Фармакодинамика
Дислипидемия
Фенофибрат является производным веществом фиброевой кислоты, липидомодифицирующие эффекты которой у человека опосредованы активацией рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа альфа (PPARα).
Через активацию PPARα фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных частиц, богатых триглицеридом, путем активации липопротеинлипазы и уменьшения образования апопротеина CIII. Активация PPAR также вызывает повышение синтеза апопротеинов AI и AII.
Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению фракции липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), содержащих апопротеин В, и к увеличению фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), содержащим апопротеины AI и AII.
Кроме того, путем модуляции синтеза и катаболизма фракций ЛПОНП фенофибрат усиливает клиренс ЛПНП и уменьшает количество мелких плотных ЛПНП, уровень которых повышен у лиц с атерогенным липопротеиновым фенотипом, часто встречающимся у пациентов с риском развития ишемической болезни сердца.
В клинических исследованиях при применении фенофибрата уровень общего холестерина снижался на 20–25%, триглицеридов – на 40–55%, а уровень холестерина ЛПВП рос на 10–30%.
У пациентов с гиперхолестеринемией, уровни холестерина ЛПНП у которых снижены на 20–35%, общее влияние на уровень холестерина приводит к уменьшению соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП или апопротеи.
Существует доказательство того, что лечение фибратами может снизить частоту событий при ишемической болезни сердца, но фибраты не продемонстрировали уменьшения общей смертности при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование ACCORD lipid было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которых лечили фенофибратом в дополнение к симвастатину. Терапия фенофибратом вместе с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином не показала значительных отличий влияния на комбинированную первичную конечную точку – нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков [ВР] 0,92-0,92 1,08, р = 0,32;снижение абсолютного риска: 0,74%). В предварительно отобранной подгруппе пациентов с дислипидемией, имеющих самый низкий тертель ХС-ЛПВП (≤34 мг/дл или 0,88 ммоль/л) и самый высокий тертель ТГ (≥204 мг/дл или 2,3 ммоль/л) до начала лечения, комбинированная терапия фенофибратом с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином продемонстрировала 31% относительное снижение риска комбинированной первичной конечной точки (отношение рисков [ВР] 0,69, 95% ДИ 0,49-0,97, р = 0,03; снижение абсолютного : 4,95%). Анализ другой предварительно отобранной подгруппы выявил статистически значимую взаимосвязь между лечением и полом (р = 0,01), что указывает на возможную пользу от комбинированной терапии у мужчин (р = 0,037), но потенциально более высокий риск первичной конечной точки у женщин, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией симвастатином (р=0,069). Это явление не наблюдалось в вышеупомянутой подгруппе пациентов с дислипидемией, но также не было четких доказательств преимущества для женщин с дислипидемией, получавших фенофибрат вместе с симвастатином, и возможный вредный эффект в этой подгруппе не может быть исключен.
Экстраваскулярные отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы) могут значительно уменьшаться или полностью исчезать во время лечения фенофибратом.
У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, лечившихся фенофибратом, отмечалось значительное снижение этого показателя, равно как и у пациентов с повышенными уровнями липопротеина (а). Фенофибрат снижает уровни других маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок.
Урикозурическое действие фенофибрата, которое приводит к снижению уровня мочевой кислоты примерно на 25%, следует считать дополнительным благоприятным эффектом препарата у пациентов с дислипидемией и гиперурикемией.
Антиагрегантное влияние фенофибрата на тромбоциты было выявлено в исследованиях на животных и клиническом исследовании, которые продемонстрировали уменьшение агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином.
Диабетическая ретинопатия
Несколько механизмов предложено для объяснения эффектов фенофибрата у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДД) и диабетическим макулярным отеком (ДМН) in vitro и на моделях грызунов . Показано, что фенофибрат снижает ретинальную экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), который является основным ангиогенным фактором при ПДД, снижает проницаемость сосудов и апоптоз пигментного эпителия сетчатки, способствующих развитию ДМН.
