СОФГЕН-В

Состав

Действующие вещества: софосбровир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира;

Другие составляющие: коповедон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Blue 85F505115 [спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E171), тальк, индигокармин (E 132), бриллиантовый синий FCF (E133)].

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, синего цвета, с надписью "Н" с одной стороны и "S21" с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС).

Код ATX J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), что существенно важно для репликации вируса. Это нуклеотидный пролекарственный препарат, подвергающийся внутриклеточному метаболизму до образования фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS‑461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир – это ингибитор ВХС, мишенью которого является белок ВХС NS5A, существенно важный для репликации РНК и сбора вирионов ВХС. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентрации софосбувира и велпатасвира с 50% эффективностью (EC50) против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлено в таблице 1. Значение EC50 для софосбувира и вел.

Таблица 1. Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или причудливых лабораторных репликонов

Генотип репликон	Софосбровир EC50, нмоль a	Велпатасвир EC50, нмоль a
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005–0,016 c
2b	15 b	0,002–0,006 c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Н/Д	0,004
5a	15 b	0,021–0,054 d
6a	14 b	0,006–0,009
6e	Н/Д	0,130 d

Н/Д = нет данных

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b Для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1b, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.

c Данные различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

d Данные из причудливого репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9-184.

Таблица 2. Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Генотип репликон	Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов		Репликоны, содержащие NS5A из клинических изолятов
	Количество клинических изолятов	Медиана EC50 софосбувира, нмоль (диапазон)	Количество клинических изолятов	Медиана EC50 велпатасвира, нмоль (диапазон)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Н/З	Н/Д	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Н/З	Н/Д	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Н/З	Н/Д	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Н/З	Н/Д	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Н/З	Н/Д	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Н/З	Н/Д	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Н/З	Н/Д	15	0,024 (0,005–0,433)

Н/Д = нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против ВХС, однако в 13 раз снижало активность велпатасвира против ВХС в отношении репликонов ВГС генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала никакого антагонистического влияния, которое заключалось бы в сокращении уровней РНК ВХС в клетках репликонов.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS‑461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замещение S282T, была меньше по сравнению со способностью ингибировать рекомбинант 5 -24-кратное увеличение 50% ингибирующей концентрации (IC50).

В условиях in vitro были отобраны репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для разных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F2 Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K - в генотипе 1b, C92T и Y9 N - в генотипе 2b, Y93H - в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R - в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР в одиночку.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологической ответы. Еще один пациент с инфекцией ВХС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован ВХС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВХС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НЕТ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших софосбувир/велпатасвир + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией ВХС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией ВХС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни.

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющимися до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, проходивших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого стойкого вирусологического ответа (СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией ВХС генотипа 2, 4 и 6 имели более высокое наличие ВАР NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС генотипа 1 (23%), генотипа 3 (16%) и генотипа 5 (18%).

ВАР на исходном уровне не оказали значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту СВВ12 , чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ОАР Y93H был обнаружен на исходном уровне у 9% пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без по генотипу ВХС (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Софосбувир/велпатасвир, 12 недель
Генотип 1	Генотип 3	Генотипы 2, 4, 5 или 6	В общем
С любыми ВАР NS5A на исходном уровне	97 % (73 из 75)	88 % (38 из 43)	100 % (262 из 262)	98 % (373 из 380)
Без ВАР NS5A на исходном уровне	100 % (251 из 251)	97 % (225 из 231)	100 % (161 из 161)	99 % (637 из 643)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Софосбувир/велпатасвир, 12 недель
Все субъекты (n=274)	С циррозом (n=80)	Без цирроза (n=197)
В общем	95,3 % (263 из 274)	91,3 % (73 из 80)	97,9 % (190 из 194)
95 % ДИ	92,9–98,0%	82,8-96,4%	92,8-98,6%
СВВ из Y93H	84,0 % (21 из 25)	50,0 % (2 из 4)	90,5 % (19 из 21)
95 % ДИ	63,9-95,5%	6,8%–93,2%	69,6-98,8%
СВВ без Y93H	96,4 % (242 из 249)	93,4 % (71 из 76)	98,8 % (171 из 173)
95 % ДИ	94,3–98,9%	85,3-97,8%	95,9–99,9%

ВАР NS5B к НИ S282T не был обнаружен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N2 , C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлда – Пью – Туркотта)

Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющиеся до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, проходивших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель, у 29% (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29% (19 из 66), 75% (3 из 4), 15% (2 из 13) и 50% (1 из 2) пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель для этого исследования показано в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипу ВХС (исследование ASTRAL‑4)

Софосбувир/велпатасвир + рибавирин, 12 недель
Генотип 1	Генотип 3	Генотипы 2 или 4	В общем
С любыми ВАР NS5A на исходном уровне	100% (19 из 19)	50 % (1 из 2)	100% (4 из 4)	96 % (24 из 25)
Без ВАР NS5A на исходном уровне	98 % (46 из 47)	91 % (10 из 11)	100 % (2 из 2)	98 % (58 из 60)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого имелись на исходном уровне ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики у этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro показывают, что большинство ВАР NS5A, приводящие к резистентности к ледипасвиру и даклатасвир, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувиру замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещения в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира/велпатасвира не оценивали у пациентов, у которых предварительное лечение по другим схемам, включающим ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку для выполнения обязательства подать результаты исследований применения софосбувира/велпатасвира в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (по применению педиатрическим пациентам см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования софосбувира/велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12% от общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, которая наблюдалась у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема лекарственного средства софосбувир/велпатасвир софосбувир быстро абсорбировался после медианной пиковой концентрации. Медианная пиковая концентрация в плазме крови GS‑331007 наблюдалась через 3 ч после приема. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 ч после приема.

На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией ВХС среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0-24 для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвира 17 0 2 2970 нг×ч/мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира составляло 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0–24 и Cmax для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331) значения AUC0-24 и Cmax для велпатасвира были ниже соответственно на 37% и 41% у ВГС-инфицированных пациентов.

Воздействие приема пищи

По сравнению с применением натощак применение разовой дозы софосбувира/велпатасвира с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводило к повышению на 34% и 21% соответственно. AUC0–inf и на 31% и 5% соответственно значение Cmax для велпатасвира. Среднее или высокое содержание жира в пище повышало значение AUC0–inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, но существенно не влияло на значение Cmax софосбувира. Среднее или высокое содержание жира в пище не изменяло значение AUC0–inf GS‑331007, но приводило к уменьшению на 25% и 37% соответственно значения Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у ВГС-инфицированных пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир вместе с пищей или без пищи. Лекарственное средство Софген-В может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ ^14C ]-софосбувира соотношение [ ^14C ]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Велпатасвир на > 99,5% связывается с белками плазмы крови человека и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После разового приема здоровыми добровольцами 100 мг [ ^14C ]-велпатасвира соотношение [ ^14C ]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с последующей гистидиновой триадой (HINT). Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не вызывает действия против ВГС in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось примерно > 90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приема [ ^14C ]-велпатасвира в дозе 100 мг большинство (>98%) радиоактивных соединений в плазме приходилось на исходный препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизмененный велпатасвир является основным соединением, выделяющимся с калом.

Вывод

После перорального приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [ ¹⁴ C]-радиоактивных соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS‑331007 (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007. Медианный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема софосбувира/велпатасвира составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После разового перорального приема [ ^14C ]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений составляло 95%: примерно 94% и 0,4% выведения с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77% принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9%, а деметилированный велпатасвир составлял 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема софосбувира/велпатасвира составлял примерно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира возрастает почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг.

Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувира/велпатасвира

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие во врачебном взаимодействии с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: помпы, экспортирующей желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT); почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеина, связывающегося с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или протеина множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин-гразюронозил.

Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с расовой принадлежностью и полом пациента не было обнаружено для софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВХС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувира/велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной почечной функцией приведено в таблице 6 и описано ниже.

