СОФГЕН-Л

Состав

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, тальк, железа оксид красный)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, капсуловидной формы двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «L18» с противоположной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATH J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир – ингибитор ВХС, целью которого является белок NS5A ВХС, необходимый для репликации РНК и сборки вирионов ВХС. Поскольку NS5A не обладает ферментативной активностью, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. исследование in vitro по выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира относительно полноцепочечных или причудливых репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосибувира. репликонов ВХС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

а Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

б Причудливые репликоны, несущие гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовали при изучении ледипасвира, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовали при изучении.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к >100- и ≤1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S генотипе 1b; и заменами, приводящими к >1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и снижению способности к вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата при содержании РНК ВГС>1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после начального уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (ВАР), установлены после начального уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), не достигших стабильного вирусологического ответа (СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, у 22 из 29 (76%) пациентов имелся один или более ВАР NS5A по координатам K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7/ 29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов имелся один или более ВАР NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем у 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружено ВАР NS5A . Наиболее распространённым вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n=3 с ледипасвиром/софосбувиром; n=4 с ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвиром/софос продолжительностью 12 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружен ВАР NS5A на момент неудачи, после начального уровня характеризуются пониженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замена NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СОВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром с одновременным использованием рибавирина или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись у 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, с одновременным применением рибавирина. ВАР NS5A во время рецидива имелись у 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

В клинических исследованиях генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные о ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A (в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на начальном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствовавшие на начальном уровне, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС на исходном уровне, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на начальном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на начальном уровне установлено наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокую последовательность независимо от подтипа. ВАР NS5A на начальном уровне были более выражены у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составила ≤100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты с ВАР NS5A, у которых кратность изменений составляла >100, рецидив был у 4/13 (31%) по сравнению с 3/95 (3%) у пациентов без ВАР на начальном уровне или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n=77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне привели к >100-кратному снижению чувствительности к ледипасвира, достигшие СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратному смещению и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких ВАР NS5A на начальном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на начальном уровне у какого-либо пациента в исследованиях 3 фазы по популяции или углубленному секвенированию. СВВ достигнуто у 24 пациентов (n=20 в случае L159F+C316N; n=1 в случае L159F и n=3 в случае N142T), у которых на начальном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) у одного (n = 8) из пациентов, у которых на начальном уровне имелись ВАР NS5A, приводившие к кратности изменений при применении ледипасвира у >100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени) у 3/7 пациентов с ВАР NS5A, приводивших к >100‑кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечено по сравнению с 4/68 пациентов без ВАР на начальном уровне или с ВАР, которые приводили к ≤100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Ввиду ограниченности исследования влияние начального уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значительных различий между результатами лечения при присутствии или отсутствии ВАР NS5A на начальном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещение в NS5A в полной мере подлежали действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активны в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещения NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут ингибировать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 ч после введения. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась примерно через 1 ч после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) составляли 72 нг•ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составляли 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобны здоровым взрослым добровольцам и ВГС-инфицированным пациентам. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозы. В диапазоне доз от 200 до 400 мг софосбувира AUC и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Воздействие приема пищи

По сравнению с состоянием натощак разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC0-inf софосбувира примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись в присутствии пищи любого типа. Принимать препарат Софген-Л можно вне зависимости от еды.

Распределение

Ледипасвир связывается белками плазмы крови человека на 99,8%. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг14C]-ледипасвира соотношение концентрации [14C]-ледипасвира в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается белками плазмы крови приблизительно на 61-65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг14C]-софосбувира соотношения концентрации [14C]-софосбувира в крови и плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

В пробирке не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью начальным препаратом (>98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяющимся с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активный метаболит не обнаружен. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который подвергается превращению под действием катепсина А или карбоксилестеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС. in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После разового перорального приема [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг средний общий вывод [14C]-радиоактивных соединений с калом и мочой составило 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составила 47 часов.

После разового перорального приема [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась активной секрецией. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, включая переносчик органических анионов (ОАО) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по отношению к другим лекарственным препаратам. in vitro

При концентрациях, достигавшихся в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором клеточной транспортировки в печени, в том числе в отношении OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносчика-экструзора лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 множественной медикаментозной резистентности (MRP)2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не являются ингибиторами OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира включено 235 пациентов (8,6% от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с острой почечной недостаточностью (рШКФ

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и 2), умеренной (рШКФ ≥30 и 2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ 2) и пациентов с ТСНН, что требовало гемодиализа после раз4 . По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ >80 мл/мин/1,73 г2), AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% выше при приеме софосбувира через 1 час после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, принимавших софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была по меньшей мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с ОПН и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была сходной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов младенческого возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Препарат Софген-Л показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика»).

Относительно генотип-специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместимое применение с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобойЗверобой продырявленный], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Софген-Л (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особые меры безопасности

Препарат Софген-Л не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для различных генотипов ВХС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также для больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, не проходивших предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. Путь введения и дозы).

Клинические данные в поддержку применения Софген-Л для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения Софген-Л и амиодарона вместе с другими препаратами, замедляющими сердечный ритм или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограничено. Такие случаи несут угрозу жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Софген-Л, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения Софген-Л рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона на протяжении последних нескольких месяцев и начинающих курс приема препарата Софген-Л.