Исследование FIELD было мультинациональным рандомизированным исследованием с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Отобранные пациенты были рандомизированы у группы лечения фенофибратом 200 мг/сут (n = 4895) или приема плацебо (n = 4900). В офтальмологическом субисследовании с участием 1012 пациентов были сделаны стандартизированные фотографии сетчатки, которые оценивались по критериям ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) для определения кумулятивной частоты развития диабетической ретинопатии и отдельных ее проявлений. Анализы проводились у всех пациентов, начавших получать лечение. В офтальмологическом субисследовании первичная конечная точка, 2-ступенчатое прогрессирование стадии ретинопатии значительно не отличалась в двух группах в целом (46 [9,6%] пациентов в группе фенофибрата против 57 [12,3%] в группе плацебо, р = 0, 19) или в подгруппе пациентов без ранее существующей ретинопатии (43 [11,4%] против 43 [11,7%], р=0,87). Напротив, в группе пациентов с уже существующей ретинопатией 2-ступенчатое прогрессирование наблюдалось у значительно меньшего количества пациентов при приеме фенофибрата, чем в группе плацебо (3 [3,1%] против 14 [14,6%] пациентов, р = 0,004).
Информация о лазерном лечении диабетической ретинопатии, являющейся заранее установленной третичной конечной точкой в основном исследовании, собиралась при каждом визите пациента в клинику. Потребность в проведении первого лазерного лечения всех ретинопатий была значительно ниже при лечении фенофибратом по сравнению с плацебо (164 [3,4%] пациентов в группе фенофибрата против 238 [4,9%] в группе плацебо; отношение рисков [ВР] 0,69, 95% ДИ 0,56-0,84, р = 0,0002;снижение абсолютного риска 1,5% [0,7-2,3]). Необходимость такого лечения не зависит от концентрации липидов в плазме крови.
В подгруппе из 2856 участников исследования ACCORD (ACCORD Eye) оценивалось влияние трех стратегий лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии: интенсивное или стандартное лечение гликемии (целевой уровень HbA1c 140 мм рт. ст.). Прогресс диабетической ретинопатии определяли через 4 года по увеличению значения по шкале ETDRS на 3 и более пункта (исходя из оценки стереоскопических фотографий семи полей глазного дна) или по развитию диабетической ретинопатии, которая требовала лазерной фотокоагуляции или витректомии.
Частота прогрессирования диабетической ретинопатии составила 6,5% в группе интенсивной терапии дислипидемии с применением фенофибрата по сравнению с 10,2% в группе плацебо (скорректированное отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,42-0,87, р = 0,006) . Заключен, что интенсивная комбинированная терапия дислипидемии снижала частоту прогрессирования диабетической ретинопатии.
Был проведен интегрированный анализ индивидуальных данных пациентов по исследованию FIELD и опубликованной информации по исследованию ACCORD Eye. Комбинированная первичная конечная точка исследования ACCORD Eye была применена к исследованию FIELD, т. е. Оба исследования были однородными (применена модель фиксированного эффекта) и показали общее 60% снижение прогрессирования диабетической ретинопатии (отношение шансов: 0,40, 95% ДИ 0,26-0,61).
Прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с ДР в начале исследования: комплексный анализ исследований FIELD PSP-DR и ACCORD Eye с использованием первичной конечной точки исследования ACCORD Eye.
Фармакокинетика
Всасывание.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается через 2–4 ч после перорального применения. Концентрация в плазме крови остается стабильной при длительном применении у всех пациентов.
В отличие от предыдущих препаратов фенофибрата, при применении препарата Трайкор 145 мг в форме наночастиц его максимальная концентрация в плазме и общая экспозиция не зависят от приема пищи, поэтому Трайкор 145 мг можно принимать независимо от приема пищи.
В исследовании влияния пищи на всасывание препарата после применения новой формы таблеток по 145 мг фенофибрата здоровым мужчинам и женщинам натощак и с богатой жирами пищей было показано, что прием пищи не влияет на экспозицию (AUC и Cmax) фенофиброевой кислоты.
Деление.
Фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (более 99%).
Метаболизм и выведение .
После перорального применения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами к активному метаболиту – фенофиброевой кислоте. Неизмененный фенофибрат в плазме крови не определяется. Фенофибрат не является субстратом для CYP 3A4 и не участвует в печеночном микросомальном метаболизме.
Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически полностью препарат выводится через 6 суток. Фенофибрат выводится преимущественно в виде фенофиброевой кислоты и ее глюкуронидного конъюгата. У пациентов пожилого возраста явный общий клиренс фенофиброевой кислоты из плазмы крови не меняется.
Исследования кинетики после применения разовой дозы и длительного лечения показали, что препарат не скапливается в организме. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.
Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет около 20 часов.