Таблица 6. Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек

Действующие вещества	Пациенты, не инфицированные ВХС					Пациенты, инфицированные HCV
	Нарушение функции почек легкой степени (рККФ ≥ 50 и 1,73 м 2 )	Нарушение функции почек средней степени (рШКФ ≥ 30 и 1,73 м 2 )	Нарушение функции почек тяжелой степени (рШКФ 1,73 м 2 )	Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХНН), требующая гемодиализа		Нарушение функции почек тяжелой степени (рШКФ 1,73 м 2 )	Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХНН), требующая гемодиализа
				Применено за 1 час до диализа	Применено через 1 час после диализа
Софосбровир	1,6 раза↑	2,1 раза↑	2,7 раза↑	1,3 раза↑	1,6 раза↑	~2 раза↑	1,8 раза↑
GS‑331007	1,6 раза↑	1,9 раза↑	5,5 раза↑	≥ 10 раз↑	≥ 20 раз↑	~7 раз↑	18 раз↑
Велпатасвир	-	-	1,5 раза↑	-	-	-	1,4 раза↑

Фармакокинетика софосбувира исследовалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек легкого (рЖКФ [расчетная скорость клубочковой фильтрации] ≥ 50 и 2), средней (рШКФ ≥ 30 и 2) и тяжелой степени (рШКФ 2), а также терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН), требующей гемодиализа, после приема одной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ). GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18% принятой дозы.

У ВГС-инфицированных пациентов с выраженным нарушением функции почек, получавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель, или ледипасвир/софосбувир 90/400 мг (n ) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 соответствовали тем, что наблюдались у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушениями функции почек тяжелой степени.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после применения разовой дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ).

Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у ВГС-инфицированных больных с терминальной ХПН (ТХНН), требующих гемодиализа, при лечении софосбувиром/велпатасвиром (n = 59) в течение 1 фазе 2/3 исследований софосбувира/велпатасвира.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувира было на 126% и 143% выше при нарушении функции печени средней или тяжелой степени, тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВХС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.

Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения разовой дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда - Пью - Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвира в плазме (AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВХС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира у детей не исследовалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Лекарственное средство Софген-В показано для лечения хронического вирусного гепатита C (ВГС) у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP

Противопоказан одновременной прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина и/или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), так как это может значительно снизить концентрацию софосба и привело к софосубу потери эффективности лекарственного средства Софген-В (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Поскольку лекарственное средство Софген-В содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих активных веществ в отдельности, возможны при применении лекарственного средства Софген-В.

Потенциальное влияние лекарственного средства Софген-В на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов: P-гликопротеина, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Софген-В с препаратами, являющимися субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 7.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Софген-В

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина и/или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоа или препарата зверобуаса) /велпатасвира. Одновременное применение препаратов с лекарственным средством Софген-В противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренного действия (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным средством Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме. Лекарственные средства, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным средством Софген-В, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; Софген-В можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может быть изменена при применении лекарственного средства Софген-В, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у таких пациентов.

Воздействие противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени.

Фармакокинетика лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять на изменения функционирования печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом ВХС.

Взаимодействие лекарственного средства Софген-В с другими лекарственными средствами

В таблице 7 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов, находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, или прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не всеобъемлющая.

Таблица 7. Взаимодействие лекарственного средства Софген-В с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям / Возможный механизм взаимодействия

Воздействие на уровень концентрации лекарственных средств. Среднее соотношение (90% доверительный интервал) a,b

Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством Софген-В

Действующее вещество

Cmax

AUC

Cmin

ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ

Растворимость велпатасвира снижается с ростом pH. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие pH желудка, уменьшают концентрацию велпатасвира.

Антацидные препараты

Например алюминия или гидроксид магния; кальция карбонат (повышение pH желудка)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбровир ↓ Велпатасвир

Рекомендуется делать 4-часовой перерыв между применением антацидных препаратов и лекарственного средства Софген-В.

Антагонисты рецептора H2

Фамотидин (разовая доза 40 мг)/софосбувир/велпатасвир (разовая доза 400/100 мг) c Фамотидин одновременно с лекарственным средством Софген-В d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e (повышение pH желудка)

Софосбровир

↔

↔

Антагонисты рецептора H2 можно применять одновременно или отдельно от лекарственного средства Софген-В в дозе, не превышающей дозы, сопоставимые с дозой фамотидина 40 мг дважды в сутки.

Велпатасвир

↓ 0,80 (0,70, 0,91)

↓ 0,81 (0,71, 0,91)

Фамотидин (разовая доза 40 мг)/софосбувир/велпатасвир (разовая доза 400/100 мг) c Прием фамотидина за 12 ч до приема препарата Софген-В d (повышение pH желудка)

Софосбровир

↓ 0,77 (0,68, 0,87)

↓ 0,80 (0,73, 0,88)

Велпатасвир

↔

↔

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг натощак) c Омепразол одновременно с препаратом Софген-В d Лансопрозол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e (повышение pH желудка)

Софосбровир

↓ 0,66 (0,55, 0,78)

↓ 0,71 (0,60, 0,83)

Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, лекарственное средство Софген-В следует принимать с пищей и за 4 ч до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сравнимых с дозой омепразола 20 мг.

Велпатасвир

↓ 0,63 (0,50, 0,78)

↓ 0,64 (0,52, 0,79)

Омепразол (20 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (разовая доза 400/100 мг после еды) c Прием омепразола за 4 ч до приема лекарственного средства Софген-В d (повышение pH желудка)

Софосбровир

↓ 0,79 (0,68, 0,92)

↔

Велпатасвир

↓ 0,67 (0,58, 0,78)

↓ 0,74 (0,63, 0,86)

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Влияние на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира неизвестно.

Одновременное применение амиодарона по схеме, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Применять следует только если нет других доступных альтернатив. Рекомендуется пристальное наблюдение, если этот препарат применяется с лекарственным средством Софген-В (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дигоксин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбровир

Одновременное применение лекарственного средства Софген-В вместе с дигоксином может увеличивать концентрацию дигоксина. Следует проявить осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина, если он применяется вместе с лекарственным средством. Софген-В.

Дигоксин (разовая доза 0,25 мг) f /велпатасвир (разовая доза 100 мг) (ингибирование P-гликопротеина)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир

Наблюдается: Дигоксин

↑ 1,9 (1,7, 2,1)

↑ 1,3 (1,1, 1,6)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Дабигатрана этексилат (ингибирование P-гликопротеина)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Добигатран ↔ Софосбровир ↔ Велпатасвир

Рекомендуется проводить клинический мониторинг возникновения признаков кровотечения и анемии, если дабигатрана этексилат применяется вместе с лекарственным средством Софген-В. Коагуляционная проба позволяет определить пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие повышенной экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина K

Взаимодействие не исследовалось

Рекомендуется тщательный мониторинг МНО со всеми антагонистами витамина K. Причина заключается в изменениях функций печени в течение лечения препаратом Софген-В.

АНТИКОНВУЛЬСИВНЫЕ СРЕДСТВА

Фенитоин Фенобарбитал (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбровир ↓ Велпатасвир

Прием лекарственного средства Софген-В с фенобарбиталом и фенитоином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир

Прием лекарственного средства Софген-В с карбамазепином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Наблюдается: Софосбровир

↓ 0,52 (0,43, 0,62)

↓ 0,52 (0,46, 0,59)

Окскарбазепин (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбровир ↓ Велпатасвир

Ожидается, что сопутствующий прием лекарственного средства Софген-В с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-В. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Кетоконазол

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбровир

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или кетоконазола не нужно.

Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/велпатасвир (разовая доза 100 мг) d (ингибирование P-гликопротеина и CYP) Итраконазол e Вориконазол e Посаконазол e Исавуконазол e

Влияние на экспозицию кетоконазола не исследовано. Ожидается: ↔ Кетоконазол

Наблюдается: Велпатасвир

↑ 1,3 (1,0, 1,6)

↑ 1,7 (1,4, 2,2)

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / софосбувир (разовая доза 400 мг) d (индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин

Одновременное применение Софген-В с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Наблюдается: Софосбровир

↓ 0,23 (0,19, 0,29)

↓ 0,28 (0,24, 0,32)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки)/велпатасвир (разовая доза 100 мг) (индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано. Ожидается: ↔ Рифампицин

Наблюдается: Велпатасвир

↓ 0,29 (0,23, 0,37)

↓ 0,18 (0,15, 0,22)

Рифабутин (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир

Одновременное применение Софген-В с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Наблюдается: Софосбровир

↓ 0,64 (0,53, 0,77)

↓ 0,76 (0,63, 0,91)

Рифапентин (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбровир ↓ Велпатасвир

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Софген-В с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-В. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

Тенофовира дизопроксила фумарат

Лекарственное средство Софген-В продемонстрировало повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) составило примерно 40–80% в течение одновременного применения с лекарственным средством Софген-В и тенофовира дизопроксила фумаратом/эмтрицитабином в рамках различных схем лечения ВИЧ. Пациенты, принимающие тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с лекарственным средством Софген-В, должны находиться под наблюдением возникновения нежелательных реакций, связанных с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Эфавиренз

↔

↔

↔

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Софген-В с эфавирензом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом уменьшит концентрацию велпатасвира. Одновременное применение лекарственного средства Софген-В со схемами лечения, включающими эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбровир

↑ 1,4 (1,1, 1,7)

↔

Велпатасвир

↓ 0,53 (0,43, 0,64)

↓ 0,47 (0,39, 0,57)

↓ 0,43 (0,36, 0,52)

Эфавиренз / рилпивирин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Рылпивирин

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или эмтрицитабина/рилпивирин/тенофовир дизопроксила фумарата не нужно.

Софосбровир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

Атазанавир , усиленный ритонавиром (300 / 100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки)

Атазанавир

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,6)

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.

Ритонавир

↔

↑ 1,3 (1,5, 1,4)

Софосбровир

↔

↔

Велпатасвир

↑ 1,6 (1,4, 1,7)

↑ 2,4 (2,2, 2,6)

↑ 4,0 (3,6, 4,5)

Дарунавир , усиленный ритонавиром (800 / 100 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки)

Дарунавир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В, даранавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не нужно.

Ритонавир

↔

↔

↔

Софосбровир

↓ 0,62 (0,54, 0,71)

↓ 0,72 (0,66, 0,80)

Велпатасвир

↓ 0,76 (0,65, 0,89)

↔

↔

Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг / 50 мг один раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки ) d

Лопинавир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.

Ритонавир

↔

↔

↔

Софосбровир

↓ 0,59 (0,49, 0,71)

↓ 0,7 (0,6, 0,8)

Велпатасвир

↓ 0,70 (0,59, 0,83)

↔

↑ 1,6 (1,4, 1,9)

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Ралтегравир (400 мг дважды в сутки) g + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Ралтегравир

↔

↔

↓ 0,79 (0,42, 1,5)

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В, ралтегравир или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не нужно.

Софосбровир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамида фумарат (150/150/200/10 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Элвитегравир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида фумарата не нужно.

Кобицистат

↔

↔

↑ 2,0 (1,7, 2,5)

Тенофовир алафенамид

↔

↔

Софосбровир

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Велпатасвир

↑ 1,3 (1,2, 1,5)

↑ 1,5 (1,4, 1,7)

↑ 1,6 (1,4, 1,8)

Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c, d

Элвитегравир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не нужно.

Кобицистат

↔

↔

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

Софосбровир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Долутегравир (50 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки)

Долутегравир

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или долутегравиру не нужно.

Софосбровир

↔

↔

Велпатасвир

↔

↔

↔

Растительные добавки

Зверобой (индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбровир ↓ Велпатасвир

Одновременное применение лекарственного средства Софген-В с препаратами зверобоя противопоказано (см. Противопоказания).

ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА

Аторвастатин (разовая доза 40 мг) + софосбувир/велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) d

Наблюдается: Аторвастатин

↑ 1,7 (1,5, 1,9)

↑ 1,5 (1,5, 1,6)

Не следует корректировать дозу лекарственного средства Софген-В или аторвастатина.

Розувастатин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбровир

Одновременное применение Софген-В с розувастатином повышает концентрацию розувастатина, что связывается с повышенным риском миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Розувастатин в дозе не более 10 мг можно применять одновременно с лекарственным средством Софген-В.

Розувастатин (разовая доза 10 мг)/велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (ингибирование OATP1B и BCRP)

Наблюдается: Розувастатин

↑ 2,6 (2,3, 2,9)

↑ 2,7 (2,5, 2,9)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир

Правостатин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбровир

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или правастатина не нужно.

Правастатин (разовая доза 40 мг)/велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d (ингибирование OATP1B)

Наблюдается: Правостатин

↑ 1,3 (1,1, 1,5)

↑ 1,4 (1,2, 1,5)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано Ожидается: ↔ Велпатасвир

Другие статины

Ожидается: ↑ Статины

Нельзя исключать взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. При одновременном применении с лекарственным средством Софген-В следует проводить тщательное наблюдение по поводу побочных реакций вследствие приема статинов и рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов, если необходимо.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон (метадоновая терапия [от 30 до 130 мг/сут]) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d

R-методон

↔

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или метадона не нужно.

S-методон

↔

↔

↔

Софосбровир

↔

↑ 1,3 (1,0, 1,7)

Метадон

Взаимодействие исследовалось только с софосбувиром. Ожидается: ↔ Велпатасвир

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин (разовая доза 600 мг) / софосбувир (разовая доза 400 мг) f

Циклоспорин

↔

↔

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или циклоспорина при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и корректировка дозы циклоспорина.

Софосбровир

↑ 2,5 (1,9, 3,5)

↑ 4,5 (3,3, 6,3)

Циклоспорин (разовая доза 600 мг) f /велпатасвир (разовая доза 100 мг) d

Циклоспорин

↔

↓ 0,88 (0,78, 1,0)

Велпатасвир

↑ 1,6 (1,2, 2,0)

↑ 2,0 (1,5, 2,7)

Такролимус (разовая доза 5 мг) f /софосбувир (разовая доза 400 мг) d

Такролимус

↓ 0,73 (0,59, 0,90)

↑ 1,1 (0,84, 1,4)

Корректировать дозы лекарственного средства Софген-В или такролимуса при совместном применении не требуется. После этого может потребоваться тщательный мониторинг и корректировка дозы такролимуса.

Софосбровир

↓ 0,97 (0,65, 1,4)

↑ 1,1 (0,81, 1,6)

Такролимус

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано. Ожидается: ↔ Велпатасвир

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг один раз в сутки) d

Норелгестромин

↔

↔

↔

Корректировать дозы пероральных контрацептивов не нужно.

Норгестрел

↔

↑ 1,2 (0,98, 1,5)

↑ 1,2 (1,0, 1,5)

Этинилэстрадиол

↔

↔

↔

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / велпатасвир (100 мг один раз в сутки) d

Норелгестромин

↔

↔

↔

Норгестрел

↔

↔

↔

Этинилэстрадиол

↑ 1,4 (1,2, 1,7)

↔

↓ 0,83 (0,65, 1,1)

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики одновременно применяемых препаратов для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Нет влияния = 1,00.

b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев.

c Принимается как Софген-В.

d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать подобное взаимодействие.

f Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

g Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %.

Препараты без клинически значимых взаимодействий с софосбувиром/велпатасвиром

На основе исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с софосбувиром или велпатасвиром, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается с такими лекарственными средствами:

Софосбувир/велпатасвир: атазанавир/ритонавир, бупренорфин/налоксон, циклоспорин, даравир/ритонавир, долутегравир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид, эмтрицитабин, метадон, налтрексон или рал.

Софосбувир: этинилэстрадиол/норгестимат или такролимус.

Велпатасвир: этинилэстрадиол/норгестимат, кетоконазол или правастатин.

Особенности применения

Лекарственное средство Софген-В не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Угрожающие случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи с более поздним временем возникновения, в основном в течение 2 нед после начала лечения вирусного гепатита С.

Амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственное средство Софген-В, только если альтернативные антиаритмические терапии непереносимы или противопоказаны.

Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов одновременного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердцебиения ежедневно в течение, по крайней мере, первых 2 недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, которые прекратили прием амиодарона на протяжении последних нескольких месяцев и приступают к приему лекарственного средства Софген-В.

Всех пациентов при одновременном или недавнем применении амиодарона следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (ВГС/ВГВ)

О случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых летальны, сообщалось во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Обследование на вирус гепатита В (ВГВ) следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита С (ВГВ/ВГС), имеют риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ), поэтому они должны быть под контролем в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Пациенты, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувира/велпатасвира пациентам, у которых лечение с другим ингибитором NS5A не дало результатов, нет. Однако возможность применения Софген-В+ рибавирина в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Данные по безопасности для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ 2) и ТХНН, что требует гемодиализа, ограничены. Софген-В можно применять этим пациентам без корректировки дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Если лекарственное средство Софген-В назначают в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина составляет

Применение с индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина и/или CYP среднего действия (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства. Сопутствующий прием таких препаратов вместе с лекарственным средством Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Софген-В продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, включающими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Софген-В и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства Софген-В с таблеткой, содержащей в фиксированной дозе комбинацию элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или из тенофовира дизопроксила мумар атазанавир или даранавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациенты, получающие лекарственное средство Софген-В одновременно с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксила фумаратом или с тенофовиром дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под приемом препарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции для медицинского применения тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение больным сахарным диабетом

У больных сахарным диабетом возможно влияние контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих противовирусную терапию прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их антидиабетические препараты изменять при необходимости. Врач, отвечающий за антидиабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Цирроз класса C по классификации Чайлда - Пью - Туркотта

Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта не оценивали (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира при лечении ВГС у пациентов с трансплантированной печенью не оценивали. Лечение лекарственным средством Софген-В согласно рекомендованной дозировке (см. раздел «Способ применения и дозы») следует назначать на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Люди, употребляющие инъекционные наркотики, включая тех, кто проходит вспомогательное медикаментозное лечение (ДМЛ) от расстройства, связанного с применением опиоидов.

На основе данных фазы 2 исследования SIMPLIFY, безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира пациентам, самостоятельно сообщали об употреблении инъекционных наркотиков, в том числе тем, кто одновременно получал ДМЛ, были подобными известному профилю безопасности и эффективности. Не рекомендуется корректировать дозировку лекарственного средства Софген-В для пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая ДМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Информации по применению софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства софосбувир/велпатасвир беременным женщинам нет или она ограничена (менее 300 случаев беременности).

Софосбровир

Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные токсические воздействия на репродуктивную систему.

Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендуемой клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не оказали токсического воздействия на репродуктивную систему.

Как мера пресечения, применение лекарственного средства Софген-В не рекомендуется в течение беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир выводятся вместе с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Софген-В не следует применять кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии софосбувира/велпатасвира на репродуктивную функцию людей недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяют одновременно с лекарственным средством Софген-В, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормлению грудью см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Софген-В не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Софген-В должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с инфекцией ВХС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Софген-В составляет одну таблетку, которую принимают перорально один раз в сутки с пищей или без пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 8. Рекомендуемое лечение и его длительность для всех генотипов ВХС

Популяция пациентов	Лечение и продолжительность
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Софген-В в течение 12 недель Возможность добавления рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3, с компенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»)
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Софген-В+рибавирин в течение 12 недель

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения») .

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Нижеследующие дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей.

Таблица 9. Рекомендации по дозам рибавирина при применении с лекарственным средством Софген-В пациентам с декомпенсированным циррозом

Пациент	Доза рибавирина
Цирроз класса B по классификации Чайлда - Пью - Туркотта к трансплантации	1000 мг в сутки для пациентов с массой тела
Цирроз класса C по классификации Чайлда - Пью - Туркотта к трансплантации Цирроз класса C по классификации Чайлда - Пью - Туркотта после трансплантации	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела)

Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела).

Относительно модификаций доз рибавирина см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

При рвоте в течение 3 часов после приема лекарственного средства пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Софген-В. Если рвота произойдет более чем через 3 часа после приема лекарственного средства, прием дополнительной дозы лекарственного средства Софген-В не требуется (см. раздел Фармакодинамика).

Если прием дозы Софген-В был пропущен и со времени обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу Софген-В в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу Софген-В.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть применение лекарственного средства Софген-В+Рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Софген-В не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Данные о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) и требующей гемодиализа ТХНН ограничены. Софген-В можно применять этим пациентам без корректировки дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы лекарственного средства Софген-В не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген-В оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда-Пью-Туркотта, но не пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика» »).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства софосбувир/велпатасвир детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Пациентам следует проглатывать таблетку целиком, применяя вместе с пищей или без пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса рекомендуется не разжевывать и не раскрашивать покрытую пленочной оболочкой таблетку.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства софосбувир/велпатасвир детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Самая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления сходны по частоте случаев и степени тяжести зарегистрированных в группах плацебо. Эффекты при больших дозах/экспозициях неизвестны.

Специальный антидот на случай передозировки Софген-В отсутствует. При передозировке пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно выводить предпочтительный циркулирующий метаболит софосбувира, GS‑331007, с коэффициентом извлечения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Опыт в клинических исследованиях

В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с инфекцией ВХС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0,2%, а доля пациентов, у которых наблюдались любые серьезные нежелательные явления составила 3,2% пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне применения лекарственного средства софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в фазе 3 основных клинических исследований.

Побочные реакции у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает вспомогательное медикаментозное лечение (ДМЛ) расстройства, связанного с употреблением опиоидов

Безопасность применения софосбувира/велпатасвира у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, базируется на открытом исследовании фазы 2 (SIMPLIFY), в котором приняли участие 103 взрослых пациента с хроническим инфицированием гепатитом С 1, 2, 3 и 4 типов.

Пациенты, которые сами сообщили об употреблении инъекционных наркотиков в течение 6 месяцев до начала лечения, имели право на участие и получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель. Исследование включало в себя подгруппу из 58 пациентов, получавших ДМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Побочные реакции, наблюдавшиеся от SIMPLIFY как в целом, так и у пациентов, получавших ДМЛ, соответствовали известному профилю безопасности софосбувира/велпатасвира. Наиболее распространенными побочными реакциями в целом были усталость (18%), тошнота (13%) и головная боль (11%). Ни у одного пациента не наблюдалось побочных реакций, которые привели бы к окончательному прекращению лечения.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата софосбувир/велпатасвир, основываются на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований, и на опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции приведены по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 10. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата софосбувир/велпатасвир

Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь а
Нечасто	Отек Квинке а

^а Побочная реакция, выявленная путем постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства софосбувир/велпатасвир оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда-Пью-Туркотта получали лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувирвел/ в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в течение 24 недель (n = 90). Такие наблюдаемые нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получающих лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством софосбувир/велпатасвир + рибавирином в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г/дл и 8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 23% и 7% пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирином пришлось прекратить 15% пациентов, проходивших лечение лекарственным средством софосбувир/велпатасвир + рибавирином в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность лекарственного средства софосбувир/велпатасвир была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, в частности у 59 субъектов с терминальной ХПН, требующей диализа (исследование 4062). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 выросла в 20 раз, превысив уровни, когда побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. По данным клинической безопасности, частота побочных явлений и смерти не была четко повышена от ожидаемой у пациентов с ТХНН.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени тяжести и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных средств, в составе которых софосбувир в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). другие виды взаимодействий»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и VA, TСIIC - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and VA Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепачи Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины