Софген

Состав

действующее вещество : софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир;

вспомогательные вещества : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC 50 ) в пределах 0,7-2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC 50 ) суфосбувиру против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC 50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitroпротив менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувир на HCV.

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ​​не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме крови было обнаружено через ~ 0,5-2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986), стационарная AUC 0-24 для софосбувир и GS-331007 была 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно. По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. О активной трубчатой ​​секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные ex vivo ) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг / мл. Связь GS-331007 с белками плазмы был минимальным. После одной дозы 400 мг [ 14 C] -софосбувиру у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14 C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида . Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [ 14 C] -софосбувиру, софосбувир и GS-331007, отвечающие за примерно 4 и> 90% систематического воздействия материалов производных препарата (сумма AUC софосбувир и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение

После 1 пероральной дозы 400 мг [ 14 C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составил более 92%, состоявшие примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

• Софген показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (CHC) у взрослых.
• Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV)

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.
• Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] , карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувир в плазме крови и может привести к потере эффективности Софгена.

Использование Софгеном нужно начинать в наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

взрослые

Рекомендуемая доза - 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.

Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Софгеном.

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевничний дозе 1200 мг, что предназначались для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки Софгеном антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки Софгеном заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Во время лечения софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Действие софосбувир исследовалась главным образом в комбинации с рибавирином вместе с интерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувир. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувир в комбинации с рибавирином или в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (таблица 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином

Инфекции и инвазии:

Часто

ринофарингит

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

очень часто

снижен гемоглобин

анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов

Часто

анемия

Со стороны обмена веществ:

очень часто

снижение аппетита

Часто

снижение массы тела

Психические расстройства:

очень часто

бессонница

бессонница

Часто

депрессия

депрессия, волнение, возбуждение

Со стороны нервной системы:

очень часто

головная боль

головокружение, головная боль

Часто

нарушение внимания

мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания

Нарушение зрения:

Часто

нечеткость зрения

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто

одышка, кашель

Часто

одышка, одышка при физических нагрузках, кашель

одышка при физических нагрузках

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто

тошнота

диарея, тошнота, рвота

Часто

неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия

запор, сухость во рту, Желудочно-кишечная рефлюкс

Со стороны печени и желчевыводящей системы:

очень часто

повышенный билирубин в крови

повышенный билирубин в крови

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто

сыпь, зуд

Часто

облысение, сухость кожи, зуд

облысение, сухость кожи

Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей

очень часто

артралгия, миалгия

Часто

артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия

боль в спине, мышечные спазмы

Системные нарушения:

очень часто

усталость, раздражительность

озноб, усталость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура

Часто

повышенная температура, общая слабость

боль в груди, общая слабость

a SOF - софосбувир; b RBV - рибавирин; c PEG - пегинтерферон альфа-2.

Коинфекция HIV / HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV / HIV аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Данных по применению софосбувир у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не обнаружено. Однако невозможно было полностью оценить уровни воздействия, достигнутые для софосбувир у крыс, относительно влияния на людей рекомендованной клинической дозы.

В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения Софгену в период беременности.

Однако если вместе с софосбувир применять рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина в период беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).

кормление грудью

Неизвестно, софосбувир и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Имеющиеся фармакокинетические данные по животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, Софген не следует применять кормящим грудью.

Дети

Безопасность и эффективность Софгена для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Софосбувир имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует сообщить о том, что во время лечения софосбувир в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения.

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка. Гидролитическая распад депо-формы в клетке, катализируемая в т.ч. энзимами, карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляции, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Начальный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов производных препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгену, и поэтому их не стоит принимать с Софгеном (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение Софгену с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Софген можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP,

Путь метаболической активации софосбувир в клетке опосредованный целом низким образованием связей и эффективным гидролиза, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, которые лечились антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения Софгеном, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормированного соотношение (INR).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.