Сибинкво таблетки покрытые пленочной оболочкой по 100 мг 4 блистера по 7 шт

действующее вещество: abrocitinib;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит аброцитиниба 50 мг или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный безводный, крахмалгликолят натрия, стеарат магния;

пленочная оболочка Opadry® II Pink (33G150000): гипромеллоза, титана диоксид; лактоза, моногидрат; макрогол, триацетин, железо оксид красный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, длиной примерно 11 мм и шириной 5 мм, с тиснением «ABR 50» с одной стороны и «PFE» с другой стороны;

таблетки по 100 мг – круглые розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 9 мм, с тиснением «ABR 100» с одной стороны и «PFE» с другой стороны;

таблетки по 200 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, длиной примерно 18 мм и шириной 8 мм, с тиснением «ABR 200» с одной стороны и «PFE» с другой стороны.

Другие дерматологические препараты, средства против дерматита, за исключением кортикостероидов.

Код ATX D11АН08.

Фармакодинамика

Механизм действия

Аброцитиниб – ингибитор янус-киназы 1 типа. Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, передающие сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста и на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. Янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции, модулирующие внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Ингибирование янус-киназы 1 модулирует пути прохождения сигнала, предотвращая фосфорилирование и активацию сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. В биохимических анализах аброцитин демонстрирует селективность в отношении янус-киназы 1 (JAK1) по сравнению с другими тремя изоформами JAK: JAK2 (в 28 раз), JAK3 (в >340 раз) и тирозинкиназы 2 (TYK2, в 43 раза). В контексте клеток он предпочтительно ингибирует вызванное фосфорилированием цитокинами сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции сигнальными парами, содержащими JAK1, и не препятствует передаче сигналов парами JAK2/JAK2 или JAK2/TYK2. Значимость селективного ферментативного ингибирования по специфическим ферментам JAK на терапевтическую эффективность препарата пока неизвестна.

Фармакодинамическое действие

Клинические биомаркеры

Лечение аброцитинибом было ассоциировано с дозозависимым снижением сывороточных биомаркеров воспаления при атопическом дерматите (интерлейкин-31 (IL-31), интерлейкин-22 (IL-22), количество эозинофилов, хемокин, регулируемый активацией и тимусом (TARC) ингибированием сигнальных проводящих путей JAK1 (снижение количества природных клеток-киллеров и индуцированного интерфероном гамма-белка 10 (IP-10)) или обоих (высокочувствительный С-реактивный белок;). Эти изменения были обратимы после прекращения терапии. Среднее абсолютное количество лимфоцитов увеличилось на 2-й неделе после начала терапии аброцитинибом и вернулось к исходному уровню к 9-му месяцу терапии. У большинства пациентов уровень абсолютного количества лимфоцитов удерживался в диапазоне нормальных значений. Лечение аброцитиниба сопровождалось дозозависимым увеличением количества В-лимфоцитов и дозозависимым снижением количества природных клеток-киллеров. Клиническая значимость этих изменений в количестве В-лимфоцитов и природных клеток-киллеров неизвестна.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние аброцитиниба на скорректированный интервал QTc изучалось у участников, применявших одну супратерапевтическую дозу аброцитиниба 600 мг в контролируемом, с помощью плацебо и активного препарата сравнения, исследовании с акцентом на оценку интервала QT. Наблюдалось зависимое от концентрации удлинения интервала QTc, вызванное аброцитинибом; среднее (90% доверительный интервал) увеличения интервала QTc составило 6,0 (4,52, 7,49) мс, что указывает на отсутствие клинически значимого влияния аброцитиниба на интервал QTc в исследуемой дозе.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с фоновой медикаментозной местной терапией в течение 12-16 недель оценивали у 1616 пациентов в 3 ключевых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (MONO-1, MONO 2 та COMPARE.). Кроме того, эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии в течение 52 недель (с возможностью применения препарата экстренной терапии пациентам с эпизодами обострений) оценивали у 1233 пациентов в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании индукционной терапии фазы 3 с участием. (REGIMEN). Участниками этих 4 исследований были пациенты в возрасте от 12 лет с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой формы, которая определяется как ≥ 3 балла по шкале Общей оценки исследователя (IGA), ≥ 16 баллов по Индексу площади поражения и степени тяжести экземы (EASI), поражение ≥ 10% площади поверхности тела и ≥ 4 балла по Числовой рейтинговой шкале максимального зуда (PP-NRS) на исходном уровне до рандомизации. Пациенты, у которых ранее не был достигнут надлежащий ответ на терапию, или для которых местное лечение было нецелесообразным с медицинской точки зрения, или получавших системную терапию, допускались к участию в этих исследованиях. Все пациенты, завершившие выходные исследования, имели право на участие в долгосрочном удлиненном исследовании EXTEND.

Характеристики на исходном уровне

В плацебо-контролируемых исследованиях (MONO-1, MONO-2, COMPARE) и открытом исследовании индукционной терапии с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN) во всех группах терапии от 41,4 до 51,1% участников были женщины, от 59,3 % до 77,8% относились к европеоидной расе, от 15,0% до 33,0% — к монголоидной расе и от 4,1% до 8,3% — к негроидной расе; средний возраст участников составлял от 32,1 до 37,7 лет. Всего в эти исследования были включены 134 пациента в возрасте от 65 лет. В этих исследованиях от 32,2% до 40,8% участников на исходном уровне имели 4 балла за IGA (тяжелый атопический дерматит), а от 41,4% до 59,5% пациентов ранее получали системную терапию атонического дерматита. Исходный средний балл по индексу EASI был в диапазоне от 28,5 до 30,9, выходной балл по шкале PP-NRS – от 7,0 до 7,3, а исходный Индекс качества жизни при заболеваниях кожи (DLQI) – от 14, 4 до 16,0.

Клинический ответ

12-недельное исследование монотерапии (MONO-1, MONO-2) и 16-недельное исследование комбинированной терапии (COMPARE).

Статистически значимо, что большая часть пациентов достигла обеих первичных конечных точек: 0 или 1 балл по IGA и/или индексу EASI 75 в случае применения аброцитиниба в дозах 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо на 12 неделе или на 16 неделе ( см. таблицу 1 и таблицу 2). Статистически значимо, что большая часть пациентов достигла по крайней мере 4-балльного улучшения по шкале PPM'S при применении аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо. Это улучшение отмечалось уже на 2-й неделе и сохранялось по 12-ю неделю. В исследовании COMPARE на 2 недели было продемонстрировано преимущество аброцитиниба в дозировке 200 мг над дупилумабом относительно части пациентов, достигающих по крайней мере 4-балльного улучшения по шкале PP-NRS, со статистически более высоким показателем достижения уменьшения зуда, которое наблюдалось уже на 4-й день после применение первой дозы. Эффективность лечения в разных подгруппах пациентов (например, по массе тела, возрасту, полу, расовой принадлежности и наличию/отсутствию в анамнезе лечения системными иммунодепрессантами) в исследованиях MONO-1, MONO-2 и COMPARE согласовывалась с такими эффектами в общей исследуемой популяции.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности аброцитиниба как монотерапии в неделе 12

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) – индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA (Investigator Global Assessment) – Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, у которых достигнут ответ по IGA, считались пациенты с оценкой «чисто» (0 баллов) или «почти чисто» (1 балл) (по 5-балльной шкале) и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла.

б. Пациентами, у которых достигнут ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

в. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в качестве монотерапии.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Таблица 2. Результаты оценки эффективности аброцитиниба в комбинации с местной терапией на 12 неделе и 16 неделе

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ДУТИ - дупилумаб, EASI - индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA - Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; ПБО – плацебо; PP-NRS — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, у которых достигнут ответ по IGA, считались пациенты с оценкой «чисто» (0 баллов) или «почти чисто» (1 балл) (по 5-балльной шкале) и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла.

б. Пациентами, у которых достигнут ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

в. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в комбинации с местной терапией.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Результаты, связанные с состоянием здоровья.

Как в исследованиях монотерапии (MONO-1 и MONO-2), так и в исследовании комбинированной терапии (COMPARE) через 12 недель терапии применение аброцитиниба статистически значимо улучшало результаты, о которых сообщалось пациентами, в том числе относительно уменьшения зуда, улучшения сна (по визуально-аналоговой шкале балльной оценки атопического дерматита в части для оценки сна (SCORAD Sleep VAS)) уменьшение симптомов атопического дерматита (по Пациенториентированной степени экземы (POEM)), улучшение качества жизни (по DLQ1) и снижение симптомов тревожности и депрессии (по Госпитальной шкале оценки тревожности и депрессии (HADS)), которые не были скорректированы на множественность по сравнению с плацебо (см. табл. 3).

Таблица 3. Результаты, о которых сообщалось пациентами после применения аброцитиниба в качестве монотерапии и в комбинации с местной терапией (неделя 12)

ДИ – доверительный интервал; DLQI (Dermatology Life Quality Indех) – индекс качества жизни при заболеваниях кожи; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) – госпитальная шкала оценки тревожности и депрессии; N – количество рандомизированных пациентов; ПБО – плацебо; POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) - Пациентоориентированная мера экземы; SCORAD (SCORing for AD) — балльная оценка атонического дерматита в части для оценки сна; ВАШ – визуально-аналоговая шкала оценки боли.

* Статистически значимый результат без поправки на множественность.

Открытое исследование индукционной терапии с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN)

В общей сложности 1233 пациента применяли аброцитиниб в дозе 200 мг 1 раз в сутки в рамках открытого исследования в течение 12-недельной вводной фазы. Среди этих пациентов 798 участников (64,7%) удовлетворяли критериям ответа на терапию (определенным как достижение ответа по IGA (0 или 1 балл) и по индексу EASI-75) и были рандомизированы в группу плацебо (267 пациентов), аброцитинибу 100 мг один раз в сутки (265 пациентов) или аброцитиниба 200 мг один раз в сутки (266 пациентов).

Непрерывная терапия (непрерывно в дозе 200 мг) и индукционно-поддерживающая терапия (200 мг в течение 12 недель с последующим применением в дозе 100 мг) позволяли предотвратить обострения с вероятностью 81,1% и 57,4% соответственно по сравнению с 19,1% у пациентов (рандомизированных в группу плацебо), выведенных из исследования после 12-недельного периода индукционной терапии. 351 пациентам, в том числе 16,2% в группе дозировки 200 мг, 39,2% в группе дозировки 100 мг и 76,4% пациентов в группе плацебо, потребовалось применение препарата экстренной терапии – аброцитиниба 200 мг в комбинации с местной терапией.

Долгосрочная эффективность

Подходящим для участия пациентам, прошедшим полный курс терапии в регистрационном исходном исследовании (например, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), предлагали перейти к длительному удлиненному исследованию EXTEND. В исследовании EXTEND пациенты применяли аброцитиниб в сочетании с фоновой местной медикаментозной терапией или без нее. Пациенты, ранее рандомизированные для приема аброцитиниба в дозировке 100 мг или 200 мг один раз в сутки в исходных исследованиях, продолжали применять ту же дозу в исследовании EXTEND. В исследовании EXTEND, пациенты, получавшие двойную слепую терапию до завершения исходного исследования, получали одинарную слепую терапию (информация о группе, в которую был рандомизирован участник, раскрывалась исследователям, но не пациентам). Среди пациентов, у которых был достигнут ответ после 12 недель терапии и перешедших в исследование EXTEND, у большинства пациентов ответ сохранялся и на 96 неделе суммарного периода терапии для обеих доз аброцитиниба (64% и 72% для ответа за IGA (0 или 1 балл) ), 87% и 90% для индекса EASI-75 и 75% и 80% для PP-NRS4 при дозировке 100 мг один раз в сутки и 200 мг один раз в сутки соответственно). Среди пациентов, у которых не был достигнут ответ после 12 недель терапии и присоединившихся к исследованию EXTEND, у части пациентов удалось достичь позднего ответа к 24 неделе (от исходного уровня) на фоне продолжения терапии аброцитинибом (у 25% и 29 Лолля ответа по IGA) (0 или 1 балл) и в 50% и 57% для ответа за EASI-75 при дозировке 100 мг один раз в сутки и 200 мг один раз в сутки соответственно). Вероятность получения пользы от терапии на 24 недели была выше у пациентов, у которых был достигнут частичный ответ на 12 недели, по сравнению с пациентами, у которых не было ответа на 12 недедели. Пациенты, получавшие дупилумаб в исследовании COMPARE и в дальнейшем присоединившиеся к исследованию EXTEND, были рандомизированы для получения аброцитиниба в дозировках 100 мг или 200 мг один раз в сутки после включения в исследование EXTEND. Среди пациентов, не имеющих ответа на терапию дупилумабом, значительная доля пациентов достигала ответа через 12 недель после перехода на аброцитиниб (34% и 47% для ответа за IGA (0 или 1 балл) и 68% и 80% для ответа по EASI 75 при дозировке 100 мг 1 раз в сутки или 200 мг 1 раз в сутки соответственно).

Популяция пациентов младенческого возраста

Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в качестве монотерапии оценивали в 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (MONO 1, MONO 2), в которых приняли участие 12–4 пациента в возрасте от 12 до младше 18 лет. Эффективность и безопасность также оценивались в открытом рандомизированном исследовании с рандомизированным прекращением участия (REGIMEN), в которое было включено 246 пациентов в возрасте от 12 до младше 18 лет. В этих исследованиях результаты в подгруппе подростков согласовывались с результатами в общей изучаемой популяции. Эффективность и безопасность применения аброцитиниба в комбинации с фоновой местной медикаментозной терапией оценивали в рандомизированном слепом двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 TEEN. В исследование было включено 287 пациентов в возрасте от 12 до менее 18 лет с атопическим дерматитом от умеренной до тяжелой степени с ≥ 3 баллами по IGA, ≥ 16 баллами по индексу EASI, поражением ≥ 10% площади поверхности тела и по PP- NRS ≥ 4 баллами во время визита оценка исходного уровня до рандомизации. Допускались к участию пациенты, у которых ранее не был достигнут ответ на терапию или получали системную терапию.

Характеристики на исходном уровне

В исследовании TEEN во всех группах терапии 49,1% участников были женского пола, 56,1% принадлежали к европеоидной расе, 33,0% — к монголоидной и 6,0% — к негроидной расе. Медианный возраст участников составлял 15 лет, а доля пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (4 балла по IGA) составила 38,6%.

Таблица 4. Результаты оценки эффективности у подростков в исследованной TEEN

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) - индекс площади поражения и степени тяжести экземы; IGA (Investigator Global Assessment) – Общая оценка исследователя; N – количество рандомизированных пациентов; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числовая рейтинговая шкала максимального зуда.

а. Пациентами, у которых достигнут ответ по IGA, считались пациенты с оценкой «чисто» (0 баллов) или «почти чисто» (1 балл) (по 5-балльной шкале) и снижением бального показателя от исходного уровня на ≥ 2 балла.

б. Пациентами, у которых достигнут ответ по индексу EASI-75, считались пациенты с улучшением показателя EASI на ≥ 75% от исходного уровня.

в. Пациентами, у которых достигнут ответ по шкале PP-NRS4, считались пациенты с улучшением на ≥ 4 балла по этой шкале от исходного уровня.

г. Аброцитиниб применялся в комбинации с местной медикаментозной терапией.

д. Статистически значимый результат с поправкой на множественность по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аброцитин хорошо абсорбируется, в случае перорального приема всасывается более 91% дозы, а абсолютная пероральная биодоступность составляет примерно 60%. Абсорбция аброцитиниба после приема внутрь происходит быстро, а максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 1 часа. Равновесная концентрация аброцитиниба в плазме крови достигается в пределах 48 ч после однократного применения. Значения Сmaх и AUC аброцитиниба увеличивались пропорционально дозе после приема доз до 200 мг. Одновременное применение аброцитиниба с пищей с высоким содержанием жиров не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию аброцитиниба (значения AUC и Сmax увеличивались примерно на 26% и 29% соответственно, а значение Тmax удлинялось на 2 часа). В клинических исследованиях аброцитиниб применяли независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

После введения объем распределения аброцитиниба составляет около 100 л. С белками плазмы крови связывается около 64%, 37% и 29% циркулирующего аброцитиниба и его активных метаболитов М1 и М2 соответственно. Аброцитиниб и его активные метаболиты равномерно распределяются между эритроцитами и плазмой.

Биотрансформация

Метаболизм аброцитиниба in vitro опосредован несколькими изоферментами системы цитохрома (CYP): CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) и CYP2B6 (~6%). В исследовании на людях с применением аброцитиниба, меченного радиоактивной меткой, наиболее распространенным циркулирующим видом был аброцитин также были обнаружены в основном 3 полярных моногидроксилированных метаболита, идентифицированных как М1 (3-гидроксипропил), М2 (2-гидроксипропил) и М4 (пирролидинон пиримидин). В равновесном состоянии М2 и М4 являются основными метаболитами, а М1 – второстепенным. Из 3 метаболитов, циркулирующих в кровотоке, М1 и М2 имеют профили ингибирования JAK, подобные аброцитинибу, тогда как М4 был фармакологически неактивным метаболитом. Фармакологическая активность аброцитиниба объясняется экспозицией несвязанной исходной молекулы (~60%), а также метаболитов М1 (~10%) и М2 (~30%) в системном кровообращении. Сумма экспозиций несвязанного аброцитиниба, М1 и М2, каждая из которых выражена в молярных единицах и с поправкой на относительную активность, называется активным компонентом аброцитиниба.

В исследованиях взаимодействия аброцитиниба с субстратами BCRP и ОАТЗ (например, розувастатин), МАТЕ1/2К (например, метформин), CYP3A4 (например, мидазолам) и CYP2B6 (например, эфавиренц) клинически значимых эффектов не наблюдалось.

Вывод

Период полувыведения аброцитиниба составляет около 5 часов. Аброцитин выводится главным образом путем метаболического клиренса, при этом менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты аброцитиниба – М1, М2 и М4 – выводятся преимущественно с мочой и являются субстратами транспортера органических анионов 3.

Особые группы пациентов.

Масса тела, пол, генотип, раса и возраст

Масса тела, пол, генотип по изоферментам CYP2C19/2C9, расовая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию аброцитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Подростки (возраст от 12 до 18 лет)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдается клинически значимой разницы в средних уровнях экспозиции аброцитиниба в равновесном состоянии у пациентов подросткового возраста по сравнению со взрослыми при нормальной для их возраста массе тела.

Пациенты детского возраста (до 12 лет)

Исследования по изучению взаимодействия лекарственных средств проводились только с привлечением взрослых пациентов. Фармакокинетика аброцитиниба у детей до 12 лет не оценивалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

В исследовании с привлечением пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов с тяжелой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин) и умеренной (рСКФ 30 - ≥ 90 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой почечной недостаточностью фармакокинетика аброцитиниба не оценивалась, однако исходя из результатов, наблюдавшихся в других подгруппах, у пациентов с легкой почечной недостаточностью (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин) ожидается увеличение экспозиции активного компонента аброциты. Увеличение экспозиции до 70% не является клинически значимым, поскольку эффективность и безопасность применения аброцитиниба пациентам с атопическим дерматитом с легкой почечной недостаточностью (n = 756) была сравнима с таковой в общей популяции, по данным клинических исследований фазы 2 и фазы 3. рСКФ. пациентов оценивали по рекомендованной формуле модификации диеты в случае заболевания почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Применение аброцитиниба не изучалось у пациентов с терминальной стадией болезни почек, получающих заместительную почечную терапию (см. способ применения и дозы). В клинических исследованиях фазы 3 применение аброцитиниба пациентам с атопическим дерматитом с исходными значениями клиренса креатинина менее 40 мл/мин не изучалось.

Воздействие на функцию печени

У пациентов с легкой (класса А по классификации Чайлда — Пью) и умеренной (класса В по классификации Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью значения АиОпгактивного компонента снижаются примерно на 4% и увеличиваются на 15% соответственно по сравнению с этими значениями в пациентов с нормальной функцией печени. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях этот показатель аброцитиниба не оценивался у пациентов с тяжелой (класса С по классификации Чайлда—Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») или у пациентов с положительным результатом теста на активный гепатит В или гепатит С во время скрининга (см. раздел «Особенности применения»).

Сибинкво показан для лечения атопического дерматита от умеренной до тяжелой степени тяжести у взрослых, являющихся кандидатами для системной терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».
• Активные тяжелые системные инфекции, включая туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Потенциальная способность других лекарственных средств оказывать влияние на фармакокинетику аброцитиниба.

Аброцитиниб преимущественно метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP2C9 и, в меньшей степени, изоферментами CYP3A4 и CYP2B6, а его активные метаболиты выводятся почками и являются субстратами транспортера органических анионов 3 (ОАТЗ). Таким образом, на экспозицию аброцитиниба и/или его активных метаболитов могут влиять лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют эти изоферменты и белки. Рекомендации по корректировке дозы, при необходимости, приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Одновременное применение с ингибиторами CYP2C19/CYP2C9.

В случае одновременного применения аброцитиниба в дозе 100 мг с флувоксамином (мощным ингибитором CYP2C19 и умеренным ингибитором CYP3A) или с флуконазолом (мощным ингибитором CYP2C19, умеренным ингибитором CYP2A9). раздел «Фармакокинетика») увеличивался на 91% и 155% соответственно по сравнению с применением аброцитиниба отдельно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с индукторами CYP2C19/CYP2C9.

Применение аброцитиниба в дозе 200 мг после многократного применения рифампицина, являющегося мощным индуктором изоферментов системы цитохрома CYP, приводило к снижению экспозиции активного компонента аброцитиниба примерно на 56% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с ингибиторами транспортера органических анионов 3.

В случае одновременного применения аброцитиниба в дозе 200 мг с пробенецидом, являющимся ингибитором транспортера органических анионов 3, экспозиция активного компонента аброцитиниба увеличивалась примерно на 66%. Это явление не является клинически значимым и коррекция дозы не требуется. Одновременное применение со средствами, повышающими pH желудка.

Когда аброцитин 200 мг применялся одновременно с фамотидином 40 мг, антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция активной части аброцитиниба уменьшалась примерно на 35%. Влияние повышения уровня pH желудка, вызванного применением антацидов или ингибиторов протонной помпы (омепразол), на фармакокинетику аброцитиниба не изучалось и может походить на эффект фамотидина. Высшую суточную дозу 200 мг следует рассмотреть для пациентов, одновременно принимающих продукты, повышающие pH желудка, поскольку они могут снизить эффективность аброцитиниба.

Потенциальная способность аброцитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств.

В исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами (такими как этинилэстрадиол/левоноргестрел) клинически значимых эффектов аброцитиниба не наблюдалось.

В исследованиях vitro аброцитиниб является ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). При одновременном применении этексилата дабигатрана (субстрата P-gp) с одной дозой аброцитиниба 200 мг значения AUCinf и Сmах дабигатрана увеличивались примерно на 53% и 40% соответственно по сравнению с применением этексилата дабигатрана отдельно. Следует с осторожностью применять аброцитин одновременно с дабигатраном. Воздействие аброцитиниба на фармакокинетику других субстратов P-gp не изучалось. Использовать такие комбинации следует с осторожностью, поскольку уровни субстратов P-gp с узким терапевтическим окном, например дигоксина, могут повышаться.

В исследованиях in vitro аброцитин является ингибитором фермента CYP2C19. Одновременное применение аброцитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки с разовой дозой омепразола 10 мг повышало значение AUCinf и Сmax омепразола приблизительно на 189% и 134% соответственно, что свидетельствует о том, что аброцитиниб является умеренным ингибитором фермента CYP2C19. Следует с осторожностью применять аброцитин одновременно с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые главным образом метаболизируются ферментом CYP2C19 (например, S-мефенитоин и клопидогрель). Может потребоваться корректировка дозы для других лекарственных средств, главным образом метаболизирующихся ферментом CYP2C19, в соответствии с инструкцией для медицинского применения (например, циталопрам, клобазам, эсциталопрам и селуметиниб).

Одновременное применение аброцитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки с разовой дозой кофеина в дозе 100 мг повышало значение AUCinf кофеина на 40% без влияния на Сmax, что свидетельствует о том, что аброцитин является умеренным ингибитором фермента CYP1A2. Общая корректировка дозы не рекомендуется.

У перечисленных ниже групп пациентов аброцитин следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения:

• пациенты в возрасте от 65 лет;
• пациенты с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, курение в настоящее время или курение в течение длительного времени в анамнезе);
• пациенты с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Инфекции/тяжелые инфекции.

Сообщалось о случаях возникновения тяжелых инфекций у пациентов, применявших аброцитиниб. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями в клинических исследованиях были простые герпес, опоясывающий лишай и пневмония (см. раздел «Побочные реакции»).

Поскольку у людей пожилого возраста и популяции больных сахарным диабетом в целом наблюдается более высокая частота случаев возникновения инфекций, следует с осторожностью применять этот препарат во время лечения людей пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом. У пациентов в возрасте от 65 лет аброцитин следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не следует начинать применение препарата пациентам с тяжелой системной инфекцией (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии аброцитинибом следует тщательно взвесить все риски и преимущества от терапии пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• с туберкулезом;
• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
• обитавших или путешествовавших в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания; или
• с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать состояние пациентов для раннего выявления признаков и симптомов инфекции во время и после лечения аброцитинибом. Пациентам, у которых во время лечения развилась новая инфекция, следует немедленно провести полное диагностическое обследование и начать соответствующую антибактериальную терапию. Если пациент не отвечает на стандартную терапию, его состояние следует тщательно наблюдать, а терапию этим препаратом нужно временно приостановить.

Туберкулез.

В клинических исследованиях аброцитиниба наблюдался туберкулез. Перед началом терапии все пациенты должны пройти скрининговое обследование туберкулезом у пациентов, проживающих в высокоэндемичных по туберкулезу районах, следует рассмотреть также целесообразность ежегодного скринингового обследования. Аброцитин не следует применять пациентам с активным туберкулезом (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом применения аброцитиниба следует провести профилактическую терапию для лечения латентного туберкулеза у пациентов с впервые выявленным латентным туберкулезом или ранее нелеченным латентным туберкулезом.

Реактивация вирусов.

Во время клинических исследований сообщалось о случаях реактивации вирусов, включая реактивацию вируса герпеса (например, опоясывающего лишая, простого герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Частота случаев возникновения инфекций опоясывающего лишая была выше у пациентов, получавших лечение в дозе 200 мг в возрасте от 65 лет, с опоясывающим лишаем в анамнезе, с подтвержденным абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) < 1 х 10³/мм³ до возникновения случая, и пациент с тяжелым атопическим дерматитом на исходном уровне (см. «Побочные реакции»). Если у пациента развивается опоясывающий лишай, следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии до исчезновения симптомов заболевания.

Скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями следует проводить перед началом и во время лечения препаратом. Пациенты с признаками активного гепатита В или гепатита С (с положительным результатом теста методом ПЦР на вирус гепатита С) не допускались к участию в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, у которых отрицательный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В, положительный результат теста на антитела белков вируса гепатита В коровы и положительный результат теста на антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В, проводили количественный анализ ДНК вируса гепатита В. Пациенты, у которых количество ДНК вируса гепатита В было выше нижней границы количественного определения, не допускалось к участию в клинических исследованиях. Пациентам, у которых ДНК вируса гепатита В отсутствовала или находилась на уровне ниже нижнего предела количественного определения, разрешалось приступить к терапии этим препаратом; у таких пациентов периодически проводили мониторинг уровня ДНК вируса гепатита В. При обнаружении ДНК вируса гепатита В следует направить пациента к специалисту по заболеваниям печени.

Вакцинация.

Данных относительно того, достигается ли иммунный ответ на вакцинацию у пациентов, применяющих аброцитин, пока нет. Во время лечения или непосредственно перед началом лечения аброцитинибом следует избегать использования ослабленных живых вакцин. До начала терапии необходимо провести все плановые прививки, включая профилактические прививки против опоясывающего лишая в соответствии с действующим календарем иммунизации.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ).

У пациентов, применявших аброцитиниб, сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) (см. раздел «Побочные реакции»).

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) с активным контрольным препаратом у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась зависимая от дозы более высокая частота ВТЭ, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП.

Более высокая частота ВТЭ наблюдалась при применении аброцитиниба в дозе 200 мг по сравнению с аброцитинибом в дозе 100 мг.

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований (см. также в этом разделе «Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (МАСЕ)» и «Злокачественные новообразования») аброцитин следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения.

У пациентов с известными факторами риска ВТЭ, кроме факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований, аброцитин следует применять с осторожностью». Факторы риска ВТЭ, кроме факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований, включают предварительную ВТЭ, сложные операции у пациентов, иммобилизацию, использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, наследственное расстройство коагуляции.

Во время лечения аброцитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки изменений риска ВТЭ.

Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует немедленно провести обследование и при подозрении на ВТЭ прекратить применение аброцитиниба независимо от дозы.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые действия (МАСЕ).

У пациентов, получавших аброцитин, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (major adverse cardiovascular event, MACE).

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) с активным контрольным препаратом у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота возникновения МАСЕ. заболеваний, нелегальный инфаркт миокарда и нелегальный инсульт при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП.

Таким образом, пациентам в возрасте от 65 лет, пациентам, длительно курящим или курившим длительное время в прошлом, а также пациентам с наличием в анамнезе атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний аброцитин следует применять только при отсутствии надлежащих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи (НМРК)).

У пациентов, принимавших ингибиторы янус-киназы, включая аброцитиниб, сообщалось о случаях лимфомы и других злокачественных новообразований.

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназы) с активным контрольным препаратом у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, в частности рака легких, лимфомы и НМРК, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНП.

Более высокая частота злокачественных новообразований (за исключением НМРК) наблюдалась при применении аброцитиниба в дозе 200 мг по сравнению с аброцитинибом в дозе 100 мг.

У пациентов в возрасте от 65 лет, пациентов, длительно курящих или куривших длительное время в прошлом, а также у пациентов с другими факторами риска развития злокачественных новообразований (например, с имеющимися злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в анамнезе) аброцитин следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Немеланомный рак кожи.

Сообщалось о случаях возникновения НМРК у пациентов, получавших аброцитин. Всем пациентам, в частности тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проходить обследование кожи.

Отличия от нормы со стороны результатов анализа крови.

В клинических исследованиях подтверждены случаи абсолютного количества лимфоцитов (АКЛ) < 0,5 х 10³/мм³ и количества тромбоцитов < 50 х 10³/мм³ наблюдаются у менее чем 0,5% пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с количеством тромбоцитов < 150 х 10³/мм³, АКЛ < 0,5 х 10³/мм³, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) < 1,2 х 10³/мм³ или с уровнем темотлобина.

Липиды.

Сообщалось о дозозависимом повышении параметров липидото спектра в крови пациентов, применявших аброцитин, по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Параметры липидного спектра следует оценивать примерно через 4 недели после начала терапии, а затем периодически с учетом риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациента (см. таблицу 5). Влияние повышения параметров липидото спектра на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и смертность не установлено. Поскольку типерлипидемия ассоциируется с риском сердечно-сосудистых заболеваний, за пациентами с отклонениями параметров липидото спектра от нормы необходимо проводить наблюдение и назначить лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с аномальными показателями уровня липидов должны находиться под натлядом и лечением в соответствии с клиническими рекомендациями из-за известных сердечно-сосудистых рисков, связанных с гиперлипидемией.

Пациенты пожилого возраста.

Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов пожилого возраста, был подобным профилю безопасности в популяции взрослых пациентов младшего возраста, за такими исключениями: большая часть пациентов в возрасте от 65 лет прекратили участие в клинических исследованиях и имели более высокую вероятность развития серьезных побочных реакций по сравнению с младшими пациентами; пациенты старше 65 лет имели более высокую вероятность снижения количества тромбоцитов и АКЛ; заболеваемость опоясывающим лишаем у пациентов в возрасте от 65 лет была выше, чем у пациентов младшего возраста (см. раздел «Побочные реакции»). Данные о применении препарата пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Применение пациентами в возрасте от 65 лет.

Учитывая повышенный риск МАСЕ, злокачественных новообразований, тяжелых инфекций и смертности от всех причин у пациентов в возрасте от 65 лет, как наблюдалось в большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого интибитора янус-киназы), аброцитин следует применять у таких пациентов только если надлежащие альтернативные методы лечения недоступны.

Причастность иммунитета, обусловленная заболеваниями или применением лекарственных средств.

Пациенты с иммунодефицитными состояниями или их родственники первой степени родства с наследственным иммунодефицитом не допускались к участию в клинических исследованиях, информация об этих пациентах отсутствует. Применение аброцитиниба в комбинации с биологическими иммуномодуляторами, мощными иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или другие интибиторы янус-киназы (JAK), не изучалось, их одновременное применение с аброцитинибом не рекомендуется, поскольку не исключен риск усиления иммуносупрессии.

Вспомогательные вещества.

Лактоза, моногидрат

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость талактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически свободно от натрия.

В целях информирования о рисках, связанных с применением аброцитиниба и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://webfiles.pfizer.com/file/e258ce1a-1179-4523-8237-435f1f5d8499 находится информационная карта пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу. Учебные материалы для врача и Карточка пациента также размещены на сайте Pfizermed.com.ua.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата Сибинкво. Женщин репродуктивного возраста необходимо поощрять планирование и профилактику беременности.

Беременность

Данные по применению аброцитиниба беременными женщинами ограничены или полностью отсутствуют. По результатам исследования на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Было показано, что аброцитиниб вызывает эмбриофетальную летальность у беременных крыс и кроликов, нарушение скелетной системы у плодов беременных крыс и кроликов, а также влияет на роды, пери-/постнатальное развитие у крыс. Применение препарата Сибинкво противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

На сегодняшний день нет данных о присутствии аброцитиниба в грудном молоке женщин, влияния на грудного вскармливания младенцев или влияния на выработку молока. Аброцитиниб выделялся в молоко лактирующих крыс. Не исключен риск для новорожденных/младенцев, поэтому препарат Сибинкво противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие на репродуктивную функцию

Исходя из наблюдаемых эффектов у крыс, пероральный прием препарата Сибинкво может привести к временному снижению фертильности у самок с репродуктивным потенциалом. Нежелательное влияние на фертильность у самок крыс было обратимо через 1 месяц после прекращения перорального приема аброцитиниба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Сибинкво не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Начать и проводить лечение следует под контролем медицинского работника с опытом диагностирования и лечения атопического дерматита.

Дозы.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг или 200 мг один раз в сутки, в зависимости от индивидуальных характеристик пациента:

• Начальная доза 100 мг 1 раз в сутки рекомендована пациентам с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (МАСЕ) и риском злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»). Если у пациента не наблюдается адекватного ответа на дозу 100 мг один раз в сутки, он может быть повышен до 200 мг один раз в сутки.
• Доза 200 мг один раз в сутки может быть целесообразна для пациентов, у которых нет повышенного риска ВТЭ, МАСЕ и злокачественных новообразований с высокой нагрузкой заболевания, или для пациентов, у которых наблюдается недостаточный ответ на дозу 100 мг один раз в сутки. После достижения контроля заболевания дозу следует снизить до 100 мг 1 раз в сутки. Если контроль заболевания после понижения дозы не поддерживается, следует рассмотреть возможность повторного лечения дозой 200 мг один раз в сутки.

Для поддерживающей терапии следует применять низкую эффективную дозу.

Следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения пациентов, у которых через 24 недели лечения нет признаков терапевтического эффекта.

Сибинкво можно применять одновременно с местной медикаментозной терапией для лечения атопического дерматита или без такой терапии.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Таблица 5. Лабораторные исследования и рекомендации по их мониторингу

Начало лечения.

Не следует начинать лечение пациентов с количеством тромбоцитов < 150 х 10³/мм³, абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) < 0,5 х 10³/мм³, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) < 1,2 х 10³/мм³ или с уровнем гемоглобина

Приостановка терапии.

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, сепсис или оппортунистическая инфекция, следует рассмотреть возможность приостановки терапии до установления контроля над инфекцией (см. раздел «Особенности применения»). При выявлении отклонений результатов лабораторных анализов от нормы может потребоваться прерывание лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 5.

Пропущенные дозы.

Если прием дозы был пропущен, пациентам рекомендуется принять пропущенную дозу как можно скорее, за исключением случаев, когда до приема следующей дозы остается менее 12 часов, тогда пациент не должен принимать пропущенную дозу. Затем следует вернуться к обычной запланированной схеме приема препарата.

Взаимодействие.

У пациентов, получающих двойную терапию мощным ингибитором изофермента CYP2C19 и умеренным ингибитором CYP2C9 или только мощным ингибитором CYP2C19 (таким как флувоксамин, флуконазол, флуоксетин и тиклопидин), рекомендуемую дозу следует уменьшить вдвое - до 100 мг или 50 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременное применение аброцитиниба с умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP2C19/CYP2C9 (такими как рифампицин, апалутамид, эфавиренз, энзалутамид, фенитоин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, получающим средства, снижающие кислотность (например, антациды, ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-рецепторов), следует рассмотреть дозу 200 мг аброцитиниба один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

Пациентам с легкой формой почечной недостаточности, то есть с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до < 90 мл/мин, коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренной формой почечной недостаточности (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин) рекомендованную дозу аброцитиниба следует уменьшить вдвое до — 100 мг или 50 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 100 мг (см. раздел Фармакокинетика), действие аброцитиниба не исследовалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих заместительную почечную терапию.

Нарушение функции печени.

Пациентам с легкой (класса А по шкале Чайлда – Пью) или умеренной (классу В по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Аброцитин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайлда - Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов от 65 лет составляет 100 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения.

Лекарственное средство следует применять перорально один раз в сутки вместе с едой или независимо от еды, примерно в одно и то же время каждый день. У пациентов, у которых препарат вызывает тошноту, прием таблеток во время еды может уменьшить эти неприятные ощущения.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. их не следует разламывать, раздавливать или жевать, поскольку применение таблеток таким образом не изучалось в клинических исследованиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Сибинкво детям младше 12 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Применение препарата Сибинкво изучали у подростков от 12 до < 18 лет. Однако, учитывая, что у молодых крыс (в возрасте, соответствующем 3-месячному возрасту человека), получавших лекарственное средство, наблюдались отклонения от норм со стороны костей, необходимы дополнительные долгосрочные данные наблюдений за растущими подростками, чтобы можно было сделать однозначный вывод о преимуществе пользы от применения этого препарата у людей в этой возрастной группе риска. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

В клинических исследованиях Сибинкво применяли перорально однократно в дозах до 800 мг и многократно в суточных дозах до 400 мг в течение 28 дней. Побочные реакции были сравнимы с теми, которые наблюдались при применении более низких доз, и признаков специфической токсичности обнаружено не было. При передозировке рекомендуется наблюдать за пациентом по признакам и симптомам побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Показаны симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота на случай передозировки этим лекарственным средством не существует. Данные фармакокинетики при однократном пероральном применении доз до 800 мг (включая) у здоровых взрослых добровольцев указывают на то, что следует ожидать, что более 90% введенной дозы будет выведено в течение 48 часов.

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота (15,1%), головная боль (7,9%), акне (4,8%), простой герпес (4,2%), повышение уровня креатинфосфокиназы в крови ( 3,8%), рвота (3,5%), головокружение (3,4%) и боли в верхней части живота (2,2%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были инфекции (0,3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Список побочных реакций.

В клинических исследованиях атопического дерматита лечение аброцитинибом в целом получили 3582 пациента. Среди них 2784 пациента (что составляет 3006 пациенто-летнего применения) получали последовательные схемы дозирования аброцитиниба 100 мг (1023 пациента) или 200 мг (1761 пациент), 1451 пациенту применяли препарат в течение по крайней мере 48 недель. Для оценки безопасности применения аброцитиниба по сравнению с плацебо за период продолжительностью до 16 недель были объединены данные из пяти плацебо-контролируемых исследований (703 пациента, применявших дозу 100 мг один раз в сутки; 684 пациента, применявших дозу 200 мг один раз в сутки и 438 пациентов, получавших плацебо).

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом, перечисленные по классам систем органов и частоте их возникновения с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<10 000). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекции и паразитарные заболевания:

часто: простой герпес^а, опоясывающий лишай^б;

нечасто: пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: тромбоцитопения, лимфопения.

Метаболические и алиментарные нарушения:

нечасто: гиперлипидемия^в.

Со стороны нервной системы:

часто: головная боль, головокружение.

Со стороны сосудов:

нечасто: венозная тромбоэмболия^г.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, боли в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: акне.

Лабораторные исследования:

часто: увеличение уровня креатинфосфокиназы до > 5 х верхний предел норми^д.

а. простой герпес включает герпес полости рта, простой офтальмологический герпес, генитальный герпес и герпетический дерматит.

б. опоясывающий лишай включает офтальмологический опоясывающий лишай.

в. гиперлипидемия включает дислипидемию и гиперхолестеринемию.

г. венозная тромбоэмболия включает тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.

д. включая изменения, обнаруженные во время лабораторного мониторинга (см. текст ниже).

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции.

В плацебо-контролируемые исследования продолжительностью до 16 недель об инфекциях сообщалось у 27,4% пациентов, получавших плацебо, и у 34,9% и 34,8% пациентов, получавших аброцитиниб в дозах 100 мг и 200 мг соответственно. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. Процентные доли пациентов, у которых были зарегистрированы побочные реакции, связанные с инфекциями, в группах дозировок 200 мг и 100 мг по сравнению с плацебо, были следующими: простой герпес (4,2% и 2,8% по сравнению с 1,4% ), опоясывающий лишай (1,2% и 0,6% по сравнению с 0%), пневмония (0,1% и 0,1% по сравнению с 0%). Обычный герпес почаще встречался у пациентов с наличием обычного герпеса либо герпетической экземы в анамнезе. В большинстве случаев опоясывающий лишай охватывал область только одного дерматома и был несерьезным по степени тяжести. В большинстве случаев оппортунистические инфекции были случаями опоясывающего лишая (0,61 на 100 пациенто-лет в группе аброцитиниба 100 мг и 1,23 на 100 пациенто-лет в группе аброцитиниба 200 мг), большинство из которых были мультидерматомными инфекциями кожи. тяжести. Среди всех пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях с постоянными режимами дозирования аброцитиниба 100 мг или 200 мг, включая длительное расширенное исследование, уровень заболеваемости опоясывающим лишаем у пациентов, получавших аброцитиниб в дозе 200 мг (4,83 на 100 пациенто-лет ), был выше, чем у пациентов, получавших 100 мг (2,39 на 100 пациенто-лет). Показатели заболеваемости опоясывающим лишаем были выше у пациентов в возрасте от 65 лет (отношение рисков (ОР) 3,68), пациентов с опоясывающим лишаем в анамнезе (ОР 3,61), пациентов с тяжелым атопическим дерматитом на исходном уровне (ОР 1,28) и подтвержденным ALC <1,0x10³/мм³ в случае опоясывающего лишая (ОР 1,84) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 16 недель частота возникновения тяжелых инфекций составляла 1,81 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо 3,32 на 100 пациенто-лет у пациентов, применявших аброцитиниб в дозе 100 мг, и 1,12 на 100 пациенто-лет у пациентов, применявших аброцитиниб в дозе 200 мг. Среди всех пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях с постоянными режимами дозирования аброцитиниба 100 мг или 200 мг, включая длительное расширенное исследование, частота возникновения тяжелых инфекций составляла 2,43 на 100 пациенто-лет в группе аброцитиниба 100 мг и 2,46 пациенто-лет в группе аброцитиниба 200 мг. Тяжелыми инфекциями, о которых сообщалось чаще всего, были простой герпес, опоясывающий лишай и пневмония (см. раздел «Особенности применения»).

Венозная тромбоэмболия.

Среди всех пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях с постоянными режимами дозирования аброцитиниба 100 мг или 200 мг, в том числе в длительном удлиненном исследовании, частота случаев возникновения тромбоэмболии легочной артерии составляла 0,17 на 100 пациенто-лет для дозировки 200 мг и 0,08 на 100 пациенто-лет для дозировки 100 мг. Частота случаев возникновения тромбоза глубоких вен составляла 0,11 на 100 пациенто-лет в группе для дозирования 200 мг и 0 на 100 пациенто-лет в группе для дозировки 100 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 16 недель терапия была ассоциирована с дозозависимым понижением количества тромбоцитов. Максимальное влияние на тромбоциты наблюдалось в пределах первых 4 недель, после чего количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню, несмотря на продолжение терапии. Подтвержденное количество тромбоцитов <50 х 10³/мм³ было зарегистрировано у 0,1% пациентов, которые применяли препарат в дозировке 200 мг, и у 0 пациентов, получавших дозировку 100 мг или плацебо. Среди всех пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях с постоянными режимами дозирования аброцитиниба 100 мг или 200 мг, в том числе в длительном удлиненном исследовании, показатель подтвержденного уровня тромбоцитов < 50 х 10³/мм³ составлял 0,17 на 100 пациенто-лет для дозировки 200 мг и 0 на 100 пациенто-лет в группе для дозировки 100 мг явление чаще всего регистрировалось на четвертой неделе. Пациенты в возрасте от 65 лет имели более высокий уровень тромбоцитов < 75 х 10³/мм³ (см. раздел «Особенности применения»).

Лимфопения.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 16 недель подтверждены случаи уменьшения АКЛ до < 0,5 х 10³/мм³ зарегистрированы у 0,3% пациентов, применявших дозировку 200 мг, и у 0% пациентов, применявших дозировку 100 мг или плацебо. Оба случая имели место в течение первых 4 недель терапии. Среди всех пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях с постоянными режимами дозирования аброцитиниба 100 мг или 200 мг, в том числе в длительном удлиненном исследовании, подтвержденный уровень случаев снижения АКЛ до < 0,5 х 10³/мм³ составил 0,56 на 100 -лет для дозировки 200 мг и 0 на 100 пациенто-лет в группе для дозировки 100 мг самый высокий уровень наблюдался у пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня липидов.

В плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 16 недель на 4 нед - наблюдалось дозозависимое повышение холестерина липопротеинов низкой плотности (х-ЛПНП), общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (х-ЛПВП) по сравнению с группой плацебо эти уровни оставались повышенными до последнего визита в период терапии. В то же время не наблюдалось значимых изменений в отношении ЛПНП/ЛПВП у пациентов, применявших аброцитин, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Нежелательные явления, связанные с гиперлипидемией, возникали у 0,4% пациентов, применявших аброцитиниб в дозе 100 мг, 0,6% пациентов, применявших препарат в дозе 200 мг, и у 0% пациентов, применявших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК).

В плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 16 недель статистически значимое повышение уровня КФК (> 5 х верхний предел нормы) наблюдалось у 18% пациентов, применявших плацебо, 1,8% пациентов, применявших аброцитин в дозе 100 мг, и у 3,8% пациентов, применявших препарат в дозировке 200 мг соответственно. Большинство случаев повышения этих уровней были временными и ни один из них не привел к прекращению терапии.

Тошнота.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 16 недель о случаях тошноты сообщалось у 1,8% пациентов, применявших плацебо, и у 6,3% и 15,1% пациентов, применявших дозировку 100 мг и 200 мг соответственно. Терапия была прекращена из-за тошноты у 0,4% пациентов, применявших аброцитиниб. Среди гиацинтов, у которых отмечалась тошнота, у 63,5% участников тошнота появилась на первой неделе терапии. Медианная продолжительность тошноты составила 15 дней. Большинство из этих случаев были легкой или умеренной степени тяжести.

Популяция пациентов младенческого возраста.

В целом в клинических исследованиях атопического дерматита аброцитиниб применяли 635 подростков (возраст от 12 до 18 лет), что составляет экспозицию 851,5 пациенто-лет. Профиль безопасности, который наблюдался у подростков в клинических исследованиях атопического дерматита, был сходен с таким профилем в популяции взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны и позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 50 мг аброцитиниба – 2 года;

для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 100 мг или 200 мг аброцитиниба – 30 месяцев.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 50 мг: 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 блистера в картонной коробке;

таблетки по 100 мг или 200 мг: 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 или по 13 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1,79090 Фрайбург, Германия /

Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1,79090 Freiburg, Germany.