Все пациенты, принимающие препарат Софген-Л в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений или без таковых, должны отличать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, ранее принимавших противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-инфекции.

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел Фармакодинамика). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение продолжительного наблюдения. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения протеиназных ингибиторов NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназных ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут зависеть от других классов препарата для устранения ВХС инфекции. Следовательно, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения Софген-Л пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. При применении препарата Софген-Л с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl)

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Софген-Л следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендовано вместе с Софген-Л (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Софген-Л приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с использованием тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Софген-Л и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Софген-Л и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазом инги всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, принимающими препарат Софген-Л вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовиром дизопроксила фумаратом или тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным протеиназным ингибитором ВИЧ, необходим контроль возникновения нежелательных. Рекомендации по мониторингу функций почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир/ кобицистатат/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с редуктазными ингибиторами HMG-CoA

Сопутствующее применение Софген-Л и редуктазных ингибиторов HMG-CoA (статинов) может привести к существенному повышению концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них летальны, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия пациенты с сахарным диабетом могут ощущать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начинающих прием ПЗПД, необходимо более тщательно контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген-Л.

Пациенты детского возраста

Препарат Софген-Л не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Следовательно, этот препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Софген-Л входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Софген-Л.

Способность Софген-Л оказывать влияние на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором переносчика лекарственных средств Pgp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Данные in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может быть слабым индуктором метаболизирующих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, являющихся субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледипасвир in vitro приводил к ингибированию кишечника CYP3A4 и UGT1A1. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также метаболизирующиеся этими ферментами следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов оказывать влияние на действие Софген-Л

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств Pgp и BCRP, в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся сильными индукторами P‑gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови с соответствующим снижением терапевтической эффективности, таким образом, их применение с препаратом Софген-Л (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Софген-Л. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов вместе с препаратом Софген-Л не рекомендуется (см. раздел «Особые меры безопасности»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Софген-Л с ингибиторами Pgp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Так как функция печени может измениться при лечении препаратом Софген-Л, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности ). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных либо с использованием ледипасвира/софосбувира, либо ледипасвира и софосбувира в качестве независимых лекарственных средств, либо представляют собой возможные виды медикаментозного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице не исчерпывающие.

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Софген-Л и другими лекарственными средствами

а Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

б Все исследования по исследованию взаимодействия проведены с ролью здоровых добровольцев.

с Прием в виде препарата Софген-Л.

д Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

Это Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

ж Поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или даровинара/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Софген-Л дал подобные результаты.

г Исследование проведено в двух других противовирусных препаратов прямого действия.

час Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

При применении препарата Софген-Л с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнеров мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидальные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Софген-Л беременным женщинам отсутствуют или таких данных крайне мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Не было возможности полностью установить пределы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения препарата Софген-Л в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Софген-Л не следует применять.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Софген-Л на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Софген-Л накладываются противопоказания относительно назначения рибавирина в период беременности или кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Софген-Л (в случае независимого применения или в сочетании с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, проходивших лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения и дозы

Назначение Софген-Л и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза Софген-Л составляет 1 таблетку 1 раз в сутки во время еды или независимо от приема пищи (см. раздел Фармакокинетика).

Таблица 3. Рекомендуемая длительность лечения препаратом Софген-Л и рекомендованные методы применения сопутствующего рибавирина для определенных подгрупп пациентов

* В том числе пациенты, коинфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, требующим добавления рибавирина к курсу лечения (см. таблицу 3), суточная доза рибавирина зависит от массы тела (

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, указанной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы до максимума 1000-1200 мг/сут (1000 мг, если масса тела пациента

Коррекция дозы рибавирина пациентам, принимающим 1000-1200 мг/сут.

В случае применения препарата Софген-Л в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при одновременном применении с препаратом Софген-Л

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться восстановить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг в сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирина до первоначально назначенной (от 1000 до 1200 мг/сут).

Пациентам следует сообщить, что при рвоте в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема, дополнительный прием не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять как можно быстрее таблетку и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов, пациенту нужно дождаться времени следующего планового приема. Запрещается принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы Софген-Л для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел Фармакодинамика).

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо проглатывать таблетку целиком. Таблетку принимать во время еды или независимо от еды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, обладают горьким вкусом, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность препарата Софген-Л для детей и подростков младше 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Высокие документированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг дважды в сутки в течение 10 дней и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки Софген-Л не существует. При передозировке необходимо вести мониторинг состояния пациента относительно токсичности. Лечение передозировки препаратом Софген-Л включает общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции

Общая информация о профиле безопасности

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином, наиболее частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир/софосбувир+рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментов.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препаратов ледипасвира/софосбувира, приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 5). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препаратов ледипасвира/софосбувира

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидавшие трансплантацию печени или находившиеся после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытом исследовании (SOLAR-1). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании проявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказаны как клинические последствия запущенного заболевания печени. и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до

10% реципиентам печеночного трансплантата заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Безопасность применения препарата Софген-Л детям и подросткам младше 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении препаратов ледипасвира/софосбувира вместе с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Особые меры безопасности ).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения преимущества/риска лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит-V, Блок V и V-A, TСIIC - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V- Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Полепачи Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины