Топиромакс 25

Действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); коповедон; тальк; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (Топиромакс 25): полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171);

Покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow (Топиромакс 100): спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 25 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;

Таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Противоэпилептические средства. Код ATX N03A X11.

Фармакодинамика

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлены три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПК (α-амино-

3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от еды, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Тmax). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴ С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не оказывает клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Деление. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего воображаемого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не клинически важна.

Вывод. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы ¹⁴ С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний клиренс почек составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной почечной функцией равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в день здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СLCR 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продолжительное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей младше 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, носят линейный характер с дозонезависимым клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

-Монотерапия для лечения взрослых и детей от 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов и с первично генерализованными тонико-клоническими приступами.

-Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично генерализованных приступов, или с первично генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

-профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние топиромакса на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием Топиромакса и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием Топиромакса и фенитоина может вызвать повышение. Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата в ламотриджин не влияет на показатель устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на топиромакс.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению Топиромаксом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение требуемого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз топиромакса.

Воздействие фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Таблица 1.

«= отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

¯ НД = не исследовались;

¯ ПЭП = противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) топиромакса пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, подавляющие ЦНС. Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно снижение эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норетиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут существенно не влиял на эффективность норетиндрона и в дозах 50-200 мг/сут – на эффективность этиниле. Дозы топирамата 200-800 мг/сут (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг/сут (18%, 21% и 30% соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость перечисленных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, применяющих пероральные контрацептивы вместе с топиромаксом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг/сут, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не статистически значимы. Наблюдались минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось в отношении 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в лечение рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида увеличение максимальной концентрации (Сmax) топирамата на 27% и площади под кривой концентрации (AUC) топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам Топиромакса и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон необходимо уделять большое внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топиромакса пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax,ss и AUCτ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топиромакса и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при сопутствующем применении глибурида (5 мг/сут) и топирамата (150 мг/сут) наблюдается снижение AUC24 глибурида на 25%. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида и 3-цис-гидроксиглибурида также снижается на 13% и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибуридом не наблюдалось влияние на устоявшиеся показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибурида необходимо особое внимание уделять тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топиромакса и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топиромаксом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой приводило к гипераммониемии с или без энцефалопатии у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена. Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до оС, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

ВарфарыН . Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТЧ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНВ следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Другие исследования врачебного взаимодействия.

При одновременном назначении амитриптилина его концентрация не изменяется, однако на 20% увеличивается Сmax и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения Сmax и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола Сmax и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг Сmax и AUC пропранолола не изменялись; на 17% увеличивалась Сmax для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16% увеличивалась Сmax и на 9% и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и подкожно). Изменения Сmax и AUC суматриптана отсутствовали, концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Пизотифен. Отсутствуют изменения Сmax и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема – на 25% снижалась AUC для дилтиазема и на 18% снижалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения Сmax и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина – отсутствуют изменения Сmax и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризина, при этом отсутствуют изменения Сmax и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Возрастание влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы» для получения дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и при физических нагрузках или воздействии высоких температур может уменьшить риск температурозависимых побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшения потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессии.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мнения.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебоконтролированных исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боли в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек.

Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени Топиромакс следует назначать с осторожностью вследствие снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытоугольной глаукомой . Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним выпотом, что приводит к смещению хрусталика и радужки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы . Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдающейся у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома , связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшее отличие топирамата и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависевшие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев носили обратный характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т. е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев понижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, невелик или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств) могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов. .

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и может привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Воздействие топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (снижение дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении топиромакса уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Беременность. Риск связан с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует просмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и привести к серьезным последствиям как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. При возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Топирамат обладал тератогенной активностью у мышей, крыс и кроликов. В крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у ребенка триместре беременности.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют:

- повышен риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата во время I триместра беременности. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития по сравнению с контрольной группой, не принимавшей противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии.

- увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой (

- увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Удаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В период беременности Топиромакс следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и о возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом для повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме Топиромакса в течение I триместра беременности.

Предназначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Кормление грудью. Известно, что в ходе исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко человека не изучалась во время контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая степень его важности для матери.

Фертильность . Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Воздействие топирамата на фертильность человека не установлено.

Топиромакс оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топиромакс действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие подобные симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасны для пациентов, управляющих автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Как у взрослых, так и у детей лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень его повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Препарат можно принимать независимо от еды.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не необходим для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышение частоты приступов независимо от наличия случаев приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50-100 мг с недельным интервалом у взрослых больных эпилепсией и на 25-50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для профилактики мигрени. Детям отмену топирамата проводить постепенно в течение 2-8 недель.

Эпилепсия.

Монотерапия.

Применение монотерапии топираматом необходимо основываться на наблюдениях за проявлениями судорожных приступов при отмене сопроводительной терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровни топирамата увеличиваются. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать за два приема. Если пациент не успевает приспособиться к увеличению дозы, то можно применить менее значительные увеличения дозы или большие интервалы между увеличениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромакса при монотерапии у взрослых – от 100 мг до 200 мг/сут, распределенная на 2 приема, а максимальная рекомендованная доза составляет 500 мг/сут. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топиромаксом в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации по дозировке могут быть пригодны для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети от 6 лет.

Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, то можно применить менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличением. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топиромакса при монотерапии у детей от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей 6-16 лет). При необходимости применения меньших доз следует принимать другие препараты топирамата с возможностью такой дозировки.

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25-50 мг препарата на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и разделять на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза – 200 мг. Поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг/сут, принимать за два приема.

Приведенные рекомендации по дозировке могут быть пригодны для всех взрослых пациентов, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети от 2 лет.

Рекомендуемая суточная доза топиромакса для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела, распределенная на 2 приема. Лечение начинать с отбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, принимая за основу дозировку 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела в сутки и принимать за два приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. Известно, что в клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя дозировка 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг, распределенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу увеличивать на 25 мг/сут с интервалом в неделю после каждого повышения дозы. Можно применить менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между прибавками, если пациент плохо переносит указанный режим отбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг топирамата. Известно, что в клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг/сут.

Такая дозировка может быть эффективна для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Общие рекомендации дозировки топиромакса для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам нужно больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применить перед началом процедуры гемодиализа и после завершения процедуры. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения используемого гемодиализа.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью ввиду пониженного клиренса топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии нарушений функции почек.

Дети.

Монотерапия эпилепсии . Использовать детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям от 2 лет.

Топирамат не рекомендован для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Симптомы : судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, гипотензия, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. Особенности применения).

Лечение. При острой передозировке, если недавно больной принимал пищу, следует сразу промыть желудок или вызвать рвоту, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Эффективным путем выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.

Наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парест, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражение и уменьшение массы тела.

По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; редко – нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; неизвестно – аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушения метаболизма и питания: часто – анорексия, снижение аппетита; нечасто – гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда); редко – гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень часто – депрессия; часто – брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злоба, необычное поведение; нечасто – суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя плаксивость, нарушение чтения, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко – мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гипомания; неизвестно – аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение ощущения оргазма.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, парестезия, сонливость; часто – нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор; нечасто – угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неловкость, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания муравьев»; редко – апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения: часто – диплопия, затуманивание зрения, расстройства зрения; нечасто – снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко – односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия; неизвестно – закрытоугольная глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз, отек конъюктивы, увеит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – вертиго, тинит, боли в ушах; нечасто – глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, чувство дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко – феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – диспноэ, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто – диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гипер глосодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция, зуд, сыпь; нечасто – ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница; неизвестно – токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке; нечасто – отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боли в боку, мышечная утомляемость; редко – чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыводящей системы: часто – дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (полакиурия); нечасто – конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль; редко – камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: редко – эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень часто – повышенная утомляемость; часто – пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто – гипертермия, чувство жажды, гриппоподобное состояние, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство тревожности; редко – отек лица, кальциноз; очень редко – генерализованный отек.

Исследование:Очень часто – уменьшение массы тела; часто – увеличение массы тела; нечасто наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», сниженное количество лейкоцитов, увеличение уровня печеночных ферментов; редко – снижение уровня бикарбоната в крови.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Топиромакс 25: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Топиромакс 100: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ООО «Фарма Старт», Украина.

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.