СТИВАР®

Состав

Действующее вещество : регорафениб;

1 таблетка содержит моногидрат регорафениба 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба);

Другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин, полиэтиленгликоль 330 ).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью "BAYER" с одной стороны и "40" – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Другие ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Код ATX L01EX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб – пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF ^V600E ), мета (VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитет к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность относительно широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме этого, регорафениб проявил антиметастатическое действие в условиях in vivo . Основные метаболиты, проявляющиеся в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, подобную эффективности регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была всеобщая выживаемость (ЗВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба (4 таблетки лекарственного средства Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально один раз в день (N = 505) или поддерживающую терапию (ПТ) (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная дозировка регорафениба составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заблаговременно спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных исходов. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за определенные пределы эффективности.

У 760 рандомизированных пациентов средний возраст составил 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% принадлежали к европеоидной расе, общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стивар у 11,4% пациентов ВС составил ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота модификации дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ВС ≥ 2, получавших плацебо (8,3%). Большинство больных с ВС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первоначальным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). К моменту включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или менее предварительных курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа – терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,774 (р=0,005178 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ЗВ составляла 6,4 месяца и 5,0 95% доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар и ПТ (отношение рисков: 0,4949, г

Таблица 1. Результаты эффективности, полученные в исследовании CORRECT

Показатель эффективности	Отношение рисков* (95 % ДИ)	Значение Р (одностороннее)	Медиана (95% ДИ)
			Стивар + ПТ § (N = 505)	Плацебо + ПТ § (N = 255)
Медиана общей выживаемости	0,774 (0,636; 0,942)	0,005178	6,4 месяца (5,9; 7,3)	5,0 месяца (4,4; 5,8)
Медиана выживаемости без прогрессирования**	0,494 (0,419; 0,582)	1,9 месяца (1,9; 2,1)	1,7 месяца (1,7; 1,7)

^§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведены анализы общей выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (

Результаты анализа в подгруппах по анамнестическому статусу мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб оказал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, наблюдался более низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, имеющих опухоли с мутациями. терапевтического эффекта (тест на незначительные взаимодействия) Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362–0,623) у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа и 0,525 (0,425–0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы ІІІ у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия) с метастатическим лечением. и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали терапию VEGF и EGFR. Основной конечной точкой эффективности была всеобщая выживаемость (ЗВ). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составляло 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному логранговому критерию), а медиана ЗВ составляла 8,8 месяца месяца (95% ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар и ПТ (отношение рисков: 0,311, г. CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), которые ранее получали лечение двумя суннитин б).

Анализ основной конечной точки эффективности – выживаемости без прогрессирования (ВБП) – проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время прогрессирования (ЧДП) и общая выживаемость (ЗВ) (промежуточный анализ).

В общей сложности были рандомизированы 199 пациентов с ГИСП в соотношении 2:1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ (N = 66) в течение 3 недель с последующей недельной перерывом. . Средняя суточная дозировка регорафениба составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечали прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% относились к европеоидной расе. Общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составляла 6 недель.

В результате применения регорафениба вместе с ПТ существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составляло 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составляла 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р

ЧДП оказался значительно дольше у пациентов, получавших регорафениб и ПТ, чем у больных, получавших плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ЧДП составила 5,4 месяца и 0,9 (р

Отношение рисков по ЗВ составило 0,772 (95 % ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ЗВ не достигнута ни в одной группе); 85% пациентов, первоначально рандомизированных в плацебо-группе, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности, полученные в исследовании GRID

Показатель эффективности	Отношение рисков* (95 % ДИ)	Значение Р (одностороннее)	Медиана (95% ДИ)
			Стивар + ПТ § (N = 133)	Плацебо + ПТ § (N = 66)
Медиана выживаемости без прогрессирования	0,268 (0,185; 0,388)	4,8 месяца (4,0; 5,7)	0,9 месяца (0,9; 1,1)
Медиана времени до прогрессирования	0,248 (0,170; 0,364)	5,4 месяца (4,1; 5,7)	0,9 месяца (0,9; 1,1)
Медиана общей выживаемости	0,772 (0,423; 1,408)	0,199	Не достигнуто	Не достигнуто

^§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков в пользу лекарственного средства Стивар®.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стивар после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стивар и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стивар после прогрессирования заболевания. Медиана вторичного ВБП (согласно оценке врачей, проводивших исследование) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стивар оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была всеобщая выживаемость (ЗВ). Как вторичные конечные точки использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ЧДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 573 пациента с ГЦК в соотношении 2:1, получавших 160 мг регорафениба перорально один раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПТ в течение 3 недель с последующей лечении в течение 1 недели. Средняя суточная дозировка регорафениба составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если у них состояние функции печени соответствовало классу А по классификации Чайлда – Пью. Пациенты, временно прекратившие терапию сорафенибом из-за появления токсичности вследствие применения сорафениба или применявших дозу менее 400 мг сорафениба один раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была проведена в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стивар до клинического или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стивар после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сравнимы в группах применения лекарственного средства Стивар и плацебо:

- средний возраст – 63 года;

- мужчины – 88%;

- европеоидная раса – 36%, монголоидная раса – 41%;

- общее состояние онкологического больного по шкале ECOG – 66% или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 – 34%;

- класс А по классификации Чайлда – Пью – 98%, класс В по классификации Чайлда – Пью – 2%;

- этиология, включая гепатит В (38%), гепатит C (21%), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7%);

- отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухолей – 19%;

- стадия B (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) – 13%; стадия C по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) – 87 %;

- местно-региональная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры – 61%;

- радиотерапия до начала терапии регорафенибом – 15%;

- средняя продолжительность терапии сорафенибом – 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стивар дополнительно к ПТ существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПТ; отношение рисков составляло 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 по стратифицированному логранговому критерию, а медиана СО составляла 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты эффективности, полученные в исследовании RESORCE

Показатель эффективности	Отношение рисков* (95% ДИ)	Значение Р (одностороннее)	Медиана (95% ДИ)
			Стивар + ПТ § (N=379)	Плацебо + ПТ § (N = 194)
Общая выживаемость	0,624 (0,498;0,782)	0,000017	10,6 месяцев (9.1; 12.1)	7,8 месяца (6,3, 8,8)
Выживаемость без прогрессирования**	0,453 (0,369; 0,555)	3,1 месяцев (2,8; 4,2)	1,5 месяца (1,4; 1,6)
Время прогрессирования (ЧДП)**	0,439 (0,355; 0,542)	3,2 месяцев (2,9; 4,2)	1,5 месяца (1,4; 1,6)
Проценты
Частота объективного ответа**#	NA	0,003650	11	4
Частота контроля заболевания**#	NA	65	36

^§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков Ò.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. Способ применения и дозы).

Европейское медицинское агентство отсрочило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стивар в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. Способ применения и дозы).

Фармакокинетика

Абсорбция. Средние пиковые концентрации регорафениба в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 ч после применения разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или при приеме натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафениба повышалась на 48% при применении лекарственного средства с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафениба с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.

Деление. Профили отношения «концентрация – время» регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики на протяжении 24-часовых интервалов дозировки, обусловленных энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ).

Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба.

Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые фармакологически активны и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в процессе окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Вывод . При пероральном применении среднее время полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по разным исследованиям составляет от 20 до 30 часов. Среднее время полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% меченной изотопами дозы выявляли в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с фекалиями (47% в качестве исходного соединения и 24% в качестве метаболитов), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, выявляемое в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) или неабсорбированным регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 совсем выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3,9 мг/л (8,1 микромоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение средней пиковой концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафениба значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 являются аналогичными концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 похожа у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда – Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные о пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по классификации Чайлда – Пью) показали похожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, принимавших одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) не изучалось. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали похожую экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была сходной, в то время экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30% в равновесном состоянии, что не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафениба не исследовали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантные изменения экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста . В пределах исследуемого возрастного диапазона (29–85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол . Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические отличия. Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоэлектрофизиология/ удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Показания

Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с:

· метастатическим колоректальным раком (КРР), предварительно получавшим лечение или не подходящим для такого лечения, включающим фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;

· неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), прогрессирующими на терапии иматинибом и суннитином или в случае непереносимости такой терапии;

· гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые предварительно получали лечение сорафенибом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Ингибиторы CYP3А4 и UGT1 A9/ индукторы CYP3А4

По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3А4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой UGT 1A9.

При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) – мощного ингибитора CYP3A4 – вместе с однократной дозой регорафениба (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижение средней экспозиции активных 2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) почти на 90%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, внеконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать сопутствующего применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумовая кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не исследовано.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафениба примерно на 50%, повышению средней экспозиции активного метаболита М-5 в, без изменений экспозиции активного метаболита М-2 Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафениба. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом для индуцирования CYP3A4 или без такого потенциала.

Субстраты UGT1 A1 и UGT1 A9

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 ингибируют глюкуронирование, осуществляемое с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 ингибирует только UGT1A1 в концентрациях, получаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафениба с 5-дневным интервалом к назначению иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44% для SN-38 – субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдалось повышение AUC иринотекана примерно на 28%. Это означает, что сопутствующее применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты БРРМЗ и Р-гликопротеина

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатина (5 мг), субстрата BCRР, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатина в 3,8 раза, максимальной концентрации (Cmax) в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафениба может повысить концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать пациентов относительно симптомов повышения экспозиции субстратов BCRР.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафениба на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, не ожидая клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЗ/индукторы Р-гликопротеина и БРРМЗ

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и БРРМЗ. Ингибиторы и индукторы БРРМЗ и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных не известна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8 (значение константы замедления скорости выделения энзимов (Ки) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение Ки 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение Ки 2 концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови – 8,1 мкмоль). Ингибиторная активность in vitro в отношении CYP3A4 (значение Ки – 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (значение Ки – 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата для оценки влияния применения регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CY.

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19, не дожидаясь клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. также раздел «Особенности применения»).

Антибиотики

Профиль «концентрация – время» показывает, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сопутствующее применение неомицина, антимикробного лекарственного средства, которое слабо абсорбируется и применяется для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафениба), не влияло на экспозицию регорафениба, но наблюдалось снижение приблизительно на 80% , что показали сопоставимую фармакологическую активность in vitro и in vivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но ее результатом может стать ослабление эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не исследовались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5, вероятно, участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафениба.

Особенности применения

Воздействие на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Стивар, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатамино-трансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печени (3–4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе печеночная недостаточность и летальные исходы) (см. «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ» »).

До начала лечения лекарственным средством Стивар необходим контроль показателей работы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг их как минимум раз в две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели не менее 1 раза в месяц и при наличии для этого клинических показаний.

Регорафениб – ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, косвенная (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитный холестаз или прогрессирование заболевания), что считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар® (т. е. когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо соблюдать рекомендации по модификации доз и контроля. изложенных в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять лекарственное средство Стивар пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда - Пью), поскольку у этой категории пациентов применение лекарственного средства Стивар не изучалось и возможно повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство Стивар приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции). При ухудшении инфекционной болезни целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Кровотечения

Лекарственное средство Стивар приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартом лечения до начала терапии лекарственным средством Стивар. При возникновении тяжелого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями злокачественных интраабдоминальных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

Ишемия и инфаркт миокарда

Лекарственное средство Стивар приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Из клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, впервые возникшей стенокардией (в течение 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®) и больными с сердцем функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе следует отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и/или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стивар до нормализации состояния пациента. Решение о восстановлении приема лекарственного средства Стивар необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар следует отменить окончательно.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Сообщалось о случаях СОЗЭ в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы СОЗЭ включают судороги, головные боли, изменения психического состояния, нарушения зрения или корковую слепоту, сопровождающиеся/не сопровождающиеся артериальной гипертензией. Диагноз СОЭ должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с СОЗЭ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение лекарственного препарата Стивар приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Стивар необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется проводить мониторинг АД и проводить лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, которая сохраняется, несмотря на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшении дозы (см. «Способ применения и дозы»). В случае гипертонического криза терапию лекарственным средством Стивар прекращают.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты

Применение ингибиторов VEGF пациентам с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмы аорты и/или расслоению стенки аорты. Перед началом применения лекарственного средства Стивар этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ингибировать или нарушать процесс заживления ран, у пациентов, которым запланировано проведение больших хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стивар. Решение о восстановлении терапии лекарственным средством Стивар после проведения больших хирургических вмешательств необходимо принимать исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К наиболее частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стивар®, относятся ладонно-подошвенный синдром (ДПС), или синдром ладонно-подошовной эритродизестезии (ДПЭ), и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота ДПС/ДПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Меры предосторожности по ДПС включают контроль пузырьков и использование прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ДПС может включать применение кератолитических кремов (например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (густое нанесение) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным снижение дозы и/или временное прекращение терапии лекарственным средством Стивар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности – полная отмена лекарственного средства Стивар® (см. «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы биохимических лабораторных показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стивар ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемией, гипокальциемией, гипонатриемией и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы). Обычно отклонения от нормы незначительные или умеренные, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и при необходимости проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае стойких или рецидивирующих отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полного отмены лекарственного средства Стивар® (см. Способ применения и дозы).

Важные данные по некоторым компонентам лекарственного средства

Лекарственное средство содержит 56,06 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3% максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная дозировка, составляющая 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Предостережения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ пациенты получали предварительную терапию сорафенибом. На сегодняшний день недостаточно данных о пациентах, прекративших терапию сорафенибом из-за развития токсичности, спровоцированной применением сорафениба, или применявших только наименьшую дозу (лекарственное средство Стивар у таких пациентов не исследовалось).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста должны быть осведомлены, что регорафениб может вредно влиять на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных о применении лекарственного средства Стивар беременным женщинам. При применении беременной женщиной регорафениб может вредно влиять на плод. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар не следует применять в течение беременности, кроме случаев необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери/ риски для плода.

Лактация. Неизвестно, попадает ли регорафениб или метаболиты в молоко человека. Установлено, что регорафениб и метаболиты попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для грудного вскармливания младенца. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения лекарственным средством Стивар необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данных о влиянии лекарственного средства Стивар на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не было проведено исследований способности лекарственного средства Стивар влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время терапии лекарственным средством Стивар у пациентов отмечаются симптомы, нарушающие их концентрацию внимания и негативно влияющие на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендованная доза составляет 160 мг регорафениба (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 нед с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 нед. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

При приеме дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафениба пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендуется продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прерывание терапии и/или уменьшение дозы. Изменение дозы следует производить постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Самая низкая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная дозировка – 160 мг.

Рекомендуемые модификации доз и меры по развитию ДПС/ДПЭ изложены в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые изменения в дозе и мероприятиях при ДПС

Степень кожной токсичности	Эпизод	Рекомендуемые изменения дозы и мероприятия
1-я степень	Любой	Продолжить применение выбранной дозы и начать поддерживающую терапию для уменьшения симптомов.
2-я степень	Впервые	Снизить дозу на 40 мг (1 таблетка) и немедленно начать поддерживающую терапию. При отсутствии улучшения после снижения дозы приостановить лечение по крайней мере на 7 дней, пока токсичность не снизится до 0–1 степени.
	Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2 эпизод	Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0-1 степени. При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
	3-й эпизод	Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0-1 степени. При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
	4-й эпизод	Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.
3-я степень	Впервые	Немедленно приступить к поддерживающей терапии. Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1 степени. При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка). Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
	2-й эпизод	Немедленно приступить к поддерживающей терапии. Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1 степени. При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка).
	3-й эпизод	Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.

Рекомендуемые меры и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, которые считаются связанными с терапией лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 5 (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Рекомендуемые меры и изменения дозы при отклонении от нормы показателей функциональных проб печени, что связано с лечением

Отмечено увеличение АЛТ и/или АСТ	Эпизод	Рекомендуемые меры и изменения дозы
Превышение верхнего предела нормы в ≤ 5 раз (максимум 2-я степень)	Любой	Продолжить терапию лекарственным средством Стивар®. Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхний предел нормы в
Превышение верхнего предела нормы в > 5 раз, но ≤ 20 раз (3-я степень)	1-й	Приостановить терапию лекарственным средством Стивар. Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз не будет превышать верхний предел нормы в Восстановление лечения: если потенциальная польза преобладает на риск гепатотоксичности, восстановить терапию лекарственным средством Стивар®, уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и контролировать показатели печеночной функции еженедельно по крайней мере в течение 4 недель.
	Повторный	Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.
Превышение верхнего предела нормы > 20 раз (4-я степень)	Любой	Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®.
Превышение верхнего предела нормы в > 3 раза (2-я степень или выше) с одновременным превышением верхнего предела нормы для билирубина в > 2 раза	Любой	Полностью отменить терапию лекарственным средством Стивар®. Контролировать показатели печеночной функции еженедельно до их улучшения или возврата к исходным значениям. Исключение: для пациентов с синдромом Жильбера, у которых повышается уровень трансаминаз, применяются вышеуказанные рекомендации по соответствующему отмеченному увеличению АЛТ и/или АСТ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлда - Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции доз. Из-за ограниченности данных относительно пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда - Пью) нельзя дать рекомендации по коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Стивар не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью), поскольку он не исследовался в этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Существующие клинические дни свидетельствуют об одинаковой экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не нуждаются в коррекции дозы (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и младшими пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Межэтнические отличия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий в экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, принадлежащими к разным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, получавших терапию лекарственным средством Стивар, наблюдалась более высокая частота ДПС/ДПЭ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавшие терапию лекарственным средством Стивар в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90%). Данные по применению регорафениба у пациентов негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Стивар предназначено для перорального применения.

Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пищи есть одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Дети.

Лекарственное средство Стивар не применялось в педиатрии по показаниям метастатический колоректальный рак.

Безопасность и эффективность регорафениба для пациентов младше 18 лет при применении по показаниям гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственное средство Стивар не применялось в педиатрии по показаниям гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка

Наивысшая доза лекарственного средства Стивар, изучаемая в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот лекарственного средства Стивар отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Стивар, начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стивар базируется на данных относительно более 4800 пациентов, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ с участием 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальными. ГИСП) и 374 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафениба в ходе этих исследований был сравним с результатами безопасности ІІІ В фазы, проведенной при участии 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, применявших лекарственное средство Стивар, являются тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 30%) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар, являются боль, ДПС, астения/усталость, диарея, снижение аппетита/количества пищи, употребляемой пациентом, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стиваром, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использован наиболее подходящий термин MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 k и частота неизвестна (не может быть установлена из имеющихся данных).

В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке понижения тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством.

Система органов (MedDRA)	Очень часты	Части	Нечастые	Единичные	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	инфекции
Доброкачественные, злокачественные и новообразования с неуточненной морфологией (включая кисты и полипы)	керато-акантома/ плоско-клеточный рак кожи
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	тромбоцитопения, анемия	лейкопения
Со стороны иммунной системы	реакции гиперчувствительности
Со стороны органов эндокринной системы	гипотиреоз
Нарушение обмена веществ и питания	снижение аппетита и уменьшение потребления пищи	гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, гипогидратация
Со стороны нервной системы	головная боль, тремор, периферическая нейропатия	синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Со стороны сердца	инфаркт миокарда, ишемия миокарда
Со стороны сосудов	кровотечения*, артериальная гипертензия	гипертонический криз	аневризма аорты и расслоение стенки аорты
Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки	дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, стоматит, рвота, тошнота, закреп	расстройства вкусовых ощущений, сухость во рту, гастроэзофагальный рефлюкс, гастроэнтерит.	желудочно-кишечные перфорации*, желудочно-кишечные фистулы, панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	гипербилиро-бинемия, повышение уровня трансаминаз	тяжелое поражение печени (включая печеночную недостаточность)* #
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	ладонно-подошвенный синдром**, сыпь	алопеция, сухость кожи, эксфолиативные сыпи	Повреждение ногтей, полиморфная эритема	синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	ригидность скелетно-мышечной системы
Со стороны почек и мочевыводящей системы	протеинурия
Общие расстройства	астения/утомляемость, боль***, лихорадка, воспаление слизистых оболочек
Лабораторные показатели	уменьшение массы тела	повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, отклонение от нормы международного нормализованного отношения (МНО)

*Сообщалось о летальных случаях.

** По определению MedDRA – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

*** Наиболее распространенными типами боли (≥ 10%) являются боли в животе и спине.

^# Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печени возникали в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз, более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований более высокая частота тяжелых медикаментозных поражений печени с летальным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~1,5%), получавших терапию лекарственным средством Стивар, по сравнению с пациентами других рас (0,1%).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ІІІ общая частота кровоизлияний/эпизодов кровотечений составила 18,2% у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар, и 9,5% у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, получавших лекарственное средство Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 15,2%), к наиболее выраженным кровотечениям относились носовые кровотечения (6,1%). . Летальные случаи среди пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар, случались нечасто (0,7%) и были связаны с церебральными расстройствами, расстройствами респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31,6% против 17,2%). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 23,0%) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7%), назофарингит (4 , %), а также грибковые инфекции с поражением слизистых и кожных покровов и грибковые инфекции системного характера (3,3 %), а также пневмонию (2,6 %). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стивар® (1,0%) по сравнению с плацебо-группой (0,3%) и носили преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар по сравнению с пациентами плацебо-группы (все степени: 51,4% против 6,5% при КРР, 66,7% против 15,2% при ГИСП и 51,6% против 7,3% при ГЦК. Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 34,3% при КРР и 44,7% при ГИСП и 39,3% при ГЦК. Доллонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1% (КРР), 22,0% (ГИСП) и 12,3% (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4% при КРР, 88,2% при ГИСП и 61,7% при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стивар была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы составляла 20,5% при КРР, 23,5% при ГИСП и 13,5% при ГЦК (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар по сравнению с пациентами получавших плацебо (29,6 % против 7,5 % при КРР, 60,6 % против 25 ,8% при ГИСП и 31,0% против 6,2% при ГЦК. Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечалось в течение первого курса терапии и было слабой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 20,9% при КРР, 31,8% при ГИСП и 15,8% при ГЦК. Артериальная гипертензия 3 степени тяжести встречалась с частотой 8,7% при КРР, 28,0% при ГИСП и 15,2% при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСП сообщалось о 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ общая частота протеинурии, вызванной лечением, составила 9,1% среди пациентов, получавших лекарственное средство Стивар, и 1,9% у пациентов с плацебо-группы. Из всех отмеченных случаев протеинурии у 35,6% пациентов группы терапии лекарственным средством Стивар и 54,5% пациентов в плацебо-группе показатели не восстановились до нормальных значений.

По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стивар встречались чаще (13,7% против 6,5%) у пациентов в возрасте от 75 лет (N = 410), чем у больных до 75 лет (N=4108).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в таблицах 7 и 7а (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГИСП (GRID) и ГЦК (RESORCE)

мКРР (CORRECT)				ГИСП (GRID)				ГЦК (RESORCE)
Лабораторный показатель (в % от исследованных проб)	Стивар® + ПТ (N=500)	Плацебо+ПТ (N=253)	Стивар® + ПТ (N=500)	Плацебо + ПТ (N=253)	Стивар + ПТ (N = 132)	Плацебо+ПТ (N = 66)	Стивар® + ПТ (N =132)	Плацебо+ПТ (N = 66)	Стивар + ПТ (N = 374)	Плацебо+ПТ (N =193)	Стивар + ПТ (N = 374)	Плацебо+ПТ (N=193)
	Степень a				Степень b				Степень b
	Все ступени, %		Степень 3/4,%		Все ступени, %		Степень 3/4,%		Все ступени, %		Степень 3/4,%
Со стороны кровеносной и лимфатической систем Снижение уровня гемоглобина Снижение количества тромбоцитов Снижение количества нейтрофилов Снижение количества лимфоцитов	78,5 40.5 2,8 54,1	66,3 16,8 34,8	5,3 2,8 0,6 9,3	2,8 0,4 4,0	75,0 12,9 15,9 29,9	72,7 1,5 12,1 24,2	3,0 0,8 3,1 7,6	1,5 1,5 3,0 3,0	72,5 63,1 13,6 67,8	71,3 50,0 14,9 58,5	6,0 5,4 3,0 17,4	4,8 1,0 11,7
Нарушение обмена веществ и расстройства питания Снижение уровня кальция Снижение уровня калия Снижение уровня фосфатов	59,3 25,7 57,4	18,3 8,3 11,1	1,2 4,3 31,1	1,2 0,4 3,6	16,7 20,5 54,5	4,5 3,0 3,1	1,5 3,0 21,2	1,5	23,4 30,7 70,4	10,1 9,0 31,4	0,3 4,3 33,9	2,1 6,9
Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня билирубина Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ	44,6 65,0 45,2	17,1 45,6 29,8	12,2 5,9 5,5	8,4 5,2 3,2	33,3 58,3 39,4	12,1 47,0 39,4	3,8 3,8 4,6	1,5 3,0 1,5	78,2 92,7 70,4	54,5 84,3 58,6	15,9 17,8 6,2	15,7 19,9 4,7
Со стороны почек и мочевыводящей системы Протеинурия	83,6	61,0	1,8	0,8	59,2	52,5	3,1	3,4	51,	36,5	16,7	3,1
Обследование Повышение МНВ** Повышение липазы Повышение амилазы	23,7 46,0 25,5	16,6 18,7 16,7	4,2 11,4 2,6	1,6 4,4 2,4	9,3 14,4 -	12,5 4,6 -	1,6 0,8 -	4,7 -	44,4 40,5 23,0	35,4 27,0 19,0	0,7 14,2 2,8	2,1 8,7 2,7

^А Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

^b Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

*Международное нормализованное отношение.

ПТ – поддерживающая терапия.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, в исследовании ІІІ КРР (CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы (≈ 80 %) наблюдалась более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (> 90%) в фазе ІІІ исследования (CONCUR)

Таблица 7а. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

Лабораторный показатель (в % от исследованных проб)	Стивар + ПТ § (N = 136)			Плацебо + ПТ § (N = 68)
	Все ступени*	3-я степень*	4-я степень*	Все ступени*	3-я степень*	4-я степень*
Повышение уровня билирубина Повышение уровня АСТ Повышение уровня АЛТ	66,7 69,6 54,1	7,4 10,4 8,9	4,4 0,7 0,0	32,8 47,8 29,9	4,5 3,0 1,5	0,0 0,0 0,0

^§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхнего предела нормы указанного показателя у 34,6% пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар, и 17,2% пациентов, получавших плацебо. У 6,5% пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар, и у 1,3% пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхний предел нормы более чем в 4 раза. Концентрации свободного трийодотиронина (T3 свободный) меньше нижнего предела нормы отмечались у 29,2% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар и у 20,4% пациентов из плацебо-группы. У 8,1% пациентов из группы, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 5,6% пациентов из плацебо-группы концентрации свободного тироксина (T4 свободный) были меньше нижней границы нормы. В общей сложности почти у 4,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар, развился гипотиреоз, требовавший применение гормонозамещающей терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Применить таблетки в течение 7 недель после первого вскрытия флакона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

После первого вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины