 Б
|
19 Б
|
грамотрицательные анаэробы
|
£ 4 мг/л
|
> 4 мг/л
|
Не применяется
|
Не применяется
|
грамположительные анаэробы
|
£ 4 мг/л
|
> 4 мг/л
|
Не применяется
|
Не применяется
|
Клинические предельные значения за EUCAST в виде таблицы, версия 8.0
1 Индуцированная резистентность к клиндамицину может быть выявлена путем определения антагонистического действия между клиндамицином и макролидами. Если резистентность не выявлено, то сообщается, что проведена проверка в соответствии с клиническими предельных значений. Если такую обнаружено, то сообщается о «резистентность» и рассматривается возможность добавления такого комментария к отчету «Клиндамицин может использоваться для кратковременной терапии менее серьезных инфекций кожи и мягких тканей, поскольку развитие конститутивной резистентности при такой терапии маловероятен».
2 Клиническое значение индуцированной резистентности к клиндамицину в комбинированной терапии тяжелых инфекций S. pyogenes, неизвестно.
3 Индуцированная резистентность к клиндамицину может быть выявлена путем определения антагонистического действия между клиндамицином и макролидами. Если резистентность не выявлено, то сообщается о проведенной проверке в соответствии с клиническими предельных значений. Если такую обнаружено, то сообщается о «резистентность».
АДля выявления индуцированной резистентности к клиндамицину размещают диски с эритромицином и клиндамицином на расстоянии 12-20 мм (от края до края) и определяют антагонизм (феномен D).
Б Для выявления индуцированной резистентности к клиндамицину размещают диски с эритромицином и клиндамицином на расстоянии 12-16 мм (от края до края) и определяют антагонизм (феномен D).
А Содержание диска - 2 мкг клиндамицина
Диапазоны контроля качества по EUCAST для определения МИК и дисковой зоны представлены в таблице 2.
Таблица 2
Контроль качества штамма
|
Диапазон МИК (мкг/мл)
|
Диффузный диапазон (диаметр зоны в мм)
|
Staphylococcus aureus
ATCC 29213
|
, 06-0,25
|
23-29
|
Streptococcus pneumoniae
ATCC 49619
|
, 03-0,125
|
22-28
|
ATCC®Является зарегистрированной торговой маркой Американской коллекции типовых культур.
Распространенность приобретенной резистентности. Распространенность приобретенной резистентности на основе данных за последние 5 лет, полученных в рамках национальных проектов по надзору за резистентностью и исследований (по состоянию на Февраль 2018 г.).
Обычно чувствительные виды.
Аэробные грамположительные микроорганизмы без п \ ж
- Actinomyces israelii °
- Gardnerella vaginalis °
- Staphylococcus aureus (метицилинчутливий)
- Streptococcus pneumoniae
- Streptococcus pyogenes
- стрептококки группы «viridians» ○ ^
Анаэробные микроорганизмы без п \ ж
- Виды Bacteroides ° (за исключением B.fragilis)
- Clostridium perfringens °
- Виды Fusobacterium °
- Виды Peptoniphilus °
- Виды Peptostreptococcus °
- Виды Prevotella ○
- Виды Propionibacterium °
- Виды Veillonella °
Другие микроорганизмы:
- Chlamydia trachomatis °
- Chlamydophila pneumoniae °
- Mycoplasma hominis °
Виды, для которых приобретенная резистентность может являться проблемой.
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
- Staphylococcus aureus
- Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный) +
- Staphylococcus epidermidis +
- Staphylococcus haemolyticus
- Staphylococcus hominis
- Staphylococcus agalactiae
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- Moraxella catarrhalis $
Анаэробные микроорганизмы:
- Bacteroides fragilis °
Резистентные микроорганизмы.
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
- Виды Enterococcus
- Listeria monocytogenes
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Виды Klebsiella
- Pseudomonas aeruginosa
Анаэробные микроорганизмы:
- Clostridium difficile
Другие микроорганизмы:
- Mycoplasma pneumoniae
- Ureaplasma urealyticum
° На момент публикации обновленных данных не было. Основная литература, стандартная литература и рекомендации по лечению предполагают наличие чувствительности.
$ Естественная чувствительность большинства штаммов находится в промежуточном диапазоне.
+ По меньшей мере в одном регионе частота резистентности превышает 50%.
^ Общий термин для обозначения гетерогенной группы видов стрептококков. Частота резистентности может варьировать в зависимости от соответствующих видов стрептококков.
Фармакокинетика
Резорбция, распределение и связывание с белками. Отличие между производными клиндамицина, применявшихся заключается только во времени всасывания и расщепления эфиров. После этого клиндамицин присутствует в организме в виде свободного основания (активная форма). Его эфиры следует считать предшественниками лекарственного средства.
После перорального применения клиндамицина гидрохлорид и клиндамицина 2-пальмитата гидрохлорид быстро и почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. Одновременный прием пищи несколько замедляет всасывание. При применении натощак максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 45-60 минут, а при применении после еды - примерно через 2:00. После приема внутрь однократной дозы 150 мг или 300 мг концентрации составляют от 1,9 до 3,9 мкг/мл и от 2,8 до 3,4 мкг/мл соответственно (применение натощак).
Связывание клиндамицина с белками плазмы крови зависит от его концентрации и составляет от 60% до 94% в пределах терапевтического диапазона.
Клиндамицин легко проникает в ткани, проходит через плацентарный барьер и поступает в грудное молоко. Диффузия в субарахноидальное пространство недостаточно даже при воспалении мозговых оболочек. В костной ткани достигаются высокие концентрации.
Метаболизм и выведение. Распад клиндамицина главным образом происходит в печени. Некоторые метаболиты являются микробиологически активными. Лекарственные средства, действующие как индукторы печеночных ферментов, сокращают среднее время удержания клиндамицина в организме.
Исследования in vitro на микросомах печени и кишечника человека продемонстрировали, что окисление клиндамицина происходит главным образом с помощью CYP3A4 с незначительным участием CYP3A5 с образованием клиндамицина сульфоксида и второстепенного метаболита N-десметил-клиндамицина.
Вывод клиндамицина происходит примерно на 2/3 с калом и на 1/3 с мочой.
Период полувыведения клиндамицина из сыворотки крови составляет примерно 3:00 у взрослых и около 2:00 у детей. При нарушении функции почек и печеночной недостаточности средней или тяжелой степени период полувыведения увеличивается.
Клиндамицин не выводится путем диализа.
Биодоступность. Биодоступность клиндамицина была определена в рамках клинического исследования (1994). Каждый из 16 здоровых добровольцев мужского пола получал 600 мг клиндамицина внутривенно (в форме клиндамицина фосфата) и перорально (2 капсулы, каждая из которых содержит 300 мг клиндамицина гидрохлорида).
Предпосылка применения - на пустой желудок.
Средние арифметические значения (mA), стандартное (-и) отклонение (s) и средние геометрические значения (mG) после перорального и внутривенного (в / в) применение.
Таблица 3.
показатели
|
перорально
|
в / в
|
mA
|
s
|
mG
|
mA
|
s
|
mG
|
Максимальная концентрация в плазме крови
(Cmax) [мкг/мл]
|
5,3
|
1,0
|
5,2
|
11,1
|
3,9
|
10,6
|
Площадь под кривой концентрация-время (AUC)
[Мкг/мл * ч]
|
16,9
|
6,1
|
15,9
|
31,8
|
6,7
|
31,1
|
Время максимальной концентрации в плазме крови
(Tmax) [ч]
|
0,76
|
0,36
|
0,70
|
0,46
|
0,10
|
0,45
|