ТЕМОДАЛ®

Состав

Действующее вещество: temozolomide;

1 флакон содержит 100 мг темозоломида;

После разбавления 1 мл раствора для инфузии содержит 2,5 мг темозоломида;

Другие составляющие: маннит (Е 421), L-треонин, полисорбат 80, натрия цитрат, кислота хлористоводородная концентрированная.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок без посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О ⁶ и дополнительным алкилированием в положении N ⁷ . Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным метаболитам – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамиду (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК, главным образом в положении О ⁶ и N ⁷ гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель t1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 мин после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 ч). После перорального приема ¹⁴ С-меченного темозоломида среднее выведение ¹⁴ С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Деление. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10% до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, учитывая показатель AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения ¹⁴ С – почки. После приема внутрь примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови возрастает в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста пациента, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м ² за цикл лечения.

Показания

Лечение:

– взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в комбинации с радиотерапией и затем как монотерапия;

– детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания

Темодал^®Противопоказан пациентам с:

Повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;

Повышенной чувствительностью к дакарбазину;

Тяжелой формой миелосупрессии.

Особые меры безопасности

При обращении с препаратом ^{Темодал} , порошком для раствора для инфузий, необходимо соблюдать осторожность. Следует пользоваться медицинскими перчатками и асептическим оборудованием. При попадании порошка на кожу или слизистую необходимо немедленно тщательно смыть его водой с мылом.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарата ^{Темодал} , порошка для раствора для инфузий, нельзя смешивать или вводить его одновременно с другими лекарственными средствами, используя одну систему для инфузий.

^{Темодал} , порошок для раствора для инфузий, предназначен только для одноразового использования. Любое неиспользованное количество препарата или отходы необходимо уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

В ходе отдельного исследования I фазы применения темозоломида вместе с ранитидином не приводило к изменению степени поглощения темозоломида или экспозиции его активного метаболита МТИК.

Учитывая данные фармакокинетических исследований II фазы, совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренса темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не проводилось. Однако, в связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида с другими средствами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с радиотерапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение ^{Темодалом} в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях вследствие дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов следует обследовать и принимать решения по терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсическое влияние на печень возможно через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением препарата ^{Темодал} , поэтому антиэметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат ^{Темодал} , может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была затруднена из-за применения сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом ^{Темодал} нижеуказанные лабораторные показатели должны отвечать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 10 ⁹ /л, а количество тромбоцитов не превысит 100 ´ 10 ⁹ /л. Если абсолютное количество нейтрофилов 10 ⁹ /л или количество тромбоцитов 10 ⁹ /л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/ ^м2 , 150 мг/ ^м2 и 200 мг/ ^м2 . Самая низкая рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/м ² в сутки.

Дети . Нет клинического опыта применения препарата ^{Темодал} детям до 3 лет. Опыт применения препарата детям постарше и подросткам очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (более 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами помладше. Поэтому следует с осторожностью назначать ^{Темодал} пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения ^{Темодалом} , а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения.

Пациенты мужского пола . Темозоломид может оказывать генотоксический эффект. Поэтому мужчинам, лечащимся препаратом ^{Темодал} , следует использовать эффективные средства контрацепции и рекомендуется не планировать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Натрия. 1 флакон препарата ^{Темодал} содержит 55,2 мг натрия, что эквивалентно 2,8% от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кролях, получавших дозу 150 мг/м ² , были получены данные о тератогенном влиянии и (или) токсичности в отношении плода. Поэтому ^{Темодал} не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения ^{Темодалом} , а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает ли ^{Темодал} в грудное молоко; по этой причине во время лечения препаратом ^{Темодал} кормление грудью следует прекратить.

Фертильность мужчин. ^{Темодал} может проявлять генотоксический эффект. Поэтому лечащимся им мужчинам следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после получения последней дозы и обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением препаратом ^{Темодал} .

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата ^{Темодал} в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат ^{Темодал} должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

^{Темодал}Применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза.

^{Темодал}Применяют в дозе 75 мг/м ² в сутки в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр за 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется; однако решение об отсрочке или прерывании приема препарата принимается еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических показателей токсичности. Применение препарата ^{Темодал} в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

– абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л;

– количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л;

– критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения препаратом ^{Темодал} необходимо проводить развернутый общий анализ крови еженедельно. Прием препарата следует прервать или прекратить в течение комбинированной фазы в зависимости от показателей гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1).

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения препарата ^{Темодал} во время проведения комбинированной терапии (^{Темодал} + радиотерапия)

Показатели токсичности	Прерывание и прием препарата	Прекращение Приема препарата
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и ´ 10 9 /л	´ 10 9 /л
Количество тромбоцитов	³ 10 и ´ 10 9 /л	´ 10 9 /л
КЗТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 2	КЗТ, степень 3 или 4

^а Комбинированную фазу лечения (^{Темодал®} + фокальная радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л; количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л; КЗТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения ^{Темодал} + радиотерапия назначают 6 циклов монотерапии препаратом ^{Темодал®} . Доза при цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата ^{Темодал} для цикла 2 повышается до 200 мг/м ² в сутки, если КЗТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ^' /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если дозировка повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м ² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата ^{Темодал} во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день лечения (через 21 день после приема первой дозы ^{Темодала} ).

Таблица 2

Уровни доз препарата ^{Темодал} для монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м 2 /сут)	Примечание
- 1	100	Снижение вследствие предыдущей токсичности
150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение приема препарата ^{Темодал} во время монотерапии

Показатели токсичности	Снижение дозы препарата Темодал на 1 уровень а	Прекращение приема препарата Темодал
Абсолютное количество нейтрофилов	´ 10 9 /л	См. ссылка b
Количество тромбоцитов	´ 10 9 /л	См. ссылка b
КЗТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 3	КЗТ, степень 4 b

^а Уровни дозы препарата ^{Темодал} указаны в таблице 2.

^{bТемодал}Прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м ² ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей от 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, ранее не проводившим химиотерапию, ^{Темодал} назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м ² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, ранее проводивших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Учитывая фармакокинетические свойства темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (более 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Способ применения и дозы

^{Темодал} , порошок для раствора для инфузий, необходимо вводить только путем внутривенной инфузии . Нельзя использовать другие способы введения, такие как интратекальный, внутримышечный или подкожный. ^{Темодал} , порошок для раствора для инфузий (2,5 мг/мл), можно вводить через одну капельницу с 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Подходящую дозу темозоломида следует вводить путем внутривенной инфузии с использованием насоса в течение 90 минут.

Как и в отношении других подобных химиотерапевтических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность во избежание экстравазации. У пациентов, получавших препарат ^{Темодал} (порошок для раствора для инфузий 2,5 мг/мл), возникали побочные реакции в месте введения препарата, преимущественно легкой степени и кратковременные. Доклинические исследования не показали перманентного поражения тканей.

Содержимое 1 флакона необходимо развести 41 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор содержит 2,5 мг/мл темозоломида. Флаконы следует возвращать осторожно и не встряхивать. Раствор нужно осмотреть, при наличии видимых частиц раствор употреблять нельзя. 40 мл приготовленного раствора необходимо перенести в пустой 250 мл пакета из поливинилхлорида для инфузий. Трубку насоса следует прикрепить к пакету, трубку продуть и затем закрыть крышкой. Препарат ^{Темодал} следует вводить только в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут.

Дети.

^{Темодал}Назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м ² (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, применявших рекомендованные дозы (150-200 мг/м ² ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и провести, если это необходимо, поддерживающее лечение.

Побочные реакции

У пациентов, получавших терапию ^{Темодалом} во время клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, усталость, судороги и сыпь. О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто»; Частота конфигураций лабораторных характеристик степени 3-4 представлена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43%) и рвота (36%) были обычно 1 или 2 степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.

Список побочных реакций приведен в таблице.

Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата ^{Темодал} , приведены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы в соответствии с классами систем органов и частотой.

Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до (от ≥1/10 000 до 1/1000); очень редко (В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности).

Таблица 4.

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом ^{Темодал}

Инфекции и инвазии
Часто	Инфекция, простой герпес, фарингит 1 , кандидоз полости рта
Нечасто	Оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii ), сепсис § , герпетический менингоэнцефалит § , инфекция цитомегаловируса, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В§ , простой герпес, реинфекция
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
Нечасто	Миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Часто	Фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия
Нечасто	Продолжительная панцитопения, апластическая анемия § , панцитопения, петехии
Со стороны иммунной системы
Часто	Аллергические реакции
Нечасто	Анафилаксия
Со стороны эндокринной системы
Часто	Кушингоид 3
Нечасто	Несахарный диабет
Со стороны метаболизма и обмена веществ
Очень часто	Анорексия
Часто	Гипергликемия
Нечасто	Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы
Со стороны психики
Часто	Ажитация, амнезия, депрессия, беспокойство, растерянность, бессонница
Нечасто	Расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
Со стороны нервной системы
Очень часто	Судороги, гемипарез, афазия/дисфазия, головная боль
Часто	Атаксия, нарушение равновесия, когнитивные расстройства, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия 4 , парестезия, сонливость, нарушение речи, искажение вкуса, тремор
Нечасто	Эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушения походки, гиперестезия, сенсорные расстройства, нарушения координации
Со стороны органов зрения
Часто	Гемианопия, нечеткость зрения, нарушение зрения 5 , дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах
Нечасто	Снижение остроты зрения, сухость глаз
Со стороны органов слуха
Часто	Глухота 6 , вертиго, звон в ушах, боль в ушах 7
Нечасто	Ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит
Со стороны сердца
Нечасто	Пальпитация
Со стороны сосудистой системы
Часто	Кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия
Нечасто	Кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	Пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних отделов дыхательных путей
Нечасто	Респираторная недостаточность § , интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея, запор, тошнота, рвота
Часто	Стоматит, боль в животе 8 , диспепсия, дисфагия
Нечасто	Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, геморрой, сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Печеночная недостаточность § , поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Сыпь, алопеция
Часто	Эритема, сухость кожи, зуд
Нечасто	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушение пигментации
Неизвестно	Реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Миопатия, мышечная слабость, артралгия, боли в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто	Частое мочеиспускание, недержание мочи
Нечасто	Дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция
Нарушения общего состояния и реакции, относящиеся к способу применения препарата
Очень часто	Усталость
Часто	Лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек 9
Нечасто	Ухудшение самочувствия, дрожь, отек лица, изменение окраски языка, жажда, поражение зубов
Лабораторные показатели
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов 10 , уменьшение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто	Лучевое поражение 11

¹ Включая фарингит, назофарингиальный фарингит, стрептококковый фарингит.

² Включая гастроэнтерит, гастроэнтерит вирусный.

³ Включая кушингоид, синдром Кушинга.

⁴ Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую двигательную нейропатию.

⁵ Включая ухудшение зрения, расстройства глаз.

⁶ Включая глухоту, глухоту двустороннюю, глухоту нейросенсорную, глухоту одностороннюю.

⁷ Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах.

⁸ Включая боли в животе, боли в нижней части живота, боли в верхней части живота, дискомфорт в животе.

⁹ Включая периферический отек, периферическую припухлость.

¹⁰ Включая повышение показателей функции печени, повышение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы, увеличение печеночных ферментов.

¹¹ Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи.

^§ Включая случаи с летальным исходом.

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени – у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель – нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов 9/л) у 12% женщин и 5% мужчин; тромбоцитопения IV степени (9/л) у 9% женщин и 3% мужчин. По данным относительно 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8% женщин и 4% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 8% женщин и 3% мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3% женщин и 0% мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 1% женщин и 0% мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлена.

Опыт клинических исследований темозоломида для внутривенного введения

Темодал^® , порошок для раствора для инфузий, высвобождает дозу темозоломида и его активного метаболита 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК), эквивалентных этим показателям для соответствующего препарата Темодал^® , капсулы. Побочными реакциями, о которых сообщалось во время двух исследований темозоломида для внутривенного введения (количество больных пациентов - 35), но о которых не сообщалось в исследованиях темозоломида в форме капсул, были реакции в месте инфузии: боль, раздражение, зуд, ощущение теплоты, опухание и покраснение, а также гематома.

Срок годности

Неоткрытый флакон – 4 года.

Приготовленный раствор – не более 14 часов, включая время инфузии.

С микробиологической точки зрения ^{Темодал} необходимо использовать немедленно. В случае невозможности немедленного использования пользователь несет ответственность при условии и времени хранения препарата перед его использованием, обычно не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если восстановление произошло в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Неоткрытый флакон хранить при 2-8 °C.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, следует хранить его при температуре 2-8 °C.

Несовместимость

Препарат ^{Темодал} можно вводить в одной капельнице с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Поскольку дополнительных данных нет, препарат не следует смешивать или одновременно вводить инфузионно в одной капельнице с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Порошок для раствора для инфузий в стеклянном флаконе емкостью 100 мл. Флакон закупоренный резиновой пробкой с алюминиевым уплотнительным кольцом с отламывающимся развальцованным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шеринг-Плау Лабо Н. В., Бельгия.

Адрес

Индустриепарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины